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[摘要]目的：探讨308nm准分子激光联合他克莫司软膏治疗白癜风的临床疗效和安全性。方法：采用随机自身对照方法，将137例白癜风患者双侧对称部位皮损随机分为两组，治疗组采用308 nm准分子激光联合他克莫司软膏治疗；对照组单用308nm准分子激光治疗。治疗2个月后评价疗效。结果：总有效率治疗组为97.8%（134/137），对照组为84.7%（116/137）；显效率治疗组为47.7%（65/137），对照组为24.8%（34/137）。两组间的总有效率和显效率差异均具有统计学意义（P<0.05）。结论：308nm准分子激光联合他克莫司软膏治疗白癜风疗效好，不良反应少。
[关键词]308nm准分子激光；他克莫司软膏；白癜风
[中图分类号]R758.4+1 [文献标识码]A [文章编号]1008-6455（2012）08-1358-03
白癜风是一种常见的色素缺失性皮肤病，发病率逐年升高。其病因尚不明确，近年来研究表明免疫机制在白癜风发病及进展过程中均发挥着至关重要的作用。308 nm准分子激光[1]和他克莫司软膏均具有重要的免疫调节作用[2]，二者越来越多地应用于白癜风的治疗且取得了较好的效果，但是由于白癜风病情顽固、容易复发，单一的治疗方法很难获得满意的临床疗效，联合使用308nm准分子激光和他克莫司软膏治疗白癜风可能提高临床疗效。因此，我们在2007年6月～2011年12月观察了308 nm准分子激光联合他克莫司软膏治疗白癜风的疗效及不良反应，结果报道如下。
1 资料和方法
1.1 病例资料：137例研究对象均为我科门诊就诊治疗的白癜风患者，符合入选标准：符合白癜风诊断标准[赵辨《临床皮肤病学》第2版]，在2个月以内未进行糖皮质激素及光化学疗法，无紫外线照射禁忌证，能够按要求完成治疗并配合随访的患者。排除在治疗区域有除白癜风意外其他任何皮肤病的患者，患有严重心、肝、肾疾病，妊娠或哺乳期患者。其中男61例，女76例，年龄1～72岁，平均年龄（19.9±12.3）岁，病程20天～25年，平均1.9年。临床分型：皮节型24例，局限型60例，面劲型12例，散发型38例，泛发型3例；分期：稳定期26例，进展期107例。
1.2 方法
1.2.1治疗仪器和药物：308 nm准分子激光是以氯化氙（XeCl）为激光受激气体产生波长为308nm 的紫外激光，采用Xtrac颠峰准分子激光治疗系统，可形成2cm×2cm的方形光斑，单次激光能量可调范围为25～2 100mJ/cm2。他克莫司软膏有2种浓度，每克含他克莫司0.03%或0.1%（w/w）。
1.2.2 治疗方法：采用自身对照法。选取每例患者对称区域的两处皮损，进行随机分组，一侧皮损作为治疗组，给予308 nm准分子激光和他克莫司软膏联合治疗，对侧皮损作为对照组，仅单一使用308 nm准分子激光治疗。308nm准分子激光治疗每周2次，治疗前对每例患者进行最小红斑量（MED）测定，选取患者腹部的正常皮肤进行检测，照射能量依次递增为100、150、200、250、300、350、400、450和600mJ/cm2，24小时后观察照射皮肤测得MED，并根据每例患者皮损的位置、大小和厚度决定初始剂量。首次治疗后根据剂量表增加照射剂量并结合治疗反应调整能量，若治疗后红斑持续24～48h，下次治疗时则维持原有剂量，红斑持续<24h，下次治疗时剂量提高50mJ/cm2；红斑持续>48h，下次治疗时剂量降低5mJ/cm2；若治疗后皮损出现除红斑外的不良反应，治疗需延期至症状基本消退，并在下一次治疗时降低100mJ/cm2。他克莫司软膏每日外用2次，成人患者选用0.1%浓度他克莫司软膏，12岁以下的儿童患者选用0.03%浓度他克莫司软膏治疗。
1.3 疗效判定标准：依照全国色素病学组制定的标准判定疗效[3]。痊愈为白斑全部消退，恢复正常肤色；显效为白斑部分消退或缩小，恢复正常肤色面积占皮损面积的50%以上；好转为白斑部分消退或缩小，恢复正常肤色面积占皮损面积的10%～49%；无效为白斑无色素再生或范围扩大。显效率为痊愈和显效例数占总例数的百分比，总有效率为痊愈和显效以及好转例数占总例数的百分比。
2 结果
2.1 MED测定：137例患者有19例患者MED为150mJ/cm2，40例患者MED为250mJ/cm2，63例患者MED为300mJ/cm2，15例患者MED为350mJ/cm2。根据每例患者的MED和皮损部位选择初始治疗剂量，137例患者均完成了2月16次的治疗。
2.3 不良反应：在整个治疗过程中无患者因不良反应终止治疗，均配合完成临床观察。多数患者在治疗中有轻度发热感，无患者发生光毒反应。少数患者局部皮肤出现烧灼感、瘙痒或水疱，所有不良反应在适当处理后均能缓解。
3 讨论
308nm准分子激光是目前治疗白癜风最先进的仪器技术。308nm准分子激光能够刺激黑素细胞增殖，促进黑素生成，可以清除皮损处浸润的T淋巴细胞，诱导白癜风皮损内活化的T细胞凋亡，促进维生素D3生成和假性过氧化氢酶激活[4]。与传统疗法相比，激光治疗的最大优点是显效快速、效果持久并且安全。与UVB 治疗相比，其克服了疗程长、副作用多，缓解期短等缺点。但是应用准分子激光在治疗白癜风时存在个体差异，主要与肤色、皮损部位、病期和发病年龄等因素相关。其对于病期长、发病年龄晚，特别是骨隆突部位及肢端部位的疗效欠佳。他克莫司软膏是第一个外用免疫调节剂，具有抑制T淋巴细胞活化的作用[5]。近期研究表明，他克莫司还能够影响角质形成细胞及微环境并促进黑素细胞增殖、分化及迁移[6]。外用他克莫司软膏克服了糖皮质激素治疗副作用大的缺点，无毛细血管扩张、皮肤萎缩、及皮肤功能紊乱等不良反应。但是他克莫司软膏存在潜在致癌危险，不宜使用传统疗法，只能进行短期或间歇性治疗，因此单一使用他克莫司软膏治疗白癜风存在治疗周期长的缺点。308nm准分子激光与外用他克莫司软膏治疗白癜风都是通过抑制皮损局部T细胞免疫反应以及刺激黑素细胞达到治疗目的，联合应用二者可能有助于增强疗效、缩短疗程，减少不良反应的发生。 本研究表明：308nm准分子激光联合应用他克莫司软膏疗效优于单用308nm准分子激光治疗，总有效率治疗组为97.8%（134/137），对照组为84.7%（116/137）；显效率治疗组为47.7%（65/137），对照组为24.8%（34/137）。两组间的总有效率和显效率均有统计学差异（P<0.05）。此外，联合治疗明显提高了难治部位的治疗反应，7处肢端皮损中有3处显效，2处好转，2处皮损稳定未发展。结果提示我们，308nm准分子激光联合应用他克莫司软膏可能成为治疗难治性白癜风的有效手段。另一方面，联合二者治疗白癜风不良反应少，临床安全性可靠。
综上所述，我们的初步临床研究显示，联合他克莫司软膏可显著提高308nm准分子激光治疗白癜风的疗效，同时具有较高的治疗安全性，对于白癜风的临床治疗意义重大。当然，由于观察研究时间较短，对于联合使用308nm准分子激光和他克莫司软膏的长期疗效和不良反应仍需要进一步的观察和研究。
[参考文献]
[1]Horio T. Indications and action mechanisms of phototherapy[J]. J Dermatol Sci,2000,23(suppl 1): S17-S21.
[2]Almeida P,Borrego L,Rodriguez LJ,et a1.Vitiligo:Treatment of 12 cases with topical tacrolimus[J].Actas Dermosifiliogr,2005,96(3):l59-163.
[3]中国中西医结合学会皮肤性病专业委员会色素病学组. 白癜风临床分型及疗效标准[J].中国皮肤性病学杂志,2004,18(5):278.
[4]Spencer JM,Nossa R,Ajmeri J.Treatment of vitiligo with the 308-nm excimer laser:a pilot study[J].J Am Acad Dermatol,2002,46(5):727-731.
[5]Woo DK, James WD.Topical tacrolirnus: a review of its uses in dermatology[J].Dermatitis, 2005, 16(1):6-21.
[6]Lan CC,Chen GS,Chiou MH,et a1.FK506 promotes melanocyte and melanoblast growth and creates a favourable milieu for cell migration via keratinocytes：possible mechanisms of how tacrolimus ointment induces repigmentation in patients with vitiligo[J].Br J Dermatol,2005, 153(3):498-505.
[收稿日期]2012-05-16
编辑/张惠娟
[关键词]308nm准分子激光；他克莫司软膏；白癜风
[中图分类号]R758.4+1 [文献标识码]A [文章编号]1008-6455（2012）08-1358-03
白癜风是一种常见的色素缺失性皮肤病，发病率逐年升高。其病因尚不明确，近年来研究表明免疫机制在白癜风发病及进展过程中均发挥着至关重要的作用。308 nm准分子激光[1]和他克莫司软膏均具有重要的免疫调节作用[2]，二者越来越多地应用于白癜风的治疗且取得了较好的效果，但是由于白癜风病情顽固、容易复发，单一的治疗方法很难获得满意的临床疗效，联合使用308nm准分子激光和他克莫司软膏治疗白癜风可能提高临床疗效。因此，我们在2007年6月～2011年12月观察了308 nm准分子激光联合他克莫司软膏治疗白癜风的疗效及不良反应，结果报道如下。
1 资料和方法
1.1 病例资料：137例研究对象均为我科门诊就诊治疗的白癜风患者，符合入选标准：符合白癜风诊断标准[赵辨《临床皮肤病学》第2版]，在2个月以内未进行糖皮质激素及光化学疗法，无紫外线照射禁忌证，能够按要求完成治疗并配合随访的患者。排除在治疗区域有除白癜风意外其他任何皮肤病的患者，患有严重心、肝、肾疾病，妊娠或哺乳期患者。其中男61例，女76例，年龄1～72岁，平均年龄（19.9±12.3）岁，病程20天～25年，平均1.9年。临床分型：皮节型24例，局限型60例，面劲型12例，散发型38例，泛发型3例；分期：稳定期26例，进展期107例。
1.2 方法
1.2.1治疗仪器和药物：308 nm准分子激光是以氯化氙（XeCl）为激光受激气体产生波长为308nm 的紫外激光，采用Xtrac颠峰准分子激光治疗系统，可形成2cm×2cm的方形光斑，单次激光能量可调范围为25～2 100mJ/cm2。他克莫司软膏有2种浓度，每克含他克莫司0.03%或0.1%（w/w）。
1.2.2 治疗方法：采用自身对照法。选取每例患者对称区域的两处皮损，进行随机分组，一侧皮损作为治疗组，给予308 nm准分子激光和他克莫司软膏联合治疗，对侧皮损作为对照组，仅单一使用308 nm准分子激光治疗。308nm准分子激光治疗每周2次，治疗前对每例患者进行最小红斑量（MED）测定，选取患者腹部的正常皮肤进行检测，照射能量依次递增为100、150、200、250、300、350、400、450和600mJ/cm2，24小时后观察照射皮肤测得MED，并根据每例患者皮损的位置、大小和厚度决定初始剂量。首次治疗后根据剂量表增加照射剂量并结合治疗反应调整能量，若治疗后红斑持续24～48h，下次治疗时则维持原有剂量，红斑持续<24h，下次治疗时剂量提高50mJ/cm2；红斑持续>48h，下次治疗时剂量降低5mJ/cm2；若治疗后皮损出现除红斑外的不良反应，治疗需延期至症状基本消退，并在下一次治疗时降低100mJ/cm2。他克莫司软膏每日外用2次，成人患者选用0.1%浓度他克莫司软膏，12岁以下的儿童患者选用0.03%浓度他克莫司软膏治疗。
1.3 疗效判定标准：依照全国色素病学组制定的标准判定疗效[3]。痊愈为白斑全部消退，恢复正常肤色；显效为白斑部分消退或缩小，恢复正常肤色面积占皮损面积的50%以上；好转为白斑部分消退或缩小，恢复正常肤色面积占皮损面积的10%～49%；无效为白斑无色素再生或范围扩大。显效率为痊愈和显效例数占总例数的百分比，总有效率为痊愈和显效以及好转例数占总例数的百分比。
2 结果
2.1 MED测定：137例患者有19例患者MED为150mJ/cm2，40例患者MED为250mJ/cm2，63例患者MED为300mJ/cm2，15例患者MED为350mJ/cm2。根据每例患者的MED和皮损部位选择初始治疗剂量，137例患者均完成了2月16次的治疗。
2.3 不良反应：在整个治疗过程中无患者因不良反应终止治疗，均配合完成临床观察。多数患者在治疗中有轻度发热感，无患者发生光毒反应。少数患者局部皮肤出现烧灼感、瘙痒或水疱，所有不良反应在适当处理后均能缓解。
3 讨论
308nm准分子激光是目前治疗白癜风最先进的仪器技术。308nm准分子激光能够刺激黑素细胞增殖，促进黑素生成，可以清除皮损处浸润的T淋巴细胞，诱导白癜风皮损内活化的T细胞凋亡，促进维生素D3生成和假性过氧化氢酶激活[4]。与传统疗法相比，激光治疗的最大优点是显效快速、效果持久并且安全。与UVB 治疗相比，其克服了疗程长、副作用多，缓解期短等缺点。但是应用准分子激光在治疗白癜风时存在个体差异，主要与肤色、皮损部位、病期和发病年龄等因素相关。其对于病期长、发病年龄晚，特别是骨隆突部位及肢端部位的疗效欠佳。他克莫司软膏是第一个外用免疫调节剂，具有抑制T淋巴细胞活化的作用[5]。近期研究表明，他克莫司还能够影响角质形成细胞及微环境并促进黑素细胞增殖、分化及迁移[6]。外用他克莫司软膏克服了糖皮质激素治疗副作用大的缺点，无毛细血管扩张、皮肤萎缩、及皮肤功能紊乱等不良反应。但是他克莫司软膏存在潜在致癌危险，不宜使用传统疗法，只能进行短期或间歇性治疗，因此单一使用他克莫司软膏治疗白癜风存在治疗周期长的缺点。308nm准分子激光与外用他克莫司软膏治疗白癜风都是通过抑制皮损局部T细胞免疫反应以及刺激黑素细胞达到治疗目的，联合应用二者可能有助于增强疗效、缩短疗程，减少不良反应的发生。 本研究表明：308nm准分子激光联合应用他克莫司软膏疗效优于单用308nm准分子激光治疗，总有效率治疗组为97.8%（134/137），对照组为84.7%（116/137）；显效率治疗组为47.7%（65/137），对照组为24.8%（34/137）。两组间的总有效率和显效率均有统计学差异（P<0.05）。此外，联合治疗明显提高了难治部位的治疗反应，7处肢端皮损中有3处显效，2处好转，2处皮损稳定未发展。结果提示我们，308nm准分子激光联合应用他克莫司软膏可能成为治疗难治性白癜风的有效手段。另一方面，联合二者治疗白癜风不良反应少，临床安全性可靠。
综上所述，我们的初步临床研究显示，联合他克莫司软膏可显著提高308nm准分子激光治疗白癜风的疗效，同时具有较高的治疗安全性，对于白癜风的临床治疗意义重大。当然，由于观察研究时间较短，对于联合使用308nm准分子激光和他克莫司软膏的长期疗效和不良反应仍需要进一步的观察和研究。
[参考文献]
[1]Horio T. Indications and action mechanisms of phototherapy[J]. J Dermatol Sci,2000,23(suppl 1): S17-S21.
[2]Almeida P,Borrego L,Rodriguez LJ,et a1.Vitiligo:Treatment of 12 cases with topical tacrolimus[J].Actas Dermosifiliogr,2005,96(3):l59-163.
[3]中国中西医结合学会皮肤性病专业委员会色素病学组. 白癜风临床分型及疗效标准[J].中国皮肤性病学杂志,2004,18(5):278.
[4]Spencer JM,Nossa R,Ajmeri J.Treatment of vitiligo with the 308-nm excimer laser:a pilot study[J].J Am Acad Dermatol,2002,46(5):727-731.
[5]Woo DK, James WD.Topical tacrolirnus: a review of its uses in dermatology[J].Dermatitis, 2005, 16(1):6-21.
[6]Lan CC,Chen GS,Chiou MH,et a1.FK506 promotes melanocyte and melanoblast growth and creates a favourable milieu for cell migration via keratinocytes：possible mechanisms of how tacrolimus ointment induces repigmentation in patients with vitiligo[J].Br J Dermatol,2005, 153(3):498-505.
[收稿日期]2012-05-16
编辑/张惠娟