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摘要：目的：探讨姜黄素在治疗神经退行性疾病方面的研究进展。方法：总结姜黄素在神经退行性疾病不同实验模型中的作用，并基于1010例老年痴呆亚洲人的一个大群体调查进行了姜黄素效果的流行病学研究。结论：姜黄素能帮助几种神经退行性疾病和其它衰老相关疾病明显改善健康状态，可能成为神经退行性疾病营养干预的候选药物。
姜黄素是从姜科、天南星科中的一些植物的根茎中提取的一种化学成分，为橙黄色结晶粉末，味稍苦。研究发现姜黄素可以防止体外和细胞培养中Aβ聚集物的形成[1]，说明姜黄素可以改变动物模型和潜伏期病人体内蛋白聚集的影响。姜黄素在以形成聚集的纤维蛋白沉积为特征的特殊类型疾病中起有利作用。接下来我们将总结姜黄素在神经退行性疾病不同实验模型中的作用，推测在不久的将来该领域的发展方向并重点介绍在啮齿类动物模型实验和人类临床实验中对姜黄素的研究进展。
1.神经退行性疾病及其机制特征
1.1帕金森病（Parkinson’s disease，PD）
PD以运动徐缓，震颤，强直，痴呆和抑郁为主要特征。在分子水平上，运动障碍与黑质神经元内病理性球状包涵体，又称Lewy小体有关，同时伴有黑质纹状体神经元的丢失。PD的发病机制还不是很清楚。但是，衰老过程中纹状体神经元的丢失可能引发或者促进疾病的发展。环境毒素，兴奋性毒素，氧化应激或者a-syncline基因的突变都可加快病理进程。因为黑质中多巴胺能神经元的缺失，纹状体胆碱能神经元的功能去抑制，导致胆碱能/多巴胺能神经递质的失调。多巴胺（Dopamine， DA）不能透过血脑屏障，药理学治疗PD主要致力于发展可以增强脑内多巴胺能作用或者降低胆碱能活性的药物。
1.2阿尔茨海默病？（Alzheimer disease，AD）
AD是神经退行性疾病，最初以短期记忆丢失和认知障碍为特征，最终发展为痴呆。这种疾病与特殊的脑病变有关，包括神经纤维堆积和老年斑（β-淀粉状蛋白，A-β）产生。老年斑中聚集的Aβ有一个β折叠二级结构并形成纤维丝。AD进展过程中大量神经细胞丢失（在基底前脑，海马和相关大脑皮质）。在分子水平，这些神经元的丢失和胆碱乙酰基转移酶活性下降有关，最后导致ACh水平的明显降低。现在没有药物可以抑制这种神经退化。目前，针对AD的潜在抗淀粉样沉积治疗措施主要集中于淀粉样蛋白级联理论，例如抗体疫苗或金属络合剂治疗[2， 3]。
1.3亨廷顿病（huntington，HD）
HD是Htt基因常染色体显性突变引起的神经退行性疾病。蛋白聚集的改变影响肌肉协调，导致异常的不随意运动，如舞蹈病，还有认知和精神疾病。丁苯那嗪，囊泡单胺转运蛋白2（VMT2）可以促进多巴胺降解，用来治疗HD舞蹈病，但对HD本身无疗效。
目前治疗PD，AD和HD的药物除了改善症状，并没有神经保护的作用或者改善病程的能力，甚至对症状的缓解也是暂时的[4]。另外，所有的这些化合物具有高毒性并可引起严重的副作用（恶心，胃痉挛，头晕，嗜睡，失眠，头痛，腹泻，口干，瞳孔散大，更严重的谵妄，抑郁或者出现幻觉）。那么寻求疗效好而副作用少的药物成为现在研究的热点。
2.姜黄素的啮齿类动物实验
2.1姜黄素对AD的作用
几个啮齿类动物实验检测到姜黄素可降低氧化应激再生；能减少微珠蛋白、突触蛋白和突触后信号丢失，亦能减少大鼠脑室内Aβ肽侵入导致的Aβ沉积物。Lim等对Aβ过表达的模型小鼠进行高剂量（500ppm）和低剂量（160ppm）姜黄素饲养6个月后检测发现这两个剂量都显著降低蛋白氧化剂和促炎细胞因子白细胞介素-1b的水平，它们通常在这些小鼠脑内呈现升高趋势。低剂量姜黄素减弱Aβ的过表达，降低氧化应激损伤，也可减少胶质纤维酸性蛋白的水平[5]。另外在一个姜黄素静脉给药治疗Aβ过表达小鼠的试验中出现一些包括斑块的降解和损伤性神经炎的减少的有利现象。另外姜黄素还可以减弱昆明鼠Alcl3和D-半乳糖诱导的记忆缺失现象。
2.2姜黄素对PD的作用
大量数据说明了姜黄素有逆转神经退行和改变AD相关的认知缺陷的潜能，当然也有数据显示姜黄素可具有抵抗PD中神经退行性的保护效应。几个研究也发现姜黄素在啮齿类动物中有神经保护潜能可抵抗MPTP-和6-OHDA诱导的多巴胺能神经元的退化[6]。在这些调查中，口服和静脉给予姜黄素可通过一系列机制抑制凋亡和诱导胶质细胞活性来调节6-OHDA导致的啮齿类多巴胺能神经元损伤。饮食，静脉和腹膜内姜黄素给药可逆转MPTP诱导的啮齿类多巴胺能神经毒性。在这些实验中，姜黄素可以降低氧化应激，抑制B型单胺氧化酶的活性，减弱凋亡，抑制蛋白硝化作用，升高谷胱甘肽水平，减少MPTP影响诱导的线粒体复合体1的活化[7]。
3.姜黄素的临床试验
近来基于1010例老年痴呆亚洲人的一个大群体调查进行了姜黄素效果的流行病学研究。在这个研究中时常或频繁使用咖喱粉的受试者认知功能强于很少或者从不食用咖喱粉者。另外两个独立的临床试验证明了姜黄素的治疗作用。一个是香港AD病人中实施的为期6个月，利用随机法，安慰剂对照，双盲的姜黄素治疗效果研究[8]。在这项测试中，34名受试者开始试验，27名完成。研究发现姜黄素的血清水平在进食后1.5小时达到最大250nM，进水后4h达到最大270nM。未测出姜黄素的相对保护作用可能是因为安慰剂组认知减退缺失。但是，和安慰剂对照组相比，姜黄素可升高血浆中维生素E水平和增加血清Ab40，说明姜黃素可以分解脑中Aβ沉积物，释放Aβ进入再循环和清除。第二个临床试验是对轻至中度AD病人的二期双盲研究[9]，在美国CA实施，每个患者接受为期6个月每日2-10mg姜黄素的治疗。但未发现认知功能和血浆及CSF中Aβ，总tau和磷酸化tau水平变化的显著改变。
虽然目前部分临床实验结果令人失望，但完全否定姜黄素在AD或PD中的作用还为时过早。另外也需要更多病例更长治疗周期的实验来改进临床条件，延缓病程发展，改善疾病进程。 4.結论和展望
衰老是人类多种疾病的一个主要危险因素，可以延缓衰老的化合物广受欢迎，因为它们有治疗衰老相关疾病的潜能。姜黄素是一个典型代表，因为其在体外实验中的多重有益功效已有报道。另外有很多证据表明姜黄素能帮助几种神经退行性疾病和其它衰老相关疾病明显改善健康状态。
当前可利用的治疗神经退行性疾病的大部分药物手段都表现为功效小和多重副作用，那么利用姜黄素这种无害且低廉的化合物进行饮食干预可能成为一个治疗这种疾病的主要途径。利用姜黄素进行饮食干预的主要限制是它生物利用率有限。可以对姜黄素进行化学修饰，将其与亲脂化合物相连或者同时服用能促进姜黄素吸收的化合物。当然，更多的实验需要探究这种化合物在长效营养制品中的效用以及姜黄素确实对人类无害，这些可以促进对姜黄素在几种神经退行性疾病发病和进程中作用的更多研究。
参考文献：
[1]张莉莉， et al.，？姜黄素对阿尔茨海默病中Aβ诱导的神经毒性保护作用的研究进展.？亚太传统医药， 2012（08）： p. 199-201.
[2]Hamaguchi， T.， et al.， Phenolic Compounds Prevent Alzheimer's Pathology through Different Effects on the Amyloid-beta Aggregation Pathway. American Journal of Pathology， 2009.？175（6）： p. 2557-2565.
[3]Strong， R.， et al.， Evaluation of resveratrol， green tea extract， curcumin， oxaloacetic acid， and medium-chain triglyceride oil on life span of genetically heterogeneous mice. J Gerontol A Biol Sci Med Sci， 2013.？68（1）： p. 6-16.
[4]Hickey， M.A.， et al.， Improvement of neuropathology and transcriptional deficits in CAG 140 knock-in mice supports a beneficial effect of dietary curcumin in Huntington's disease. Mol Neurodegener， 2012.？7： p. 12.
[5]Rajeswari， A.， Curcumin protects mouse brain from oxidative stress caused by1-methyl-4-phenyl-1，2，3，6-tetrahydropyridine. [J].？？Eur Rev Med Pharmacol Sci， 2006.？10（4）： p. 157-61.
[6]Rajeswari， A. and M. Sabesan， Inhibition of monoamine oxidase-B by the polyphenolic compound， curcumin and its metabolite tetrahydrocurcumin， in a model of Parkinson's disease induced by MPTP neurodegeneration in mice. Inflammopharmacology， 2008.？16（2）： p. 96-9.
[7]Mythri， R.B.， et al.， Glutamoyl diester of the dietary polyphenol curcumin offers improved protection against peroxynitrite-mediated nitrosative stress and damage of brain mitochondria in vitro： implications for Parkinson's disease. Mol Cell Biochem， 2011.？347（1-2）： p. 135-43.
[8]Baum， L.， et al.， Six-month randomized， placebo-controlled， double-blind， pilot clinical trial of curcumin in patients with Alzheimer disease. J Clin Psychopharmacol， 2008.？28（1）： p. 110-3.
[9]Ringman， J.M.， et al.， Biochemical markers in persons with preclinical familial Alzheimer disease. Neurology， 2008.？1（2）： p. 85-92.
姜黄素是从姜科、天南星科中的一些植物的根茎中提取的一种化学成分，为橙黄色结晶粉末，味稍苦。研究发现姜黄素可以防止体外和细胞培养中Aβ聚集物的形成[1]，说明姜黄素可以改变动物模型和潜伏期病人体内蛋白聚集的影响。姜黄素在以形成聚集的纤维蛋白沉积为特征的特殊类型疾病中起有利作用。接下来我们将总结姜黄素在神经退行性疾病不同实验模型中的作用，推测在不久的将来该领域的发展方向并重点介绍在啮齿类动物模型实验和人类临床实验中对姜黄素的研究进展。
1.神经退行性疾病及其机制特征
1.1帕金森病（Parkinson’s disease，PD）
PD以运动徐缓，震颤，强直，痴呆和抑郁为主要特征。在分子水平上，运动障碍与黑质神经元内病理性球状包涵体，又称Lewy小体有关，同时伴有黑质纹状体神经元的丢失。PD的发病机制还不是很清楚。但是，衰老过程中纹状体神经元的丢失可能引发或者促进疾病的发展。环境毒素，兴奋性毒素，氧化应激或者a-syncline基因的突变都可加快病理进程。因为黑质中多巴胺能神经元的缺失，纹状体胆碱能神经元的功能去抑制，导致胆碱能/多巴胺能神经递质的失调。多巴胺（Dopamine， DA）不能透过血脑屏障，药理学治疗PD主要致力于发展可以增强脑内多巴胺能作用或者降低胆碱能活性的药物。
1.2阿尔茨海默病？（Alzheimer disease，AD）
AD是神经退行性疾病，最初以短期记忆丢失和认知障碍为特征，最终发展为痴呆。这种疾病与特殊的脑病变有关，包括神经纤维堆积和老年斑（β-淀粉状蛋白，A-β）产生。老年斑中聚集的Aβ有一个β折叠二级结构并形成纤维丝。AD进展过程中大量神经细胞丢失（在基底前脑，海马和相关大脑皮质）。在分子水平，这些神经元的丢失和胆碱乙酰基转移酶活性下降有关，最后导致ACh水平的明显降低。现在没有药物可以抑制这种神经退化。目前，针对AD的潜在抗淀粉样沉积治疗措施主要集中于淀粉样蛋白级联理论，例如抗体疫苗或金属络合剂治疗[2， 3]。
1.3亨廷顿病（huntington，HD）
HD是Htt基因常染色体显性突变引起的神经退行性疾病。蛋白聚集的改变影响肌肉协调，导致异常的不随意运动，如舞蹈病，还有认知和精神疾病。丁苯那嗪，囊泡单胺转运蛋白2（VMT2）可以促进多巴胺降解，用来治疗HD舞蹈病，但对HD本身无疗效。
目前治疗PD，AD和HD的药物除了改善症状，并没有神经保护的作用或者改善病程的能力，甚至对症状的缓解也是暂时的[4]。另外，所有的这些化合物具有高毒性并可引起严重的副作用（恶心，胃痉挛，头晕，嗜睡，失眠，头痛，腹泻，口干，瞳孔散大，更严重的谵妄，抑郁或者出现幻觉）。那么寻求疗效好而副作用少的药物成为现在研究的热点。
2.姜黄素的啮齿类动物实验
2.1姜黄素对AD的作用
几个啮齿类动物实验检测到姜黄素可降低氧化应激再生；能减少微珠蛋白、突触蛋白和突触后信号丢失，亦能减少大鼠脑室内Aβ肽侵入导致的Aβ沉积物。Lim等对Aβ过表达的模型小鼠进行高剂量（500ppm）和低剂量（160ppm）姜黄素饲养6个月后检测发现这两个剂量都显著降低蛋白氧化剂和促炎细胞因子白细胞介素-1b的水平，它们通常在这些小鼠脑内呈现升高趋势。低剂量姜黄素减弱Aβ的过表达，降低氧化应激损伤，也可减少胶质纤维酸性蛋白的水平[5]。另外在一个姜黄素静脉给药治疗Aβ过表达小鼠的试验中出现一些包括斑块的降解和损伤性神经炎的减少的有利现象。另外姜黄素还可以减弱昆明鼠Alcl3和D-半乳糖诱导的记忆缺失现象。
2.2姜黄素对PD的作用
大量数据说明了姜黄素有逆转神经退行和改变AD相关的认知缺陷的潜能，当然也有数据显示姜黄素可具有抵抗PD中神经退行性的保护效应。几个研究也发现姜黄素在啮齿类动物中有神经保护潜能可抵抗MPTP-和6-OHDA诱导的多巴胺能神经元的退化[6]。在这些调查中，口服和静脉给予姜黄素可通过一系列机制抑制凋亡和诱导胶质细胞活性来调节6-OHDA导致的啮齿类多巴胺能神经元损伤。饮食，静脉和腹膜内姜黄素给药可逆转MPTP诱导的啮齿类多巴胺能神经毒性。在这些实验中，姜黄素可以降低氧化应激，抑制B型单胺氧化酶的活性，减弱凋亡，抑制蛋白硝化作用，升高谷胱甘肽水平，减少MPTP影响诱导的线粒体复合体1的活化[7]。
3.姜黄素的临床试验
近来基于1010例老年痴呆亚洲人的一个大群体调查进行了姜黄素效果的流行病学研究。在这个研究中时常或频繁使用咖喱粉的受试者认知功能强于很少或者从不食用咖喱粉者。另外两个独立的临床试验证明了姜黄素的治疗作用。一个是香港AD病人中实施的为期6个月，利用随机法，安慰剂对照，双盲的姜黄素治疗效果研究[8]。在这项测试中，34名受试者开始试验，27名完成。研究发现姜黄素的血清水平在进食后1.5小时达到最大250nM，进水后4h达到最大270nM。未测出姜黄素的相对保护作用可能是因为安慰剂组认知减退缺失。但是，和安慰剂对照组相比，姜黄素可升高血浆中维生素E水平和增加血清Ab40，说明姜黃素可以分解脑中Aβ沉积物，释放Aβ进入再循环和清除。第二个临床试验是对轻至中度AD病人的二期双盲研究[9]，在美国CA实施，每个患者接受为期6个月每日2-10mg姜黄素的治疗。但未发现认知功能和血浆及CSF中Aβ，总tau和磷酸化tau水平变化的显著改变。
虽然目前部分临床实验结果令人失望，但完全否定姜黄素在AD或PD中的作用还为时过早。另外也需要更多病例更长治疗周期的实验来改进临床条件，延缓病程发展，改善疾病进程。 4.結论和展望
衰老是人类多种疾病的一个主要危险因素，可以延缓衰老的化合物广受欢迎，因为它们有治疗衰老相关疾病的潜能。姜黄素是一个典型代表，因为其在体外实验中的多重有益功效已有报道。另外有很多证据表明姜黄素能帮助几种神经退行性疾病和其它衰老相关疾病明显改善健康状态。
当前可利用的治疗神经退行性疾病的大部分药物手段都表现为功效小和多重副作用，那么利用姜黄素这种无害且低廉的化合物进行饮食干预可能成为一个治疗这种疾病的主要途径。利用姜黄素进行饮食干预的主要限制是它生物利用率有限。可以对姜黄素进行化学修饰，将其与亲脂化合物相连或者同时服用能促进姜黄素吸收的化合物。当然，更多的实验需要探究这种化合物在长效营养制品中的效用以及姜黄素确实对人类无害，这些可以促进对姜黄素在几种神经退行性疾病发病和进程中作用的更多研究。
参考文献：
[1]张莉莉， et al.，？姜黄素对阿尔茨海默病中Aβ诱导的神经毒性保护作用的研究进展.？亚太传统医药， 2012（08）： p. 199-201.
[2]Hamaguchi， T.， et al.， Phenolic Compounds Prevent Alzheimer's Pathology through Different Effects on the Amyloid-beta Aggregation Pathway. American Journal of Pathology， 2009.？175（6）： p. 2557-2565.
[3]Strong， R.， et al.， Evaluation of resveratrol， green tea extract， curcumin， oxaloacetic acid， and medium-chain triglyceride oil on life span of genetically heterogeneous mice. J Gerontol A Biol Sci Med Sci， 2013.？68（1）： p. 6-16.
[4]Hickey， M.A.， et al.， Improvement of neuropathology and transcriptional deficits in CAG 140 knock-in mice supports a beneficial effect of dietary curcumin in Huntington's disease. Mol Neurodegener， 2012.？7： p. 12.
[5]Rajeswari， A.， Curcumin protects mouse brain from oxidative stress caused by1-methyl-4-phenyl-1，2，3，6-tetrahydropyridine. [J].？？Eur Rev Med Pharmacol Sci， 2006.？10（4）： p. 157-61.
[6]Rajeswari， A. and M. Sabesan， Inhibition of monoamine oxidase-B by the polyphenolic compound， curcumin and its metabolite tetrahydrocurcumin， in a model of Parkinson's disease induced by MPTP neurodegeneration in mice. Inflammopharmacology， 2008.？16（2）： p. 96-9.
[7]Mythri， R.B.， et al.， Glutamoyl diester of the dietary polyphenol curcumin offers improved protection against peroxynitrite-mediated nitrosative stress and damage of brain mitochondria in vitro： implications for Parkinson's disease. Mol Cell Biochem， 2011.？347（1-2）： p. 135-43.
[8]Baum， L.， et al.， Six-month randomized， placebo-controlled， double-blind， pilot clinical trial of curcumin in patients with Alzheimer disease. J Clin Psychopharmacol， 2008.？28（1）： p. 110-3.
[9]Ringman， J.M.， et al.， Biochemical markers in persons with preclinical familial Alzheimer disease. Neurology， 2008.？1（2）： p. 85-92.