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目的：观察苦瓜提取物对糖尿病大鼠糖异生信号通路的影响。方法：5～6周龄雄性Zucker Diabetic Fatty（ZDF）大鼠随机分为模型组、苦瓜组(苦瓜提取物0.40 g·kg-1灌胃)，另7只健康雄性ZDF（fa/+）大鼠为正常组，每日1次灌胃，连续6周。实验过程中，观察大鼠一般情况，记录体质量，第1、3、5周检测空腹血糖、随机血糖；第6周行口服葡萄糖耐量实验（OGTT）、检测大鼠血清甘油三酯（TG）、游离脂肪酸（FFA）、总胆固醇（TC）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）；肝苏木素-伊红（HE）染色检测肝形态结构；肝糖原染色（PAS）检测肝糖原存储；采用实时荧光定量聚合酶链式反应（Real-time PCR）检测肝脏磷酸稀醇式丙酮酸羧激酶（PEPCK）、葡萄糖-6-磷酸酶（G6Pase）mRNA表达；蛋白免疫印迹法（Western blot）检测肝脏叉头转录因子1（FoxO1）磷酸化水平及磷酸稀醇式丙酮酸羧激酶（PEPCK）、G6Pase蛋白表达。结果：与模型组比较，苦瓜组大鼠体质量、空腹血糖、随机血糖、糖耐量明显改善（P＜0.05,P＜0.01）；血清FFA、TC、TG明显降低（P＜0.05,P＜0.01）;ALT、AST各组间差异无统计学意义；HE显示肝细胞排列较整齐，脂肪样变性减轻；PAS显示肝糖原储存增加；肝p-FoxO1蛋白表达显著升高（P＜0.01）,FoxO1蛋白表达无显著差异，PEPCK、G6Pase mRNA及蛋白表达明显降低（P＜0.05）。结论：苦瓜提取物具有降糖、降脂、改善糖耐量及肝糖原储备作用，与其通过上调FoxO1磷酸化来抑制PEPCK、G6Pase表达，调控糖异生相关。