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[摘要] 目的 观察粉尘螨滴剂舌下含服治疗变应性鼻炎的疗效及安全性。 方法 采用对照研究方法，将符合变应鼻炎标准并且粉尘螨变应原皮肤点刺实验阳性的患者100例分为免疫治疗 药物组58例及单纯药物组42例；8周回访一次，共随访32周。 结果 免疫治疗 药物组的临床症状及体征评分较单纯药物组显著降低，差异有统计学意义（P<0.05）。免疫治疗 药物组患者中5例发生不良反应，没出现全身性不良反应。 结论 采用粉尘螨滴剂舌下含服能显著缓解变应性鼻炎患者的临床症状及体征，改善患者的生活质量，是一种安全有效的治疗变应性鼻炎的方法。
[关键词] 舌下特异性免疫治疗；粉尘螨滴剂；变应性鼻炎
[中图分类号] R765.21 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2015）04-0085-03
[Abstract] Objective To investigate efficacy and the safety of sublingual immunotherapy with Dermatophagoides Farinae Drops in the treatment of allergic rhinitis. Methods A randomized，placebo-controlled design was followed. A total of 100 patients suffering from allergic rhinitis due to dermatophagoides farinae（according to the symptom of allergic rhinitis and conformed by Skin prick tests） were subdivided into two matched groups：immunotherapy Drug-group and Drug-group. The patients underwent a timing control visit of once every 8 weeks and lasted 32 weeks. Results Immunotherapy Drug-group showed a significant reduction of symptom scores （P<0.05） and signs scores（P<0.05） when compared with Drug-group.Adverse reactions were observed in 5 patients in immunotherapy Drug-group. No severe systemic reactions were reported. Conclusion Taking sublingual with dermatophagoides farinae drop treatment to patients with allergic rhinitis allergic rhinitis can significantly relieve the clinical symptoms and signs，and improve the quality of life with higher safety and less pain. It appeats worthy of further clinical evaluation.
[Key words] Sublingual immunotherapy；Dermatophagoides farinae drop；Allergic rhinitis
变应性鼻炎是目前世界上最常见的慢性疾病之一，严重影响患者的生活质量。其发病的病因很多，接触过敏原尘螨是重要的诱因之一，因此多采用特异性免疫治疗，以缓解临床症状，改变该疾病的自然进程。其中舌下特异性免疫治疗因具有低危险性和低强迫性，能在短期内达到治疗高剂量， 并且使用非常方便，已成为目前治疗粉尘螨变应原引起的变应性鼻炎常用药物。本研究对舌下含服粉尘螨滴剂的有效性和安全性进行了观察。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选取我院2010年3月～2013年9月收治的100例变应性鼻炎患者，诊断标准参照兰州标准[1]。变应原皮肤点刺试验粉尘螨为3级以上。根据患者就诊时间的先后顺序分为免疫治疗 药物组和单纯用药组。免疫治疗 药物组入组58例，年龄18～49岁，平均（28.5±6.5）岁，其中男27例，女31例；单纯用药组入组42例，年龄17～48岁，平均（27.2±7.3）岁，其中男18例，女24例。两组在年龄、性别等方面无统计学差异，具有可比性。
1.2 治疗方法
给予免疫治疗 药物组患者粉尘螨滴剂（ 浙江我武生物科技有限公司生产，批号：国药准字S200060012）治疗，早饭前舌下含服粉尘螨滴剂1～5号，每日1次，固定时间服用。从1号开始，第1、2、3、4、5、6、7天分别服用1、2、3、4、6、8、10滴。然后是2号、3号，用法同1号。从第4周起服用4号，每天3滴（4号可用2周），第6周使用5号，每天2滴并作为维持剂量。据症状控制情况酌情使用对症药物作为急救药，予氯雷他定片口服5 mg，每日1 次，计1 分；或用丙酸氟替卡松鼻喷剂喷鼻，200 μg/d，1次/d，计1 分，症状缓解立即停药。治疗期为32周。单纯药物治疗组予丙酸氟替卡松鼻喷剂喷鼻，200 μg/d，1次/d，治疗期亦为32周，予氯雷他定片作为急救药，5 mg，每日1 次，计1 分。
1.3观察指标
1.3.1 症状评价标准 喷嚏连续（3～5）个/每日计1 分，（6～10）个/每日计2 分，≥11个/每日计3 分；擤鼻≤4次/每日计1分，5～9次/每日计2分，≥10 次/每日计3分；鼻塞：有意识吸气时存在鼻塞感觉为1分，间歇性或交互性鼻塞计2分，几乎全天用口呼吸计3分；鼻痒：间断鼻痒为1分，有蚁行感但能忍受计2分，有蚁行感但难以忍受计3分[1]。 1.3.2 应急用药 在日记卡中记录受试者在入选后至评估结束过程中其它药物辅助治疗情况。嘱咐患者可在治疗过程中根据实际情况临时服用。
1.3.3 体征分级 中鼻甲黏膜息肉样变、息肉形成，或下鼻甲与鼻底、鼻中隔紧贴，中鼻甲不可见，计3分；下鼻甲与鼻底（或鼻中隔）之间尚有小缝隙，或下鼻甲与鼻中隔（或鼻底）紧贴，计2分；下鼻甲黏膜轻度肿胀，鼻中隔、中鼻甲可见，计1分[1]。
1.3.4 安全性评价 （1）于治疗前后分别检测肝功能、心电图及尿常规。出现异常者，临床判断其是否为不良事件。（2）不良事件包括皮疹、头痛、疲劳、腹泻、胃肠道不适、过敏性休克，危及生命、死亡等为严重不良事件。
1.4 统计学处理
所有有效数据使用SPSS13.0软件处理，计量资料用（x±s）表示，采用t检验，组内不同时间点计量资料比较采用方差分析。P<0.05为差异有统计学意义。
2.3不良反应
脱敏治疗患者中共5例出现不良反应，均发生在前2周。表现为头晕、鼻炎加重、皮疹，通过减低服药浓度、减少药物用量以及服用抗组胺药后缓解。所有患者均完成治疗。
3 讨论
目前针对过敏性疾病的诸多治疗方法中，特异性免疫治疗是目前公认的唯一对因治疗方法，其中长期疗效明显优于药物对症治疗[2，3]。变应性鼻炎为过敏性疾病，变应原是导致其发病的直接因素，其中尘螨是最重要的变应原。变应原的持续刺激是鼻炎持续加重的重要原因，采用特异性免疫治疗预防或降低患者对变应原的敏感性是治疗变应性鼻炎的主要手段之一。粉尘螨滴剂舌下含服的作用机制为：低剂量抗原被抗原提呈细胞处理后，通过诱导T辅助细胞的分化从而纠正Th1/Th2 细胞因子网络平衡的异常，最终降低患者对变应原的敏感性，且疗效能维持数年[4，5]。Tonnel AB等[6]对63名尘螨过敏的变应性鼻炎患者进行粉尘螨滴剂舌下脱敏治疗2年后，患者鼻炎症状得到显著改善（P<0.01），皮肤点刺试验反应显著减轻（P<0.05），对症治疗用药显著减少（P<0.05）。本研究中免疫治疗 药物组患者在治疗8、16、32 周时症状及体征得分均显著低于单纯药物组（P<0.05）。舌下脱敏能在短期内达到治疗高剂量，使用方便，并因低危险性而几乎无年龄限制，显著优于传统皮下注射[7，8]。此外，舌下脱敏能显著减少抗组胺药、激素及对症药物的剂量，甚至全部停用上述药物[9-11]。Rossi RE等[12]应用舌下特异性免疫疗法治疗679名变应性鼻炎或哮喘患者，发现所有患者均耐受良好，仅12%的患者出现口唇瘙痒，且随剂量的增加而自行消失，无须特殊处理，提示短期内使用大剂量变应原进行快速舌下脱敏治疗，并无严重不良反应的发生。通过分析儿童哮喘行舌下特异性免疫治疗时的不良反应，Olaguibel JM等[13]发现低剂量与高剂量组全身反应率无显著差别，且均无严重的全身反应发生，提示不良反应的发生无剂量依赖性，舌下特异性免疫疗法可提高患者的耐受性。本组共5例采用舌下特异性免疫治疗的患者于2周内出现不良反应，表现为头晕、鼻炎加重、皮疹，通过减低服药浓度、减少药物用量以及服用抗组胺药后缓解。所有患者均完成治疗。
综上所述，采用粉尘螨滴剂舌下含服治疗变应性鼻炎能显著缓解患者的临床症状及体征，提高患者的生活质量，是一种安全有效的治疗变应性鼻炎的方法[13]。
[参考文献]
[1] 中华耳鼻咽喉头颈外科杂志编辑委员会中华医学会耳鼻咽喉科分会. 变应性鼻炎的诊治原则和推荐方案（2004年，兰州）[J]. 中华耳鼻咽喉头颈外科杂志，2005，40（3）：166-167.
[2] Chen J，Li B，Zhao Y，et al. A prospective multicenter study of systemic reactions in standardized specific immunotherapy for allergic rhinitis in China[J]. Am J Rhinol Allergy，2014，28（1）：40-44.
[3] Madonini E，Agostinis F，Barra R，et al. Long-term and preventive efftces of sublingual allerfen-specific immunotherapy：A retrospective，multicentric study[J]. Int J Immunopathol Pharmacol，2003，16（1）：73-79.
[4] Ciepiela O，Zawadzka-Krajewska A，Kotua I，et al. Sublingual immunotherapy for asthma：Affects T-cells but does not impact basophil activation[J]. Pediatr Allergy Immunol Pulmonol，2014，27（1）：17-23.
[5] 李添应，陈德华，林志斌，等. 舌下含服粉尘螨滴剂治疗变应性鼻炎的疗效观察[J]. 中华耳鼻咽喉头颈外科杂志，2011，46（10）：859-862.
[6] Tonnel AB，Scherpereel A，Douay B，et al. Allergic rhinitis due to house dust mites：Evaluation of the efficacy of specific sublingual immunotherapy[J]. Allergy，2004，59（5）：491-497.
[7] Campbell DE. Sublingual immunotherapy for children：Are we there yet Defining its role in clinical practice[J]. Paediatr Respir Rev，2009，10（2）：69-74. [8] Rank MA，Bernstein DI. Improving the safety of immunotherapy[J]. J Allergy Clin Immunol Pract，2014，2（2）：131-135.
[9] Lue LH，Lin YH，Sun HL，et al. Clinical and immunologic effects of sublingual immunotherapy in asthmatic children sensitized to mites：A double-blind，randomized，placebo-controlled study[J]. Pediatr Allergy Immunol，2006，17（6）：408-415.
[10] Edwin H，Kim MD，Andrew Bird，et al. Sublingual immunotherapy for peanut allergy：Clinical and immunologic evidence of desensitization[J]. The Journal Immunology and Clinical Immunology，2011，127（3）：640-646.
[11] Chelladurai Y，Suarez-Cuervo C，Erekosima N. Effectiveness of subcutaneous versus sublingual immunotherapy for the treatment of allergic rhinoconjunctivitis and asthma：A systematic review[J]. J Allergy Clin Immunol Pract，2013， 1（4）：361-369.
[12] Rossi RE，Monasterolo G. A pilot study of feasibility of ultra-rush（20-25 minutes） sublingual-swallow immunotherapy in 679 patients （699 sessions） with allergic rhinitis and/or asthma[J]. Int J Immunopathol Pharmacol，2005，18（2）：277-285.
[13] Olaguíbel JM，Alvarez Puebla MJ. Efficacy of sublingual allergen vaccination for respiratory allergy in children： Conclusions from one meta-analysis[J]. J Investig Allergol Clin Immunol，2005，15（1）：9-16.
（收稿日期：2014-03-17）
[关键词] 舌下特异性免疫治疗；粉尘螨滴剂；变应性鼻炎
[中图分类号] R765.21 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2015）04-0085-03
[Abstract] Objective To investigate efficacy and the safety of sublingual immunotherapy with Dermatophagoides Farinae Drops in the treatment of allergic rhinitis. Methods A randomized，placebo-controlled design was followed. A total of 100 patients suffering from allergic rhinitis due to dermatophagoides farinae（according to the symptom of allergic rhinitis and conformed by Skin prick tests） were subdivided into two matched groups：immunotherapy Drug-group and Drug-group. The patients underwent a timing control visit of once every 8 weeks and lasted 32 weeks. Results Immunotherapy Drug-group showed a significant reduction of symptom scores （P<0.05） and signs scores（P<0.05） when compared with Drug-group.Adverse reactions were observed in 5 patients in immunotherapy Drug-group. No severe systemic reactions were reported. Conclusion Taking sublingual with dermatophagoides farinae drop treatment to patients with allergic rhinitis allergic rhinitis can significantly relieve the clinical symptoms and signs，and improve the quality of life with higher safety and less pain. It appeats worthy of further clinical evaluation.
[Key words] Sublingual immunotherapy；Dermatophagoides farinae drop；Allergic rhinitis
变应性鼻炎是目前世界上最常见的慢性疾病之一，严重影响患者的生活质量。其发病的病因很多，接触过敏原尘螨是重要的诱因之一，因此多采用特异性免疫治疗，以缓解临床症状，改变该疾病的自然进程。其中舌下特异性免疫治疗因具有低危险性和低强迫性，能在短期内达到治疗高剂量， 并且使用非常方便，已成为目前治疗粉尘螨变应原引起的变应性鼻炎常用药物。本研究对舌下含服粉尘螨滴剂的有效性和安全性进行了观察。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选取我院2010年3月～2013年9月收治的100例变应性鼻炎患者，诊断标准参照兰州标准[1]。变应原皮肤点刺试验粉尘螨为3级以上。根据患者就诊时间的先后顺序分为免疫治疗 药物组和单纯用药组。免疫治疗 药物组入组58例，年龄18～49岁，平均（28.5±6.5）岁，其中男27例，女31例；单纯用药组入组42例，年龄17～48岁，平均（27.2±7.3）岁，其中男18例，女24例。两组在年龄、性别等方面无统计学差异，具有可比性。
1.2 治疗方法
给予免疫治疗 药物组患者粉尘螨滴剂（ 浙江我武生物科技有限公司生产，批号：国药准字S200060012）治疗，早饭前舌下含服粉尘螨滴剂1～5号，每日1次，固定时间服用。从1号开始，第1、2、3、4、5、6、7天分别服用1、2、3、4、6、8、10滴。然后是2号、3号，用法同1号。从第4周起服用4号，每天3滴（4号可用2周），第6周使用5号，每天2滴并作为维持剂量。据症状控制情况酌情使用对症药物作为急救药，予氯雷他定片口服5 mg，每日1 次，计1 分；或用丙酸氟替卡松鼻喷剂喷鼻，200 μg/d，1次/d，计1 分，症状缓解立即停药。治疗期为32周。单纯药物治疗组予丙酸氟替卡松鼻喷剂喷鼻，200 μg/d，1次/d，治疗期亦为32周，予氯雷他定片作为急救药，5 mg，每日1 次，计1 分。
1.3观察指标
1.3.1 症状评价标准 喷嚏连续（3～5）个/每日计1 分，（6～10）个/每日计2 分，≥11个/每日计3 分；擤鼻≤4次/每日计1分，5～9次/每日计2分，≥10 次/每日计3分；鼻塞：有意识吸气时存在鼻塞感觉为1分，间歇性或交互性鼻塞计2分，几乎全天用口呼吸计3分；鼻痒：间断鼻痒为1分，有蚁行感但能忍受计2分，有蚁行感但难以忍受计3分[1]。 1.3.2 应急用药 在日记卡中记录受试者在入选后至评估结束过程中其它药物辅助治疗情况。嘱咐患者可在治疗过程中根据实际情况临时服用。
1.3.3 体征分级 中鼻甲黏膜息肉样变、息肉形成，或下鼻甲与鼻底、鼻中隔紧贴，中鼻甲不可见，计3分；下鼻甲与鼻底（或鼻中隔）之间尚有小缝隙，或下鼻甲与鼻中隔（或鼻底）紧贴，计2分；下鼻甲黏膜轻度肿胀，鼻中隔、中鼻甲可见，计1分[1]。
1.3.4 安全性评价 （1）于治疗前后分别检测肝功能、心电图及尿常规。出现异常者，临床判断其是否为不良事件。（2）不良事件包括皮疹、头痛、疲劳、腹泻、胃肠道不适、过敏性休克，危及生命、死亡等为严重不良事件。
1.4 统计学处理
所有有效数据使用SPSS13.0软件处理，计量资料用（x±s）表示，采用t检验，组内不同时间点计量资料比较采用方差分析。P<0.05为差异有统计学意义。
2.3不良反应
脱敏治疗患者中共5例出现不良反应，均发生在前2周。表现为头晕、鼻炎加重、皮疹，通过减低服药浓度、减少药物用量以及服用抗组胺药后缓解。所有患者均完成治疗。
3 讨论
目前针对过敏性疾病的诸多治疗方法中，特异性免疫治疗是目前公认的唯一对因治疗方法，其中长期疗效明显优于药物对症治疗[2，3]。变应性鼻炎为过敏性疾病，变应原是导致其发病的直接因素，其中尘螨是最重要的变应原。变应原的持续刺激是鼻炎持续加重的重要原因，采用特异性免疫治疗预防或降低患者对变应原的敏感性是治疗变应性鼻炎的主要手段之一。粉尘螨滴剂舌下含服的作用机制为：低剂量抗原被抗原提呈细胞处理后，通过诱导T辅助细胞的分化从而纠正Th1/Th2 细胞因子网络平衡的异常，最终降低患者对变应原的敏感性，且疗效能维持数年[4，5]。Tonnel AB等[6]对63名尘螨过敏的变应性鼻炎患者进行粉尘螨滴剂舌下脱敏治疗2年后，患者鼻炎症状得到显著改善（P<0.01），皮肤点刺试验反应显著减轻（P<0.05），对症治疗用药显著减少（P<0.05）。本研究中免疫治疗 药物组患者在治疗8、16、32 周时症状及体征得分均显著低于单纯药物组（P<0.05）。舌下脱敏能在短期内达到治疗高剂量，使用方便，并因低危险性而几乎无年龄限制，显著优于传统皮下注射[7，8]。此外，舌下脱敏能显著减少抗组胺药、激素及对症药物的剂量，甚至全部停用上述药物[9-11]。Rossi RE等[12]应用舌下特异性免疫疗法治疗679名变应性鼻炎或哮喘患者，发现所有患者均耐受良好，仅12%的患者出现口唇瘙痒，且随剂量的增加而自行消失，无须特殊处理，提示短期内使用大剂量变应原进行快速舌下脱敏治疗，并无严重不良反应的发生。通过分析儿童哮喘行舌下特异性免疫治疗时的不良反应，Olaguibel JM等[13]发现低剂量与高剂量组全身反应率无显著差别，且均无严重的全身反应发生，提示不良反应的发生无剂量依赖性，舌下特异性免疫疗法可提高患者的耐受性。本组共5例采用舌下特异性免疫治疗的患者于2周内出现不良反应，表现为头晕、鼻炎加重、皮疹，通过减低服药浓度、减少药物用量以及服用抗组胺药后缓解。所有患者均完成治疗。
综上所述，采用粉尘螨滴剂舌下含服治疗变应性鼻炎能显著缓解患者的临床症状及体征，提高患者的生活质量，是一种安全有效的治疗变应性鼻炎的方法[13]。
[参考文献]
[1] 中华耳鼻咽喉头颈外科杂志编辑委员会中华医学会耳鼻咽喉科分会. 变应性鼻炎的诊治原则和推荐方案（2004年，兰州）[J]. 中华耳鼻咽喉头颈外科杂志，2005，40（3）：166-167.
[2] Chen J，Li B，Zhao Y，et al. A prospective multicenter study of systemic reactions in standardized specific immunotherapy for allergic rhinitis in China[J]. Am J Rhinol Allergy，2014，28（1）：40-44.
[3] Madonini E，Agostinis F，Barra R，et al. Long-term and preventive efftces of sublingual allerfen-specific immunotherapy：A retrospective，multicentric study[J]. Int J Immunopathol Pharmacol，2003，16（1）：73-79.
[4] Ciepiela O，Zawadzka-Krajewska A，Kotua I，et al. Sublingual immunotherapy for asthma：Affects T-cells but does not impact basophil activation[J]. Pediatr Allergy Immunol Pulmonol，2014，27（1）：17-23.
[5] 李添应，陈德华，林志斌，等. 舌下含服粉尘螨滴剂治疗变应性鼻炎的疗效观察[J]. 中华耳鼻咽喉头颈外科杂志，2011，46（10）：859-862.
[6] Tonnel AB，Scherpereel A，Douay B，et al. Allergic rhinitis due to house dust mites：Evaluation of the efficacy of specific sublingual immunotherapy[J]. Allergy，2004，59（5）：491-497.
[7] Campbell DE. Sublingual immunotherapy for children：Are we there yet Defining its role in clinical practice[J]. Paediatr Respir Rev，2009，10（2）：69-74. [8] Rank MA，Bernstein DI. Improving the safety of immunotherapy[J]. J Allergy Clin Immunol Pract，2014，2（2）：131-135.
[9] Lue LH，Lin YH，Sun HL，et al. Clinical and immunologic effects of sublingual immunotherapy in asthmatic children sensitized to mites：A double-blind，randomized，placebo-controlled study[J]. Pediatr Allergy Immunol，2006，17（6）：408-415.
[10] Edwin H，Kim MD，Andrew Bird，et al. Sublingual immunotherapy for peanut allergy：Clinical and immunologic evidence of desensitization[J]. The Journal Immunology and Clinical Immunology，2011，127（3）：640-646.
[11] Chelladurai Y，Suarez-Cuervo C，Erekosima N. Effectiveness of subcutaneous versus sublingual immunotherapy for the treatment of allergic rhinoconjunctivitis and asthma：A systematic review[J]. J Allergy Clin Immunol Pract，2013， 1（4）：361-369.
[12] Rossi RE，Monasterolo G. A pilot study of feasibility of ultra-rush（20-25 minutes） sublingual-swallow immunotherapy in 679 patients （699 sessions） with allergic rhinitis and/or asthma[J]. Int J Immunopathol Pharmacol，2005，18（2）：277-285.
[13] Olaguíbel JM，Alvarez Puebla MJ. Efficacy of sublingual allergen vaccination for respiratory allergy in children： Conclusions from one meta-analysis[J]. J Investig Allergol Clin Immunol，2005，15（1）：9-16.
（收稿日期：2014-03-17）