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[摘 要] 目的 观察老年人群中不同诊断切点（≥10μmol/L;≥15μmol/L;≥20μmol/L）高同型半胱氨酸血症（hyperhomocystinemia，HHcy）患病率及其临床特征。方法 选取5976例65岁以上老年人为研究对象，按不同诊断切点分为四组，分析不同同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）水平与肾功能、高血压等的关系。结果 （1）HHcy≥10、15、20μmol/L患病率分別为84.96%、41.62%、18.66%。（2）Hcy影响因素中，年龄、肌酐、尿酸不受诊断切点的影响。（3）单因素回归分析显示，血清Hcy水平升高与高尿酸血症、肾功能不全、高血压显著相关，但进一步校正血尿酸、肌酐后，与高血压关系均不再相关（P>0.05）。结论 HHcy患病率受诊断切点影响明显，肾功能是影响血浆Hcy水平的主要因素，血浆Hcy水平升高与高血压无独立相关性。
[关键词] 高同型半胱氨酸血症;高血压;高尿酸血症;肾功能不全;诊断切点
中图分类号：R544.1;R589 文献标识码：A 文章编号：1009-816X（2019）04-0292-04
[Abstract] Objective To investigate the prevalence and clinical characteristics of hyperhomocysteinemia （HHcy） at various diagnostic cut-off thresholds （≥10μmol/L， ≥15μmol/L， ≥20μmol/L） in the elderly population. Methods 5976 elderly people over 65 years old were divided into four groups according to the above mentioned three diagnostic cut-off points.The relationships of various homocysteine （Hcy） levels with renal function and hypertension were analyzed. Results （1） The prevalence of HHcy>10， 15 and 20 umol/L was 84.96%， 41.62% and 18.66%， respectively. （2） Age， serum creatinine and uric acid were associated with HHcy regardless of the diagnostic cut-off point. （3）Univariate analysis showed that higher HHcy was related with hyperuricemia， renal insufficiency and hypertension. After further adjustment for serum uric acid and creatinine， however， the association between HHcy and hypertension became non-significant （P>0.05）. Conclusions The prevalence of HHcy varied substantially across the diagnostic cut-off thresholds. Renal function was a major determinant of HHcy. HHcy was not independently associated with hypertension.
[Key words] Hyperhomocysteinemia; Hypertension; Hyperuricemia; Renal insufficiency; Diagnostic cut-off point
同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy），是人体内蛋氨酸代谢产生的一种含巯基的氨基酸，通常以原形经肾脏排泄。当叶酸摄入不足时[1]，人体内Hcy的产生增加;当肾功能受损时，Hcy排泄减少。因此不管是叶酸摄入不足，还是肾功能不全，都会导致血液中Hcy水平升高，导致高同型半胱氨酸血症（HHcy）。有研究提示，HHcy可能损害心血管系统[2]，但因为HHcy与肾功能不全之间的密切关系，加上多个叶酸预防心脑血管疾病临床试验都无法观察到显著疗效[3]，因此有关HHcy与心血管疾病之间的关系以及诊断切点都还有很大争议。在老年人群中，HHcy更常见，本研究主要对比不同诊断切点的HHcy老年患者的临床特征。
1 资料与方法
1.1 一般资料：选取在上海浦东某社区2015年进行年度健康检查的65岁及以上老人，收集人口学、疾病史、用药及生活方式信息。现场测量身高、体重并计算体质量指数（body mass index，BMI）。总计6057例老人参加健康检查，52人未进行Hcy检测，29例未测量血压，最终5976例老年人纳入分析。
1.2 方法：
1.2.1 血液生化检查：用日立7080全自动生化分析仪检测高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白（LDL）、甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）、肌酐（Cr）、糖化血红蛋白（HbA1c）等指标。以循环酶法测定血浆Hcy。
1.2.2 高血压诊断标准：既往高血压病史，收缩压≥140mmHg和（或）舒张压≥90mmHg。
1.2.3 高尿酸血症：男性>420μmol/L，女性>360μmol/L。 1.2.4 肾小球滤过率（eGFR）：中国人改良MDRD公式：eGFR=175×血清肌酐（SCr）-1.234×年龄-0.179×0.79（女性）。eGFR<60ml/min·1.73m2定义为肾功能不全。
1.3 统计学处理：运用SAS9.4软件进行数据统计和分析。正态分布计量数值用（x -±s）表示，偏态分布的连续性资料用几何均数和95%可信区间表示。根据血液Hcy水平将所有老人分组，<10，10～14，15～19和≥20μmol/L，用方差分析比较各组临床特征，并作趋势检验。男性及女性组间比较采用t检验。计数资料采用卡方检验。各组间患病风险分析采用Logistic回归。P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 Hcy水平分布：纳入研究的5976名研究对象，包括男性2638例（44.14%）和女性3338例（55.86%），平均年龄（72.57±6.51）岁，男性Hcy水平较女性高[（16.09±1.56）μmol/L∶（13.36±1.51）μmol/L，P<0.01]。Hcy<10μmol/L共899例;Hcy 10～14μmol/L共2590例;Hcy 15～19μmol/L共1372例;Hcy≥20μmol/L共1115例。
2.2 不同血清Hcy水平老年人临床特征比较：以Hcy≥10、15、20μmol/L为诊断切点，HHcy患病率分别为84.96%、41.62%、18.66%。单因素线性回归分析时，血清Hcy水平与年龄、吸烟、饮酒、收缩压、心率、血尿酸、Cr呈显著正相关（P<0.01），与HbA1c、TC、HDL、LDL呈负相关（均P<0.01）;将性别、年龄、吸烟、饮酒、收缩压、心率、HbA1c、TC、HDL、LDL、血尿酸、Cr进行多因素回归分析，其中年龄、性别、HbA1c、HDL、Cr、血尿酸与空腹Hcy水平显著相关（均P<0.01），见表1。
将上述因素进行协方差分析，Hcy 10～14、15～19、≥20μmol/L组年龄、肌酐、尿酸均与<10μmol/L组比较差异有统计学意义;Hcy 15～19、≥20μmol/L组HbA1c也与<10μmol/L组比较有统计学意义;≥20μmol/L组心率、HDL与<10μmol/L组比较有统计学意义，见表2。
2.3 不同血清Hcy水平各组高尿酸血症、肾功能不全、高血压的关系：在不同血清Hcy水平组，高尿酸血症、肾功能不全、高血压患病率均呈升高趋势（P<0.05），见表3。在校正性别、年龄、吸烟、饮酒、心率、HDL、TC、HbA1c后，多元Logistic回归分析结果显示，Hcy水平与高尿酸血症、肾功能不全仍显著相关，但校正上述因素以及血尿酸、Cr后，Hcy与高血压关系不再显著相关（P>0.05）。
3 讨论
本研究发现，上海地区老年研究对象中，Hcy平均水平较北京地区低，但较广东阳江地区高[4，5]。Hcy≥10μmol/L为切点囊括了本社区65岁及以上人群中92.0%的男性，69.4%的女性。考虑到北方地区老年人群Hcy水平较上海地区高，如果按照Hcy≥10μmol/L为切点诊断HHcy，北方老年人群HHcy患病率将接近100%，因此，检测本身不再具有任何诊断价值。采用较高的诊断切点时，如Hcy≥20μmol/L，高尿酸血症与肾功能不全的患病率均非常显著增高。尽管HHcy很可能只是高尿酸血症与肾功能不全的后果[6]，仍可能提示某种程度的器官损害，也许有一定的检测、诊断价值。
本研究发现，年龄、Cr及尿酸与Hcy水平及HHcy患病率均呈高度正相关，与既往大多数研究结果一致[7，8]。随着年龄的增长，肾功能逐渐下降，会导致Hcy增高[9];但老年人叶酸及维生素B12摄入量也可能因食物含量不足或肠道吸收功能不佳等原因下降，Hcy的产生量也可能因此显著增加，在调整尿酸、Cr等肾功能指标后，年龄增长仍与Hcy显著正相关。
本研究进一步证实了Hcy与肾功能指标之间的密切关系，但提示eGFR定义的肾功能不全与高尿酸血症两者与Hcy关系又有所不同。尿酸是经尿液排泄的主要酸类，很可能与Hcy在肾脏的排泄相互作用，因此与Hcy水平呈近似线性的正相关。而Cr升高即肾功能不全，则主要与严重HHcy有关。这一对比结果提示，尿酸很可能独立于肾小球滤过率与Hcy排泄有关。
本研究也再次证明Hcy水平即便在老年人群中也与高血压无任何相关性。这与以前的大量研究的结果相似。比如，Framingham研究在调整年龄或性别后，Hcy水平和高血压风险不相关[10];于晖等[11]对4989例山东日照社区人群血浆Hcy水平进行分析，高血压患病与Hcy血浆水平升高也無显著相关。
本研究较为全面反映了本地区老年人群Hcy水平，分析了影响本地区老年人群Hcy的影响因素及诊断切点。但本研究为横断面研究，且因条件限制未能检测叶酸及B族维生素水平。
综上所述，HHcy患病率受诊断切点影响非常明显，以Hcy≥10μmol/L作为HHcy的诊断切点，并无任何临床意义。较高的诊断切点，有助于发现肾功能不全与高尿酸血症患者，其临床意义有待进一步深入研究。
参考文献
[1]Kumar A， Palfrey HA， Pathak R， et al. The metabolism and significance of homocysteine in nutrition and health[J]. Nutrition & Metabolism，2017，14（1）：78.
[2]Ganguly P， Alam S F. Role of homocysteine in the development of cardiovascular disease[J]. Nutrition J，2015，14（1）：1-10. [3]Van Dijk SC， Enneman AW， Swart KM， et al. Effects of 2-year vitamin B12 and folic acid supplementation in hyperhomocysteinemic elderly on arterial stiffness and cardiovascular outcomes within the B-PROOF trial[J]. J Hypertens，2015，33（9）：1897-1906.
[4]張文静，赵丽娟.3833例同型半胱氨酸结果的临床分析[J].北京医学，2013，35（10）：887-888.
[5]杨开洪，梁知锐，林如妹.阳江地区不同年龄段健康人群血清同型半胱氨酸水平调查研究[J].实验与检验医学，2015，33（2）： 244-245.
[6]Ye Z， Zhang Q， Li Y， et al. High Prevalence of Hyperhomocysteinemia and Its Association with Target Organ Damage in Chinese Patients with Chronic Kidney Disease[J]. Nutrients，2016，8（10）：645.
[7]Duncan GE， Li SM， Zhou XH. Age and kidney function are the primary correlates of fasting plasma total homocysteine levels in non-diabetic and diabetic adults. Results from the 1999～2002 National Health and Nutrition Examination Survey[J]. Nutrition & Metabolism，2005，2（1）：1-8.
[8]邹丽娥，黄桂琼，陈乃泽.慢性肾功能不全患者血清同型半胱氨酸与血尿酸的相关性[J].贵州医科大学学报，2017，42（11）：1318-1320+1348.
[9]肖丹丹.男性健康体检者血清同型半胱氨酸水平与肾功能损伤的关系[D].天津医科大学，2017.
[10]Sundstrm J， Sullivan L， D’agostino R B， et al. Plasma Homocysteine， Hypertension Incidence， and Blood Pressure Tracking The Framingham Heart Study[J]. Hypertension，2003，42（6）：1100-1105.
[11]于晖，索苗苗，郑军，等.同型半胱氨酸与高血压患病风险的关联研究[J].中国分子心脏病学杂志，2012，12（3）：129-132.
[关键词] 高同型半胱氨酸血症;高血压;高尿酸血症;肾功能不全;诊断切点
中图分类号：R544.1;R589 文献标识码：A 文章编号：1009-816X（2019）04-0292-04
[Abstract] Objective To investigate the prevalence and clinical characteristics of hyperhomocysteinemia （HHcy） at various diagnostic cut-off thresholds （≥10μmol/L， ≥15μmol/L， ≥20μmol/L） in the elderly population. Methods 5976 elderly people over 65 years old were divided into four groups according to the above mentioned three diagnostic cut-off points.The relationships of various homocysteine （Hcy） levels with renal function and hypertension were analyzed. Results （1） The prevalence of HHcy>10， 15 and 20 umol/L was 84.96%， 41.62% and 18.66%， respectively. （2） Age， serum creatinine and uric acid were associated with HHcy regardless of the diagnostic cut-off point. （3）Univariate analysis showed that higher HHcy was related with hyperuricemia， renal insufficiency and hypertension. After further adjustment for serum uric acid and creatinine， however， the association between HHcy and hypertension became non-significant （P>0.05）. Conclusions The prevalence of HHcy varied substantially across the diagnostic cut-off thresholds. Renal function was a major determinant of HHcy. HHcy was not independently associated with hypertension.
[Key words] Hyperhomocysteinemia; Hypertension; Hyperuricemia; Renal insufficiency; Diagnostic cut-off point
同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy），是人体内蛋氨酸代谢产生的一种含巯基的氨基酸，通常以原形经肾脏排泄。当叶酸摄入不足时[1]，人体内Hcy的产生增加;当肾功能受损时，Hcy排泄减少。因此不管是叶酸摄入不足，还是肾功能不全，都会导致血液中Hcy水平升高，导致高同型半胱氨酸血症（HHcy）。有研究提示，HHcy可能损害心血管系统[2]，但因为HHcy与肾功能不全之间的密切关系，加上多个叶酸预防心脑血管疾病临床试验都无法观察到显著疗效[3]，因此有关HHcy与心血管疾病之间的关系以及诊断切点都还有很大争议。在老年人群中，HHcy更常见，本研究主要对比不同诊断切点的HHcy老年患者的临床特征。
1 资料与方法
1.1 一般资料：选取在上海浦东某社区2015年进行年度健康检查的65岁及以上老人，收集人口学、疾病史、用药及生活方式信息。现场测量身高、体重并计算体质量指数（body mass index，BMI）。总计6057例老人参加健康检查，52人未进行Hcy检测，29例未测量血压，最终5976例老年人纳入分析。
1.2 方法：
1.2.1 血液生化检查：用日立7080全自动生化分析仪检测高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白（LDL）、甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）、肌酐（Cr）、糖化血红蛋白（HbA1c）等指标。以循环酶法测定血浆Hcy。
1.2.2 高血压诊断标准：既往高血压病史，收缩压≥140mmHg和（或）舒张压≥90mmHg。
1.2.3 高尿酸血症：男性>420μmol/L，女性>360μmol/L。 1.2.4 肾小球滤过率（eGFR）：中国人改良MDRD公式：eGFR=175×血清肌酐（SCr）-1.234×年龄-0.179×0.79（女性）。eGFR<60ml/min·1.73m2定义为肾功能不全。
1.3 统计学处理：运用SAS9.4软件进行数据统计和分析。正态分布计量数值用（x -±s）表示，偏态分布的连续性资料用几何均数和95%可信区间表示。根据血液Hcy水平将所有老人分组，<10，10～14，15～19和≥20μmol/L，用方差分析比较各组临床特征，并作趋势检验。男性及女性组间比较采用t检验。计数资料采用卡方检验。各组间患病风险分析采用Logistic回归。P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 Hcy水平分布：纳入研究的5976名研究对象，包括男性2638例（44.14%）和女性3338例（55.86%），平均年龄（72.57±6.51）岁，男性Hcy水平较女性高[（16.09±1.56）μmol/L∶（13.36±1.51）μmol/L，P<0.01]。Hcy<10μmol/L共899例;Hcy 10～14μmol/L共2590例;Hcy 15～19μmol/L共1372例;Hcy≥20μmol/L共1115例。
2.2 不同血清Hcy水平老年人临床特征比较：以Hcy≥10、15、20μmol/L为诊断切点，HHcy患病率分别为84.96%、41.62%、18.66%。单因素线性回归分析时，血清Hcy水平与年龄、吸烟、饮酒、收缩压、心率、血尿酸、Cr呈显著正相关（P<0.01），与HbA1c、TC、HDL、LDL呈负相关（均P<0.01）;将性别、年龄、吸烟、饮酒、收缩压、心率、HbA1c、TC、HDL、LDL、血尿酸、Cr进行多因素回归分析，其中年龄、性别、HbA1c、HDL、Cr、血尿酸与空腹Hcy水平显著相关（均P<0.01），见表1。
将上述因素进行协方差分析，Hcy 10～14、15～19、≥20μmol/L组年龄、肌酐、尿酸均与<10μmol/L组比较差异有统计学意义;Hcy 15～19、≥20μmol/L组HbA1c也与<10μmol/L组比较有统计学意义;≥20μmol/L组心率、HDL与<10μmol/L组比较有统计学意义，见表2。
2.3 不同血清Hcy水平各组高尿酸血症、肾功能不全、高血压的关系：在不同血清Hcy水平组，高尿酸血症、肾功能不全、高血压患病率均呈升高趋势（P<0.05），见表3。在校正性别、年龄、吸烟、饮酒、心率、HDL、TC、HbA1c后，多元Logistic回归分析结果显示，Hcy水平与高尿酸血症、肾功能不全仍显著相关，但校正上述因素以及血尿酸、Cr后，Hcy与高血压关系不再显著相关（P>0.05）。
3 讨论
本研究发现，上海地区老年研究对象中，Hcy平均水平较北京地区低，但较广东阳江地区高[4，5]。Hcy≥10μmol/L为切点囊括了本社区65岁及以上人群中92.0%的男性，69.4%的女性。考虑到北方地区老年人群Hcy水平较上海地区高，如果按照Hcy≥10μmol/L为切点诊断HHcy，北方老年人群HHcy患病率将接近100%，因此，检测本身不再具有任何诊断价值。采用较高的诊断切点时，如Hcy≥20μmol/L，高尿酸血症与肾功能不全的患病率均非常显著增高。尽管HHcy很可能只是高尿酸血症与肾功能不全的后果[6]，仍可能提示某种程度的器官损害，也许有一定的检测、诊断价值。
本研究发现，年龄、Cr及尿酸与Hcy水平及HHcy患病率均呈高度正相关，与既往大多数研究结果一致[7，8]。随着年龄的增长，肾功能逐渐下降，会导致Hcy增高[9];但老年人叶酸及维生素B12摄入量也可能因食物含量不足或肠道吸收功能不佳等原因下降，Hcy的产生量也可能因此显著增加，在调整尿酸、Cr等肾功能指标后，年龄增长仍与Hcy显著正相关。
本研究进一步证实了Hcy与肾功能指标之间的密切关系，但提示eGFR定义的肾功能不全与高尿酸血症两者与Hcy关系又有所不同。尿酸是经尿液排泄的主要酸类，很可能与Hcy在肾脏的排泄相互作用，因此与Hcy水平呈近似线性的正相关。而Cr升高即肾功能不全，则主要与严重HHcy有关。这一对比结果提示，尿酸很可能独立于肾小球滤过率与Hcy排泄有关。
本研究也再次证明Hcy水平即便在老年人群中也与高血压无任何相关性。这与以前的大量研究的结果相似。比如，Framingham研究在调整年龄或性别后，Hcy水平和高血压风险不相关[10];于晖等[11]对4989例山东日照社区人群血浆Hcy水平进行分析，高血压患病与Hcy血浆水平升高也無显著相关。
本研究较为全面反映了本地区老年人群Hcy水平，分析了影响本地区老年人群Hcy的影响因素及诊断切点。但本研究为横断面研究，且因条件限制未能检测叶酸及B族维生素水平。
综上所述，HHcy患病率受诊断切点影响非常明显，以Hcy≥10μmol/L作为HHcy的诊断切点，并无任何临床意义。较高的诊断切点，有助于发现肾功能不全与高尿酸血症患者，其临床意义有待进一步深入研究。
参考文献
[1]Kumar A， Palfrey HA， Pathak R， et al. The metabolism and significance of homocysteine in nutrition and health[J]. Nutrition & Metabolism，2017，14（1）：78.
[2]Ganguly P， Alam S F. Role of homocysteine in the development of cardiovascular disease[J]. Nutrition J，2015，14（1）：1-10. [3]Van Dijk SC， Enneman AW， Swart KM， et al. Effects of 2-year vitamin B12 and folic acid supplementation in hyperhomocysteinemic elderly on arterial stiffness and cardiovascular outcomes within the B-PROOF trial[J]. J Hypertens，2015，33（9）：1897-1906.
[4]張文静，赵丽娟.3833例同型半胱氨酸结果的临床分析[J].北京医学，2013，35（10）：887-888.
[5]杨开洪，梁知锐，林如妹.阳江地区不同年龄段健康人群血清同型半胱氨酸水平调查研究[J].实验与检验医学，2015，33（2）： 244-245.
[6]Ye Z， Zhang Q， Li Y， et al. High Prevalence of Hyperhomocysteinemia and Its Association with Target Organ Damage in Chinese Patients with Chronic Kidney Disease[J]. Nutrients，2016，8（10）：645.
[7]Duncan GE， Li SM， Zhou XH. Age and kidney function are the primary correlates of fasting plasma total homocysteine levels in non-diabetic and diabetic adults. Results from the 1999～2002 National Health and Nutrition Examination Survey[J]. Nutrition & Metabolism，2005，2（1）：1-8.
[8]邹丽娥，黄桂琼，陈乃泽.慢性肾功能不全患者血清同型半胱氨酸与血尿酸的相关性[J].贵州医科大学学报，2017，42（11）：1318-1320+1348.
[9]肖丹丹.男性健康体检者血清同型半胱氨酸水平与肾功能损伤的关系[D].天津医科大学，2017.
[10]Sundstrm J， Sullivan L， D’agostino R B， et al. Plasma Homocysteine， Hypertension Incidence， and Blood Pressure Tracking The Framingham Heart Study[J]. Hypertension，2003，42（6）：1100-1105.
[11]于晖，索苗苗，郑军，等.同型半胱氨酸与高血压患病风险的关联研究[J].中国分子心脏病学杂志，2012，12（3）：129-132.