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中图分类号 R975 文献标志码 A 文章编号 1001-0408（2021）17-2122-07
DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2021.17.13
摘 要 目的：对质子泵抑制剂（PPIs）预防药物性消化道损伤的临床指南/共识、系统评价/Meta分析进行再评价，为该类药物的临床应用提供循证参考。方法：系统梳理国内外相关临床指南/共识、系统评价/Meta分析文献，从有效性、安全性、经济性等维度开展再评价，分析PPIs预防成人及儿童药物性消化道损伤的临床应用现状。结果：经检索及筛选，共得到国内外PPIs预防药物相关性消化道损伤的临床指南/共识14篇、系统评价/Meta分析10篇。在有效性方面，PPIs可以预防各种药物相关性的胃黏膜损伤、消化道出血等消化道损伤，但该类药物在我国还未获得儿童适应证，其在儿童消化道疾病治疗中的广泛应用目前仍属于超说明書用药。在安全性方面，PPIs常见的不良反应有头痛、胃肠道症状等，长期应用时可能存在引发肾脏疾病、骨折等风险。在经济性方面，对于存在消化道和心血管疾病风险的部分患者，非甾体抗炎药（NSAIDs）联合PPIs的成本-效益较高;每日服用20 mg与40 mg的埃索美拉唑预防NSAIDs所致溃疡复发的疗效相当，增加剂量并不能提高预防效果。结论：PPIs对药物性消化道损伤的预防作用在有效性方面有循证证据支持，在成人中的安全性良好，具有一定的经济效益;但其在我国用于儿童属于超说明书用药，安全性和经济性仍需部分参考成人研究结果。未来仍需开展多项基于中国儿童的多中心、前瞻性临床研究，为PPIs用于儿童药物性消化道损伤的防治提供更多证据支持。
关键词 质子泵抑制剂;预防;药物性消化道损伤;成人;儿童;指南;共识;系统评价;Meta分析;再评价
Guidelines/Consensus and Systematic Review/Meta-analysis Reevaluation of Proton Pump Inhibitors in the Prevention of Drug-induced Gastrointestinal Injury
WEI Ting1，DU Saifei1，LIU Bin1，ZHANG Li1，YANG Ning1，YU Yuncui2，WANG Xiaoling2（1. Dept. of Pharmacy， Harbin Children’s Hospital， Harbin 150010， China; 2. Dept. of Pharmacy， Beijing Children’s Hospital of Capital Medical University， Beijing 100045， China）
ABSTRACT OBJECTIVE： To reevaluate the guidelines/consensus， systematic review/Meta-analysis of proton pump inhibitors （PPIs） in the prevention of drug-induced gastrointestinal injury， and to provide evidence-based reference for its clinical use. METHODS： The relevant guidelines/consensus and systematic review/Meta-analysis literatures at home and abroad were systematically reviewed， and the reevaluation was carried out from the effectiveness， safety and economy dimensions to analyze the current situation of clinical use of PPIs in the prevention of drug-induced gastrointestinal injury in adults and children. RESULTS： A total of 14 clinical guidelines/consensus and 10 systematic review/Meta-analysis literatures of PPIs for the prevention of drug-related gastrointestinal injury at home and abroad were sorted out and included. In terms of effectiveness， PPIs could prevent various drug-related gastric mucosal damage， gastrointestinal bleeding and other damage to the digestive tract， but PPIs had not yet obtained the indication for children in China; PPIs were widely used in the treatment of children’s digestive tract diseases， which belonged to off-label medication. In terms of safety， the common adverse reactions of PPIs included headache， gastrointestinal symptoms， etc. There may be risks of kidney disease and fracture during long-term application. In terms of economy， for some patients with digestive tract and cardiovascular disease risk， the economic benefit of NSAIDs combined with PPIs were higher; esomeprazole 20 mg and 40 mg daily were equally effective in preventing ulcer recurrence caused by NSAIDs， but increasing the dose could not improve the preventive effect. CONCLUSIONS： The preventive effect of PPIs on drug-induced gastrointestinal injury is supported by evidence-based evidence. It has good safety in adults and has certain economic benefits; but it belongs to off-label drug use in children in China， and the safety and economy still need to refer to the results of adult studies. In the future， a number of multicenter prospective clinical studies based on Chinese pediatric population are still needed to provide more support for the prevention and treatment of drug-induced gastrointestinal injury by PPIs in children. KEYWORDS Proton pump inhibitors; Prevention; Drug- induced gastrointestinal injury; Adult; Child; Guideline; Consensus; Systematic review; Meta-analysis; Reevaluation
药物性消化道损伤是伴随药物使用而发生的无法用其他原因解释的消化道损伤，常见的症状表现为腹泻、便秘、恶心、呕吐等，也包括较严重的消化系统事件，例如胃十二指肠溃疡、胃肠道出血和/或穿孔、克罗恩病等[1]。近年来，随着多种非甾体抗炎药（NSAIDs）、抗血小板药物及恶性肿瘤治疗药物等在我国临床上的广泛使用，藥物性消化道损伤的发生率开始呈现逐步上升趋势，不仅会给患者及其家庭带来巨大的经济损失，还可能引起患者营养不良、免疫力低下等[2]。而在一些特殊人群中，例如儿童，药物性消化道损伤带来的不良影响往往更为严重，甚至可能使患者并发失血性休克、胃肠道穿孔等[3]。因此，预防药物性消化道损伤的发生至关重要。近年来，应用质子泵抑制剂（proton pump inhibitors，PPIs）治疗药物性消化道损伤已在国内外达成共识[4]。然而，目前在临床上应用PPIs预防药物性消化道损伤的发生尚未得到广泛认可。本研究通过系统地梳理国内外相关指南/共识、系统评价/Meta分析文献，从有效性、安全性、经济性等多维度开展再评价，为PPIs预防药物性消化道损伤提供循证参考。
1 资料与方法
1.1 评价维度与证据来源
本研究的评价维度包括安全性、有效性、经济性。证据来源为临床指南/共识、系统评价/Meta分析文献。
1.2 文献分析法
1.2.1 检索数据库 本课题研究检索的数据库包括中、英文数据库两部分。中文资源的数据库包括中文科技期刊全文数据库（VIP）、中国期刊全文数据库（CNKI）、中国生物医学数据库（CBM）、万方数字化期刊全文库;英文资源的数据库包括Cochrane Library、Embase、PubMed。检索时限均为建库至2020年7月31日。
1.2.2 检索策略 文献检索策略如表1所示。
1.2.3 纳入与排除标准 指南/共识的纳入标准包括：①国内外公开发表的、内容包含PPIs预防药物相关性消化道损伤的临床实践指南及共识;②主要研究的对象为成人及儿童;③其他干预性措施不限。
指南/共识的排除标准包括：①PPIs治疗药物相关性消化道损伤的临床指南及专家共识;②指南推荐意见的汇总总结、指南解读、国外指南翻译等;③非中、英文文献;④重复收录的临床指南及专家共识。
Meta分析的纳入标准参考PICOS原则，具体包括：①相关证据资料来源为临床指南/专家共识、系统评价/Meta分析文献;②药物干预措施为PPIs（种类、剂量、剂型不限）与易引起药物性消化道损伤的药物（NSAIDs、抗血小板药物、大剂量激素等）联合使用;③对照措施为安慰剂或空白对照或H2受体拮抗剂 （H2Ras）（剂量与剂型不限）与易引起药物性消化道损伤的药物（NSAIDs、抗血小板药物、大剂量激素等）联合使用;④结局指标中，有效性指标包括药物性消化道损伤的发生率、平均消化道出血的持续时间、平均住院时间等，安全性指标包括药物不良反应的发生情况等，经济性指标包括成本分析、成本-效果分析、成本-效用分析、成本-效益分析等;⑤研究设计的主要内容包括系统评价/Meta分析、临床指南/专家共识、卫生技术评估、药物经济学评价。
Meta分析的排除标准包括：①PPIs用于治疗药物性消化道损伤的系统评价/Meta分析;②重复发表的文献。
1.2.4 数据提取与质量评价 由2名综合评价研究人员独立进行数据提取与质量评价，然后进行交叉质量审查和数据核对;如果出现分歧，则交给由第三人核对并共同商讨解决。提取的主要内容包括基本信息、研究方法、研究对象、对照/干预措施等。
采用AMSTAR-2 声明对纳入的Meta分析文献进行质量评价。AMSTAR-2是在AMSTAR的原有技术优势基础上最新设计开发的一种系统评价方法学质量评价工具，包括16条项目清单，具有很好的效度、信度和反应度，能够客观真实地反映评估报告文献的相关方法学质量，证实证据的可信度[5]。
1.2.5 统计学方法 采用描述性分析方法进行文献汇总分析。
2 结果
2.1 文献检索与质量评价结果
2.1.1 临床指南/共识检索结果 共检索到国内外PPIs预防药物相关性消化道损伤的临床指南/共识14篇[6-19]，全部纳入研究。
2.1.2 系统评价/Meta分析检索与质量评价结果 共检索到PPIs预防药物相关性消化道损伤的Meta分析相关文献117篇，去重筛选后排除31篇，剩余86篇;阅读题目和摘要进行筛选后排除12篇，剩余74篇;阅读全文再次筛选后，排除会议摘要、无数据文献、疾病类型不符文献及综述等64篇，最终纳入Meta分析文献10篇[20-29]。
按照AMSTAR-2声明中的项目报告清单评价所纳入的10篇Meta分析文献的报告质量。结果，3篇英文Meta分析文献为高质量[27-29]，5篇中文Meta分析文献为中等质量[22-26]，另有低质量[21]、极低质量[20]中文文献各1篇。
2.2 有效性评估结果
2.2.1 临床指南/共识中的有效性评估结果 在有效性方面，共有11篇国内外临床指南/共识指出可以应用PPIs预防药物性胃黏膜损伤[6，8-9，11-18]，其中4篇国内的临床指南/共识指出对于有消化道出血危险因素的患者可以在应用抗血小板药物的同时预防性应用PPIs[6，9，11-12];10篇临床指南/共识指出PPIs是预防NSAIDs相关消化道损伤的首选药物[8-9，11-18]，其中5篇临床指南/共识指出对于有消化道出血风险的患者可以预防性使用PPIs、无危险因素的患者可以单独应用NSAIDs[9，12，14-15，17]，1篇国外指南指出应用不同PPIs预防NSAIDs相关消化道损伤的疗效差异无统计学意义[18]。虽然上述指南中已经指出可以使用PPIs来预防药物相关性的消化道损伤，但均未单独提及该药适合儿童应用;且中国有2篇临床指南/专家共识表明，目前PPIs在我国都没有获得儿童的适应证，将PPIs广泛用于儿童疾病的治疗和预防属于超说明书用药[11-12]。纳入临床指南/共识中PPIs预防药物性消化道损伤的有效性评价结果如表2所示。 2.2.2 Meta分析文献中的有效性评估结果 在有效性方面，共纳入国内外Meta分析文献10篇[20-29]。其中，8篇文献指出PPIs可预防药物相关性胃黏膜损伤[21-26，28-29]，其中2篇文献指出埃索美拉唑和兰索拉唑可能是比较好的选择[20，22]，3篇文献指出PPIs在预防药物相关性胃黏膜损伤方面优于H2Ras[24，28-29]。另有1篇文献指出，联合应用PPIs预防药物相关性胃黏膜损伤的利弊尚不确定[27];1篇文献指出PPIs可能不是预防药物相关性胃黏膜损伤的最佳选择[26]。纳入Meta分析文献的有效性评估结果如表3所示。
2.3 安全性评估结果
2.3.1 临床指南/共识中的安全性评估结果 在安全性方面，6篇临床指南/专家共识提及PPIs的安全性，包括常见的例如头痛、胃肠道不适症状等不良反应，以及长期应用时可能出现的肾脏疾病、骨折等风险[9-12，17，19]，其中1篇国内的专家共识提到儿童应用PPIs的安全性证据不充分，可部分参考成人研究结果[10]。纳入临床指南/共识中安全性评估结果如表4所示。
2.3.2 Meta分析文献中的安全性评估结果 在安全性方面，本研究共纳入Meta分析文献4篇[20-21，23，25]，文献质量评价结果参见有效性评估部分。结果显示，PPIs常见不良反应主要包括腹泻、消化不良、腹痛、恶心、高血压等，但不良反应的症状较为轻微，大多数患者停药后可恢复;应用PPIs不会提高心血管不良事件的发生率，但联合抗血小板药物可能增加腹泻的发生风险。纳入Meta分析文献中安全性评估结果见表5。
2.4 经济性评估结果
2.4.1 临床指南/共识中的经济性评估结果 在经济性方面，仅有1篇国外的临床指南提及NSAIDs联合PPIs的经济性[15]。總体来说，对于存在消化道和心血管风险的患者，NSAIDs联合PPIs的成本-效益较高。纳入临床指南/共识中的经济性评估结果如表6所示。
2.4.2 Meta分析文献中的经济性评估结果 在经济性方面，仅检索筛选到1篇Meta分析文献[20]。该文献提及，从经济学的角度来考虑，每日口服20 mg埃索美拉唑就能有效地预防NSAIDs引起的溃疡复发。纳入Meta分析文献中的经济性评估结果见表7。
3 讨论
近年来，随着NSAIDs、抗血小板药物、抗恶性肿瘤药物、激素类药物等在临床上的广泛使用，药物性消化道损伤在临床中已较为常见。本研究通过对国内外临床指南/共识、系统评价/Meta分析文献的数据系统地进行梳理及再评价，发现在有效性方面，临床上应用PPIs可以一定程度上预防药物相关性胃黏膜损伤、消化道出血等的发生;PPIs是预防NSAIDs相关性消化道损伤的首选药物，但目前在我国儿童群体中应用属于超说明书用药，安全性方面证据不够充分;在经济性方面，对于存在消化道和心血管风险的患者来说，NSAIDs联合PPIs的成本-效益较高，但针对NSAIDs所致溃疡的复发，增加PPIs的剂量并不能提高预防效果。
需要注意的是，虽然PPIs能在一定程度上预防药物性消化道损伤的发生，但临床合理用药仍需要高度重视。减少NSAIDs、抗血小板药、抗肿瘤药、大剂量激素等易导致消化道损伤药物的不合理使用，才是从源头减少药物性消化道损伤发生的有效策略[30]。
本研究的局限性主要体现在：由于国内外相关文献不足，本文仅对整体PPIs或单一品种的PPIs预防药物性消化道损伤进行研究，未开展不同品种PPIs之间的比较研究。后续可以进一步开展不同品种PPIs预防药物性消化道损伤的对比研究。
综上，应用PPIs预防药物性消化道损伤在有效性方面的作用有循证证据支持，在成人中的安全性良好，具有一定的经济效益;但在儿童群体中的研究数据仍然缺乏，且在我国用于儿童仍属于超说明书用药，对于有严重潜在健康问题的儿童更缺乏使用经验，其规范合理的使用也应引起临床足够重视。未来，仍需进一步开展基于中国儿童的多中心、前瞻性研究，完善药品说明书中的儿童用药信息，为儿童药物性消化道损伤的防治以及PPIs的合理使用提供更多证据支持。
参考文献
[ 1 ] ZAYYANI N R，MALATY H M，GRAHAM D Y. Increa- sing incidence of Crohn’s disease with familial clustering in the Kingdom of Bahrain：a 25-year population-based study[J]. Inflammatory Bowel Diseases，2017，23（2）：304-309.
[ 2 ] RAMESH C，GUP T A.Biomarkers in toxicology[M]. 2nd edition.Boston：Academic Press，2019：274-279.
[ 3 ] REDFERN W S，EWART L，HAMMOND T G，et al. Impact and frequency of different toxicities throughout the pharmaceutical life cycle[C]. Salt Lake City，UT：The Society of Toxicology Conference，2010.
[ 4 ] 张翔云，贾合磊，杜蕾，等.三种质子泵抑制剂治疗应激性溃疡出血的网状Meta分析[J].中国医院用药评价与分析，2020，20（11）：1355-1358，1364.
[ 5 ] 张方圆，沈傲梅，曾宪涛，等.系统评价方法学质量评价工具AMSTAR-2解读[J].中国循证心血管医学杂志，2018，10（1）：14-18. [ 6 ] 抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗中国专家共识组.抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗中国专家共识[J].中华内科杂志，2013，52（3）：264-270.
[ 7 ] 中国医师协会急诊医师分会.中国急性胃黏膜病变急诊专家共识[J].中国急救医学，2015，35（9）：769-775.
[ 8 ] 国家风湿病数据中心.非甾体消炎药相关消化道溃疡与溃疡并发症的预防与治疗规范建议[J].中华内科杂志，2017，56（1）：81-85.
[ 9 ] 质子泵抑制剂预防性应用专家共识写作组.质子泵抑制剂预防性应用专家共识：2018[J].中国医师杂志，2018，20（12）：1775-1781.
[10] 中华医学会儿科学分会临床药理学组，中华医学会儿科学分会消化学组，中国医药教育协会儿童用药临床评价分会，等.儿童质子泵抑制剂合理使用专家共识：2019年版[J].中国实用儿科杂志，2019，34（12）：977-981.
[11] 广东省药学会.预防性使用质子泵抑制剂及处方精简专家指导意见[J].今日药学，2019，29（8）：505-514.
[12] 中国药学会.质子泵抑制剂优化应用专家共识[J].中国医院药学杂志，2020，40（21）：7-25.
[13] BHATT D L，SCHEIMAN J，ABRAHAM N S，et al. ACCF/ACG/AHA 2008 expert consensus document on reducing the gastrointestinal risks of antiplatelet therapy and NSAID use：a report of the American College of Cardiology foundation task force on clinical expert consensus do- cuments[J]. Circulation，2008，118：1894-1909.
[14] LANZA F L，CHAN F K L，QUIGLEY E M M. Guidelines for prevention of NSAID-related ulcer complications[J]. Am J Gastroenterol，2009，104（3）：728-738.
[15] ROSTOM A，MOAYYEDI P，HUNT R，et al. Canadian consensus guidelines on long-term nonsteroidal anti-inflammatory drug therapy and the need for gastroprotection：benefits versus risks[J]. Aliment Pharm Ther，2010，29（5）：481-496.
[16] TAN H，MAHADEVA S，MENON J，et al. Statements of the Malaysian Society of Gastroenterology & Hepatology and the National Heart Association of Malaysia task force 2012 working party on the use of antiplatelet therapy and proton pump inhibitors in the prevention of gastrointestinal bleeding[J]. J Digest Dis，2013，14（1）：1-10.
[17] FREEDBERG D E，KIM L S，YANG Y X. The risks and benefits of long-term use of proton pump inhibitors：expert review and best practice advice from the American Gastroenterological Association[J]. Gastroenterology，2017，152（4）：706-715.
[18] HUNT R，LAZEBNIK L B，MARAKHOUSKI Y C，et al.International consensus on guiding recommendations for management of patients with nonsteroidal antiinflammatory drugs induced gastropathy-ICON-G[J]. Euro J Hepatol Gastroenterol，2018，8（2）：148-160.
[19] JOHNSON D A，KATZ P O，ARMSTRONG D，et al. The safety of appropriate use of over-the-counter proton pump inhibitors：an evidence-based review and Delphi consensus[J]. Drugs，2017，77（5）：1-15.
[20] 張颖，陈世耀，姚健凤，等.质子泵抑制剂预防非甾体类抗炎药相关性溃疡复发的荟萃分析[J].中华消化杂志，2009，29（7）：471-475.
[21] 谢宛霞.质子泵抑制剂预防长期服用小剂量阿司匹林相关消化性溃疡的Meta分析[D].兰州：兰州大学，2014.
[22] 陈月，连立超，黄婧，等.埃索美拉唑预防小剂量阿司匹林引起的胃肠道反应的系统评价[J].中国药物与临床，2015，15（2）：217-219. [23] 吴振婷.PPI预防抗血小板药物相关上消化道黏膜损伤的系统综述及Meta分析[D].长春：吉林大学，2016.
[24] 瞿兵.质子泵抑制剂和H2受体拮抗剂预防低剂量阿司匹林引起上消化道损伤的Meta分析[J]. 实用药物与临床，2017，20（8）：899-903.
[25] 莫晨，吴小娥，黄燕苹，等.质子泵抑制剂预防双联抗血小板治疗相关上消化道出血的系统评价[J].临床消化病杂志，2017，29（5）：275-282.
[26] 万宁，张田甜，董艳敏，等.消化性溃疡史患者中小剂量阿司匹林相关的胃肠损伤预防性治疗的系统评价与Meta分析[J].中国医药导报，2019，16（3）：109-114，135.
[27] TRAN-DUY A，VANMOLKOT F H，JOORE M A，et al.Should patients prescribed long-term low-dose aspirin receive proton pump inhibitors？A systematic review and meta-analysis[J]. In J Clin Prac，2015，69（10）：1088-1111.
[28] MO C，SUN G，WANG Y Z，et al. PPI versus histamine H2 receptor antagonists for prevention of upper gastrointestinal injury associated with low-dose aspirin：systema- tic review and meta-analysis[J]. PLoS One，2015，10（7）：e0131558.
[29] SZAB? I L，M?TICS R，HEGYI P，et al. PPIs prevent aspirin-induced gastrointestinal bleeding better than H2Ras：a systematic review and meta-analysis[J]. J Gastrointest Liver，2017，26（4）：395-402.
[30] 朱佩，袁晉青.抗血小板药物与消化道损伤的研究进展[J].中国循环杂志，2015，30（12）：1237-1239.
（收稿日期：2021-04-13 修回日期：2021-07-09）
（编辑：刘明伟）
DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2021.17.13
摘 要 目的：对质子泵抑制剂（PPIs）预防药物性消化道损伤的临床指南/共识、系统评价/Meta分析进行再评价，为该类药物的临床应用提供循证参考。方法：系统梳理国内外相关临床指南/共识、系统评价/Meta分析文献，从有效性、安全性、经济性等维度开展再评价，分析PPIs预防成人及儿童药物性消化道损伤的临床应用现状。结果：经检索及筛选，共得到国内外PPIs预防药物相关性消化道损伤的临床指南/共识14篇、系统评价/Meta分析10篇。在有效性方面，PPIs可以预防各种药物相关性的胃黏膜损伤、消化道出血等消化道损伤，但该类药物在我国还未获得儿童适应证，其在儿童消化道疾病治疗中的广泛应用目前仍属于超说明書用药。在安全性方面，PPIs常见的不良反应有头痛、胃肠道症状等，长期应用时可能存在引发肾脏疾病、骨折等风险。在经济性方面，对于存在消化道和心血管疾病风险的部分患者，非甾体抗炎药（NSAIDs）联合PPIs的成本-效益较高;每日服用20 mg与40 mg的埃索美拉唑预防NSAIDs所致溃疡复发的疗效相当，增加剂量并不能提高预防效果。结论：PPIs对药物性消化道损伤的预防作用在有效性方面有循证证据支持，在成人中的安全性良好，具有一定的经济效益;但其在我国用于儿童属于超说明书用药，安全性和经济性仍需部分参考成人研究结果。未来仍需开展多项基于中国儿童的多中心、前瞻性临床研究，为PPIs用于儿童药物性消化道损伤的防治提供更多证据支持。
关键词 质子泵抑制剂;预防;药物性消化道损伤;成人;儿童;指南;共识;系统评价;Meta分析;再评价
Guidelines/Consensus and Systematic Review/Meta-analysis Reevaluation of Proton Pump Inhibitors in the Prevention of Drug-induced Gastrointestinal Injury
WEI Ting1，DU Saifei1，LIU Bin1，ZHANG Li1，YANG Ning1，YU Yuncui2，WANG Xiaoling2（1. Dept. of Pharmacy， Harbin Children’s Hospital， Harbin 150010， China; 2. Dept. of Pharmacy， Beijing Children’s Hospital of Capital Medical University， Beijing 100045， China）
ABSTRACT OBJECTIVE： To reevaluate the guidelines/consensus， systematic review/Meta-analysis of proton pump inhibitors （PPIs） in the prevention of drug-induced gastrointestinal injury， and to provide evidence-based reference for its clinical use. METHODS： The relevant guidelines/consensus and systematic review/Meta-analysis literatures at home and abroad were systematically reviewed， and the reevaluation was carried out from the effectiveness， safety and economy dimensions to analyze the current situation of clinical use of PPIs in the prevention of drug-induced gastrointestinal injury in adults and children. RESULTS： A total of 14 clinical guidelines/consensus and 10 systematic review/Meta-analysis literatures of PPIs for the prevention of drug-related gastrointestinal injury at home and abroad were sorted out and included. In terms of effectiveness， PPIs could prevent various drug-related gastric mucosal damage， gastrointestinal bleeding and other damage to the digestive tract， but PPIs had not yet obtained the indication for children in China; PPIs were widely used in the treatment of children’s digestive tract diseases， which belonged to off-label medication. In terms of safety， the common adverse reactions of PPIs included headache， gastrointestinal symptoms， etc. There may be risks of kidney disease and fracture during long-term application. In terms of economy， for some patients with digestive tract and cardiovascular disease risk， the economic benefit of NSAIDs combined with PPIs were higher; esomeprazole 20 mg and 40 mg daily were equally effective in preventing ulcer recurrence caused by NSAIDs， but increasing the dose could not improve the preventive effect. CONCLUSIONS： The preventive effect of PPIs on drug-induced gastrointestinal injury is supported by evidence-based evidence. It has good safety in adults and has certain economic benefits; but it belongs to off-label drug use in children in China， and the safety and economy still need to refer to the results of adult studies. In the future， a number of multicenter prospective clinical studies based on Chinese pediatric population are still needed to provide more support for the prevention and treatment of drug-induced gastrointestinal injury by PPIs in children. KEYWORDS Proton pump inhibitors; Prevention; Drug- induced gastrointestinal injury; Adult; Child; Guideline; Consensus; Systematic review; Meta-analysis; Reevaluation
药物性消化道损伤是伴随药物使用而发生的无法用其他原因解释的消化道损伤，常见的症状表现为腹泻、便秘、恶心、呕吐等，也包括较严重的消化系统事件，例如胃十二指肠溃疡、胃肠道出血和/或穿孔、克罗恩病等[1]。近年来，随着多种非甾体抗炎药（NSAIDs）、抗血小板药物及恶性肿瘤治疗药物等在我国临床上的广泛使用，藥物性消化道损伤的发生率开始呈现逐步上升趋势，不仅会给患者及其家庭带来巨大的经济损失，还可能引起患者营养不良、免疫力低下等[2]。而在一些特殊人群中，例如儿童，药物性消化道损伤带来的不良影响往往更为严重，甚至可能使患者并发失血性休克、胃肠道穿孔等[3]。因此，预防药物性消化道损伤的发生至关重要。近年来，应用质子泵抑制剂（proton pump inhibitors，PPIs）治疗药物性消化道损伤已在国内外达成共识[4]。然而，目前在临床上应用PPIs预防药物性消化道损伤的发生尚未得到广泛认可。本研究通过系统地梳理国内外相关指南/共识、系统评价/Meta分析文献，从有效性、安全性、经济性等多维度开展再评价，为PPIs预防药物性消化道损伤提供循证参考。
1 资料与方法
1.1 评价维度与证据来源
本研究的评价维度包括安全性、有效性、经济性。证据来源为临床指南/共识、系统评价/Meta分析文献。
1.2 文献分析法
1.2.1 检索数据库 本课题研究检索的数据库包括中、英文数据库两部分。中文资源的数据库包括中文科技期刊全文数据库（VIP）、中国期刊全文数据库（CNKI）、中国生物医学数据库（CBM）、万方数字化期刊全文库;英文资源的数据库包括Cochrane Library、Embase、PubMed。检索时限均为建库至2020年7月31日。
1.2.2 检索策略 文献检索策略如表1所示。
1.2.3 纳入与排除标准 指南/共识的纳入标准包括：①国内外公开发表的、内容包含PPIs预防药物相关性消化道损伤的临床实践指南及共识;②主要研究的对象为成人及儿童;③其他干预性措施不限。
指南/共识的排除标准包括：①PPIs治疗药物相关性消化道损伤的临床指南及专家共识;②指南推荐意见的汇总总结、指南解读、国外指南翻译等;③非中、英文文献;④重复收录的临床指南及专家共识。
Meta分析的纳入标准参考PICOS原则，具体包括：①相关证据资料来源为临床指南/专家共识、系统评价/Meta分析文献;②药物干预措施为PPIs（种类、剂量、剂型不限）与易引起药物性消化道损伤的药物（NSAIDs、抗血小板药物、大剂量激素等）联合使用;③对照措施为安慰剂或空白对照或H2受体拮抗剂 （H2Ras）（剂量与剂型不限）与易引起药物性消化道损伤的药物（NSAIDs、抗血小板药物、大剂量激素等）联合使用;④结局指标中，有效性指标包括药物性消化道损伤的发生率、平均消化道出血的持续时间、平均住院时间等，安全性指标包括药物不良反应的发生情况等，经济性指标包括成本分析、成本-效果分析、成本-效用分析、成本-效益分析等;⑤研究设计的主要内容包括系统评价/Meta分析、临床指南/专家共识、卫生技术评估、药物经济学评价。
Meta分析的排除标准包括：①PPIs用于治疗药物性消化道损伤的系统评价/Meta分析;②重复发表的文献。
1.2.4 数据提取与质量评价 由2名综合评价研究人员独立进行数据提取与质量评价，然后进行交叉质量审查和数据核对;如果出现分歧，则交给由第三人核对并共同商讨解决。提取的主要内容包括基本信息、研究方法、研究对象、对照/干预措施等。
采用AMSTAR-2 声明对纳入的Meta分析文献进行质量评价。AMSTAR-2是在AMSTAR的原有技术优势基础上最新设计开发的一种系统评价方法学质量评价工具，包括16条项目清单，具有很好的效度、信度和反应度，能够客观真实地反映评估报告文献的相关方法学质量，证实证据的可信度[5]。
1.2.5 统计学方法 采用描述性分析方法进行文献汇总分析。
2 结果
2.1 文献检索与质量评价结果
2.1.1 临床指南/共识检索结果 共检索到国内外PPIs预防药物相关性消化道损伤的临床指南/共识14篇[6-19]，全部纳入研究。
2.1.2 系统评价/Meta分析检索与质量评价结果 共检索到PPIs预防药物相关性消化道损伤的Meta分析相关文献117篇，去重筛选后排除31篇，剩余86篇;阅读题目和摘要进行筛选后排除12篇，剩余74篇;阅读全文再次筛选后，排除会议摘要、无数据文献、疾病类型不符文献及综述等64篇，最终纳入Meta分析文献10篇[20-29]。
按照AMSTAR-2声明中的项目报告清单评价所纳入的10篇Meta分析文献的报告质量。结果，3篇英文Meta分析文献为高质量[27-29]，5篇中文Meta分析文献为中等质量[22-26]，另有低质量[21]、极低质量[20]中文文献各1篇。
2.2 有效性评估结果
2.2.1 临床指南/共识中的有效性评估结果 在有效性方面，共有11篇国内外临床指南/共识指出可以应用PPIs预防药物性胃黏膜损伤[6，8-9，11-18]，其中4篇国内的临床指南/共识指出对于有消化道出血危险因素的患者可以在应用抗血小板药物的同时预防性应用PPIs[6，9，11-12];10篇临床指南/共识指出PPIs是预防NSAIDs相关消化道损伤的首选药物[8-9，11-18]，其中5篇临床指南/共识指出对于有消化道出血风险的患者可以预防性使用PPIs、无危险因素的患者可以单独应用NSAIDs[9，12，14-15，17]，1篇国外指南指出应用不同PPIs预防NSAIDs相关消化道损伤的疗效差异无统计学意义[18]。虽然上述指南中已经指出可以使用PPIs来预防药物相关性的消化道损伤，但均未单独提及该药适合儿童应用;且中国有2篇临床指南/专家共识表明，目前PPIs在我国都没有获得儿童的适应证，将PPIs广泛用于儿童疾病的治疗和预防属于超说明书用药[11-12]。纳入临床指南/共识中PPIs预防药物性消化道损伤的有效性评价结果如表2所示。 2.2.2 Meta分析文献中的有效性评估结果 在有效性方面，共纳入国内外Meta分析文献10篇[20-29]。其中，8篇文献指出PPIs可预防药物相关性胃黏膜损伤[21-26，28-29]，其中2篇文献指出埃索美拉唑和兰索拉唑可能是比较好的选择[20，22]，3篇文献指出PPIs在预防药物相关性胃黏膜损伤方面优于H2Ras[24，28-29]。另有1篇文献指出，联合应用PPIs预防药物相关性胃黏膜损伤的利弊尚不确定[27];1篇文献指出PPIs可能不是预防药物相关性胃黏膜损伤的最佳选择[26]。纳入Meta分析文献的有效性评估结果如表3所示。
2.3 安全性评估结果
2.3.1 临床指南/共识中的安全性评估结果 在安全性方面，6篇临床指南/专家共识提及PPIs的安全性，包括常见的例如头痛、胃肠道不适症状等不良反应，以及长期应用时可能出现的肾脏疾病、骨折等风险[9-12，17，19]，其中1篇国内的专家共识提到儿童应用PPIs的安全性证据不充分，可部分参考成人研究结果[10]。纳入临床指南/共识中安全性评估结果如表4所示。
2.3.2 Meta分析文献中的安全性评估结果 在安全性方面，本研究共纳入Meta分析文献4篇[20-21，23，25]，文献质量评价结果参见有效性评估部分。结果显示，PPIs常见不良反应主要包括腹泻、消化不良、腹痛、恶心、高血压等，但不良反应的症状较为轻微，大多数患者停药后可恢复;应用PPIs不会提高心血管不良事件的发生率，但联合抗血小板药物可能增加腹泻的发生风险。纳入Meta分析文献中安全性评估结果见表5。
2.4 经济性评估结果
2.4.1 临床指南/共识中的经济性评估结果 在经济性方面，仅有1篇国外的临床指南提及NSAIDs联合PPIs的经济性[15]。總体来说，对于存在消化道和心血管风险的患者，NSAIDs联合PPIs的成本-效益较高。纳入临床指南/共识中的经济性评估结果如表6所示。
2.4.2 Meta分析文献中的经济性评估结果 在经济性方面，仅检索筛选到1篇Meta分析文献[20]。该文献提及，从经济学的角度来考虑，每日口服20 mg埃索美拉唑就能有效地预防NSAIDs引起的溃疡复发。纳入Meta分析文献中的经济性评估结果见表7。
3 讨论
近年来，随着NSAIDs、抗血小板药物、抗恶性肿瘤药物、激素类药物等在临床上的广泛使用，药物性消化道损伤在临床中已较为常见。本研究通过对国内外临床指南/共识、系统评价/Meta分析文献的数据系统地进行梳理及再评价，发现在有效性方面，临床上应用PPIs可以一定程度上预防药物相关性胃黏膜损伤、消化道出血等的发生;PPIs是预防NSAIDs相关性消化道损伤的首选药物，但目前在我国儿童群体中应用属于超说明书用药，安全性方面证据不够充分;在经济性方面，对于存在消化道和心血管风险的患者来说，NSAIDs联合PPIs的成本-效益较高，但针对NSAIDs所致溃疡的复发，增加PPIs的剂量并不能提高预防效果。
需要注意的是，虽然PPIs能在一定程度上预防药物性消化道损伤的发生，但临床合理用药仍需要高度重视。减少NSAIDs、抗血小板药、抗肿瘤药、大剂量激素等易导致消化道损伤药物的不合理使用，才是从源头减少药物性消化道损伤发生的有效策略[30]。
本研究的局限性主要体现在：由于国内外相关文献不足，本文仅对整体PPIs或单一品种的PPIs预防药物性消化道损伤进行研究，未开展不同品种PPIs之间的比较研究。后续可以进一步开展不同品种PPIs预防药物性消化道损伤的对比研究。
综上，应用PPIs预防药物性消化道损伤在有效性方面的作用有循证证据支持，在成人中的安全性良好，具有一定的经济效益;但在儿童群体中的研究数据仍然缺乏，且在我国用于儿童仍属于超说明书用药，对于有严重潜在健康问题的儿童更缺乏使用经验，其规范合理的使用也应引起临床足够重视。未来，仍需进一步开展基于中国儿童的多中心、前瞻性研究，完善药品说明书中的儿童用药信息，为儿童药物性消化道损伤的防治以及PPIs的合理使用提供更多证据支持。
参考文献
[ 1 ] ZAYYANI N R，MALATY H M，GRAHAM D Y. Increa- sing incidence of Crohn’s disease with familial clustering in the Kingdom of Bahrain：a 25-year population-based study[J]. Inflammatory Bowel Diseases，2017，23（2）：304-309.
[ 2 ] RAMESH C，GUP T A.Biomarkers in toxicology[M]. 2nd edition.Boston：Academic Press，2019：274-279.
[ 3 ] REDFERN W S，EWART L，HAMMOND T G，et al. Impact and frequency of different toxicities throughout the pharmaceutical life cycle[C]. Salt Lake City，UT：The Society of Toxicology Conference，2010.
[ 4 ] 张翔云，贾合磊，杜蕾，等.三种质子泵抑制剂治疗应激性溃疡出血的网状Meta分析[J].中国医院用药评价与分析，2020，20（11）：1355-1358，1364.
[ 5 ] 张方圆，沈傲梅，曾宪涛，等.系统评价方法学质量评价工具AMSTAR-2解读[J].中国循证心血管医学杂志，2018，10（1）：14-18. [ 6 ] 抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗中国专家共识组.抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗中国专家共识[J].中华内科杂志，2013，52（3）：264-270.
[ 7 ] 中国医师协会急诊医师分会.中国急性胃黏膜病变急诊专家共识[J].中国急救医学，2015，35（9）：769-775.
[ 8 ] 国家风湿病数据中心.非甾体消炎药相关消化道溃疡与溃疡并发症的预防与治疗规范建议[J].中华内科杂志，2017，56（1）：81-85.
[ 9 ] 质子泵抑制剂预防性应用专家共识写作组.质子泵抑制剂预防性应用专家共识：2018[J].中国医师杂志，2018，20（12）：1775-1781.
[10] 中华医学会儿科学分会临床药理学组，中华医学会儿科学分会消化学组，中国医药教育协会儿童用药临床评价分会，等.儿童质子泵抑制剂合理使用专家共识：2019年版[J].中国实用儿科杂志，2019，34（12）：977-981.
[11] 广东省药学会.预防性使用质子泵抑制剂及处方精简专家指导意见[J].今日药学，2019，29（8）：505-514.
[12] 中国药学会.质子泵抑制剂优化应用专家共识[J].中国医院药学杂志，2020，40（21）：7-25.
[13] BHATT D L，SCHEIMAN J，ABRAHAM N S，et al. ACCF/ACG/AHA 2008 expert consensus document on reducing the gastrointestinal risks of antiplatelet therapy and NSAID use：a report of the American College of Cardiology foundation task force on clinical expert consensus do- cuments[J]. Circulation，2008，118：1894-1909.
[14] LANZA F L，CHAN F K L，QUIGLEY E M M. Guidelines for prevention of NSAID-related ulcer complications[J]. Am J Gastroenterol，2009，104（3）：728-738.
[15] ROSTOM A，MOAYYEDI P，HUNT R，et al. Canadian consensus guidelines on long-term nonsteroidal anti-inflammatory drug therapy and the need for gastroprotection：benefits versus risks[J]. Aliment Pharm Ther，2010，29（5）：481-496.
[16] TAN H，MAHADEVA S，MENON J，et al. Statements of the Malaysian Society of Gastroenterology & Hepatology and the National Heart Association of Malaysia task force 2012 working party on the use of antiplatelet therapy and proton pump inhibitors in the prevention of gastrointestinal bleeding[J]. J Digest Dis，2013，14（1）：1-10.
[17] FREEDBERG D E，KIM L S，YANG Y X. The risks and benefits of long-term use of proton pump inhibitors：expert review and best practice advice from the American Gastroenterological Association[J]. Gastroenterology，2017，152（4）：706-715.
[18] HUNT R，LAZEBNIK L B，MARAKHOUSKI Y C，et al.International consensus on guiding recommendations for management of patients with nonsteroidal antiinflammatory drugs induced gastropathy-ICON-G[J]. Euro J Hepatol Gastroenterol，2018，8（2）：148-160.
[19] JOHNSON D A，KATZ P O，ARMSTRONG D，et al. The safety of appropriate use of over-the-counter proton pump inhibitors：an evidence-based review and Delphi consensus[J]. Drugs，2017，77（5）：1-15.
[20] 張颖，陈世耀，姚健凤，等.质子泵抑制剂预防非甾体类抗炎药相关性溃疡复发的荟萃分析[J].中华消化杂志，2009，29（7）：471-475.
[21] 谢宛霞.质子泵抑制剂预防长期服用小剂量阿司匹林相关消化性溃疡的Meta分析[D].兰州：兰州大学，2014.
[22] 陈月，连立超，黄婧，等.埃索美拉唑预防小剂量阿司匹林引起的胃肠道反应的系统评价[J].中国药物与临床，2015，15（2）：217-219. [23] 吴振婷.PPI预防抗血小板药物相关上消化道黏膜损伤的系统综述及Meta分析[D].长春：吉林大学，2016.
[24] 瞿兵.质子泵抑制剂和H2受体拮抗剂预防低剂量阿司匹林引起上消化道损伤的Meta分析[J]. 实用药物与临床，2017，20（8）：899-903.
[25] 莫晨，吴小娥，黄燕苹，等.质子泵抑制剂预防双联抗血小板治疗相关上消化道出血的系统评价[J].临床消化病杂志，2017，29（5）：275-282.
[26] 万宁，张田甜，董艳敏，等.消化性溃疡史患者中小剂量阿司匹林相关的胃肠损伤预防性治疗的系统评价与Meta分析[J].中国医药导报，2019，16（3）：109-114，135.
[27] TRAN-DUY A，VANMOLKOT F H，JOORE M A，et al.Should patients prescribed long-term low-dose aspirin receive proton pump inhibitors？A systematic review and meta-analysis[J]. In J Clin Prac，2015，69（10）：1088-1111.
[28] MO C，SUN G，WANG Y Z，et al. PPI versus histamine H2 receptor antagonists for prevention of upper gastrointestinal injury associated with low-dose aspirin：systema- tic review and meta-analysis[J]. PLoS One，2015，10（7）：e0131558.
[29] SZAB? I L，M?TICS R，HEGYI P，et al. PPIs prevent aspirin-induced gastrointestinal bleeding better than H2Ras：a systematic review and meta-analysis[J]. J Gastrointest Liver，2017，26（4）：395-402.
[30] 朱佩，袁晉青.抗血小板药物与消化道损伤的研究进展[J].中国循环杂志，2015，30（12）：1237-1239.
（收稿日期：2021-04-13 修回日期：2021-07-09）
（编辑：刘明伟）