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【摘要】应用对称性合成的方法是有机合成中的一种,主要有直导法和逆推法两种,逆推法对于解决复杂的合成问题比较好。对称合成的反应种类很多,如偶联反应、缩合反应、分子重排反应、周环反应等。对称合成已广泛应用于医药、精细化学品中,在超导材料方面也有所应用,且有很大的发展前景。
【关键词】对称性 目标分子 实在分子对称 潜在分子对称 前体
【中图分类号】O552 【文献标识码】A 【文章编号】1673-8209(2010)06-0-02
1 有机合成概述
有机合成是一件非常有趣而又有时是非常艰巨的工作,它需要合成者有正确的合成路线和纯熟的试验技巧,需要通过运用官能团移位、官能团转换、产生官能团、消除官能团、接长碳链、缩短碳链、重组碳架、环合和开环等手段来实施。在合成有机化合物时它既需要考虑如何建立分子骨架结构,又要考虑在碳链指定位置引入官能团,有时还要满足分子的立体化学要求。
有机合成路线的设计可以有多种,只要能合成所需要的化合物,应该说都是合理的。但在合理的路线之间却是有有很大差别的。因此,选择正确合理的路线是非常重要的,这就要在掌握基本有机化学反应及理论的基础上遵循以下几个原则[2]:
(1)成功率高的原则。
一种有机化合物的合成路线中不稳定的中间体越少,常规、可靠的反应越多,成功的几率越大。
(2)经济、合理原则。
理想的合成路线应具备以下特点:(a)原料便宜、易得。(b)反应步骤要尽可能少。(c)反应产率高、副反应少。(d)反应条件温和、操作简便安全。
(3)总收率高原则
要求总收率高,除了每步收率高以及合成路线短外,反应的排列方式也很重要。采取平行式的合成路线比采取连续式的合成路线收率高,因此要尽可能采取平行式的合成路线。
(4)创造性原则。
随着有机合成的发展,新试剂、新反应、新方法不断涌现,在设计有机合成路线时要大胆运用新知识、新成果使合成路线更加合理、经济、高效。
合成设计的一般程序为先分析,再合成。也就是先分析目标分子的结构、官能团,再利用已知识、理论,和可靠的反应进行判断,从而得到起始原料,然后根据分析,写出合成计划,精选试剂和条件,并根据实验中遇到的失败和成功经验,修改计划。进而选择合适的原料将其合成出来。
2 对称现象及对称合成的方法论
2.1 分子的对称现象[1]
对称分子是指有对称面的分子,对称面可以通过价键,也可以通过一个原子或几个原子,将分子割成两个相等的部分,分子的这种现象成为对称现象[3]。分子的对称现象可以表现为目标分子,即最终产物,也可以目标分子并不对称,但经过适当的拆开、反应转化得到对称的中间物。前一种称为实在分子对称,后一种称为潜在分子对称。无论那一种都可以帮助合成问题简化。例如,实在分子对称的3,3,-二氨基-二苯基甲烷(如图1),潜在分子对称的螺[4.5]-1-癸酮(如图2)。应用称性合成之所以能使合成问题简化,是由于合成中可以将分子相同的部分同时建造起来,实现“一举两得”。
2.2 对称合成的方法论
2.2.1 直导法
直导法就是以合成最终产物为目标,用简便易得的化工原料,通过一定的化学反应,在适当的试剂条件下将其合成出来,是有机化学合成中常见的一种合成路线分析方法。
2.2.2 逆推法
1)逆推法的定义
逆推法也叫逆合成分析,就是通过辨认出目标化合物中的所有官能团,然后用已知的可靠的反应在目标化合物的官能团或官能团的附近进行切割,倒推出目标化合物的前体,再用同样的方法倒推出该前体的前体,如此反复,直到推出的前体恰好是便宜易得的原料为止。
2)运用逆推法原理的注意事项
在进行逆推操作时应该注意以下几点:(ī)有时目标产物没有官能团,似乎是“无懈可击”,我们不妨设想过程中曾经存在着官能团,因此要在它的适当位置生长出一个易被切断或交换的官能团,然后再进行剖析。(īī)若目标化合物是一个多官能团的化合物,切断时最好从最不稳定的官能团开始。(īīī)若没有给出指定的原料,则最终推出的前体应是便宜、易得的化工原料。
3) 逆推过程中拆开部位的确定[1]
在判断分子的拆开部位时,考虑问题要全面。例如,要考虑如何减少,避免可能发生的副反应。应该在回推的适当阶段考虑分子的拆开,这是因为有的目标分子并不是直接由碎片构成,碎片构成的只是它的前体,这个前体在形成后,又经历了包括分子在内的骨架增大的各种变化,才能成为目标分子,因此在回推时先将目标分子变回到它的前体,然后再进行分子的拆开,如果我们掌握了片呐醇的重排前后结构的变化,就可以解决潜在分子对称的螺[4.5]-1-癸酮的合成问题[1]。因为通过分析可得知目标分子是一个双环烷基酮,本身不存在对称因素,但回推得到前体为一对称分子,分析其结构可推得反应物,从而使合成问题大大简化。
3 对称合成的方法
对称合成的方法有很多种,这里介绍常见到的几种。
3.1 偶联反应
把两个碳(实际上是两个烃基)联结起来的形成C-C键的反应称为偶联反应。偶联反应是合成含有C-C键的且碳原子数为偶数的主要方法之一。偶联反应很多,并且都很重要,这里只能先介绍简明的几种。
3.1.1 武慈合成法
用一种卤代烷通式为RX的乙醚溶液与金属钠反应生成烷烃,这个反应叫做武慈合成法[3]。利用此反应可制备偶数碳原子,结构对称的烷烃。常用的卤代烷为溴代烷和碘代烷,并是伯卤代烷代烷,其反应实际上卤代烷可与金属钠反应,生成的有机钠化合物立即与卤代烷反应生成烷烃,所以武慈反应又是增长碳链的方法之一,用这个反应可以制备高级烷烃。通式为:
例
研究制法必须注意产率。用武慈反应法合成烷烃由于还原等副反应,产率通常是很低的,如用仲卤代烷产率则更低,此方法有待进一提高。
卤代烷也可以与金属锂作用生成有机锂化合物:
有机锂化合物的性质与格氏试剂很相似,反应性能更为活泼,遇水、醇、酸等即分解。有机锂也可以与金属卤代烷作用生成各种金属化合物,其中重要的如与碘化亚铜反应得二烃基铜锂:
合成产物RR为对称分子。
3.1.2 柯尔贝法[3]
应用柯尔贝法制取对称烯烃就是将高浓度的羧酸的钠盐或钾盐溶液进行电解,在阳极产生对
称烃。通式为:
2R-COONa+2H2O→R-R+2CO2+2NaOH+H2
六个碳以上的脂肪酸用此方法合成的烷烃产率较好。低级脂肪酸除乙酸外产率均很差,生成大量烯、酯等副产物。这个反应有待于研究,需进一步发展。
3.2 酯缩合反应[2]
3.2.1 克莱森酯缩合
两分子酯在醇钠等强碱性催化剂作用下,缩合生成β-酮酸酯的反应称为克莱森(Clisen)缩合反应。应用克莱森酯缩合法制取对称有机物时,一般采用苯甲酸酯、草酸酯、甲酸酯等无α-氢的酯与另一个有α-氢的酯在强碱性条件下来进行缩合,这样可以避免酯自身的缩合。例如:
3.2.2 酮与酯的反应
酮的α氢的酸性比酯的α氢强,故酮中的α氢更活泼。因此, 某些含有α-氢的酮与酯在强碱性条件下反应,可制得对称的二酮有机物,例如:
烷基的给电子效应与空间位阻都会使酮与酯的反应活性减小,因此酮组分中以甲基酮的活性最大。取代甲基酮的活性则减小。对于酮基与酯基相距较远的酮酸酯,还可以自身发生酮酯缩合生成环状对称二酮化合物。
3.3 分子重排反应[2]
分子重排反应是指在某些有机反应中,分子的某些原子或基团发生迁移,使分子的碳发生变化的一类反应,简称为重排反应。按反应历程分类,可以分为亲核重排、亲电重排和自由基重排,还有一类按协同反应进行的重排,如Cope重排和Clisen重排。按迁移基团是否脱离原来分子的范围可将重排反应分为分子内重排和分子内重排。利用重排反应亦可以得到对称结构的分子。
3.3.1 分子间重排
分子间重排,迁移基团脱离原来分子的范围,可以与其它分子结合。例如,苯基重氮氨基苯分子间重排。如下图:
3.3.2 分子内重排
分子内重排,迁移基团始终未脱离原来分子的范围,故重排发生在分子内部。例如氢化偶氮苯分子内重排。
此外, 通过周环反应中的电环化反应、环加成反应、σ键迁移反应[2],芳烃磺化制砜类化合物以及应用乙酰乙酸乙酯或丙二酸二乙酯与卤代烷反应等均可制得对称目标分子。对于芳香系列的对称有机物,如芴的合成,可以用哈沃斯法合成。
过去用金属钠、镁为偶合剂,在无水介质中反应,也有用氯化低钴——格氏试剂,按游离基反应进行偶合,后改用铁粉或还原铁为偶合剂,并在有水的条件下进行。工业生产中现采用此路线。中间产物二甲醚、己烷雌酚的内消旋和外消旋体的含量与偶合剂有很大的关系,用铁粉或还原铁为偶合剂,主要产物为内消旋体。最终产物有右旋、左旋、内消旋及外消旋型,其中以内消旋体型的生理作用最强。此法步骤简单、收率高、成本也较低,是一条比较合理的合成路线。
4 对称性在有机合成中应用的优、缺点、现状及发展前景
4.1 对称性在有机合成中应用的优、缺点
在有机合成中应用对称合成可以使复杂的合成问题简单化,这是它最大的优点。利用对称合成的不足之处就在于并不是所有的目标产物都有对称因素或可以回推得到对称中间体,在这一方面对称性就显得无能为力,而只有通过其它方法将合成问题简化。
4.2 对称性在有机合成中应用的现状
目前,比较有意义的对称合成主要应用于医药的合成。现在很多生命药剂是具有旋光性质的,有些不耐酸碱,很容易在服用后保持活性的抵达患处起效,这时需要人们做一些辅助分子团、簇,将药物活性成分放入一个较为稳定的对称结构之中,一同服用,从而不会失去药效。
此外,对称性合成已广泛应用于精细化学品化学中[6]。如有机染料、荧光增白剂、有机颜料、表面活化剂、有机涂料、香料、有机农药等化学品中,不少有机物具有对称结构,可利用其对称性,应用对称合成将这些化合物合成出来。
在超导材料方面,对称性合成也有所应用。完美晶体的熵为零,目前超导材料一个方向是从金属及其氧化物中寻找,如钇系,铋系,铊系等,一个是从有机分子中寻找,如聚噻吩薄膜(塑料超导)等,无论是金属的晶体还是高分子材料,找到一个完美对称的结构,使得电子转移自由,从而降低电阻。
4.3 对称性在有机合成中应用的发展前景
对称性在有机合成化学的理论研究和实际运用都起了很大作用。为有机合成化学的路线设计、路线分析提供了新的思路、方法,随着科学的发展,对称性不仅会在有机合成中被广泛的应用而且会被广泛应用于其他学科,为人类科研的发展做出更大的贡献。应用对称性必定会在21世纪这个分子与超分子的时代大放异彩。
参考文献
[1] 巨勇,赵国辉,席婵娟编,《有机合成化学与路线设计》清华大学出版社.
[2] 陈乐培,董玉环等编,《中级有机化学》中国环境科学出版社.
[3] 曾昭琼主编,《有机化学》(第三版)高等教育出版社.
[4] 刑其毅,徐瑞秋,裴伟伟编,《基础有机化学习题解答与解题示例》北京大学出版社.
【关键词】对称性 目标分子 实在分子对称 潜在分子对称 前体
【中图分类号】O552 【文献标识码】A 【文章编号】1673-8209(2010)06-0-02
1 有机合成概述
有机合成是一件非常有趣而又有时是非常艰巨的工作,它需要合成者有正确的合成路线和纯熟的试验技巧,需要通过运用官能团移位、官能团转换、产生官能团、消除官能团、接长碳链、缩短碳链、重组碳架、环合和开环等手段来实施。在合成有机化合物时它既需要考虑如何建立分子骨架结构,又要考虑在碳链指定位置引入官能团,有时还要满足分子的立体化学要求。
有机合成路线的设计可以有多种,只要能合成所需要的化合物,应该说都是合理的。但在合理的路线之间却是有有很大差别的。因此,选择正确合理的路线是非常重要的,这就要在掌握基本有机化学反应及理论的基础上遵循以下几个原则[2]:
(1)成功率高的原则。
一种有机化合物的合成路线中不稳定的中间体越少,常规、可靠的反应越多,成功的几率越大。
(2)经济、合理原则。
理想的合成路线应具备以下特点:(a)原料便宜、易得。(b)反应步骤要尽可能少。(c)反应产率高、副反应少。(d)反应条件温和、操作简便安全。
(3)总收率高原则
要求总收率高,除了每步收率高以及合成路线短外,反应的排列方式也很重要。采取平行式的合成路线比采取连续式的合成路线收率高,因此要尽可能采取平行式的合成路线。
(4)创造性原则。
随着有机合成的发展,新试剂、新反应、新方法不断涌现,在设计有机合成路线时要大胆运用新知识、新成果使合成路线更加合理、经济、高效。
合成设计的一般程序为先分析,再合成。也就是先分析目标分子的结构、官能团,再利用已知识、理论,和可靠的反应进行判断,从而得到起始原料,然后根据分析,写出合成计划,精选试剂和条件,并根据实验中遇到的失败和成功经验,修改计划。进而选择合适的原料将其合成出来。
2 对称现象及对称合成的方法论
2.1 分子的对称现象[1]
对称分子是指有对称面的分子,对称面可以通过价键,也可以通过一个原子或几个原子,将分子割成两个相等的部分,分子的这种现象成为对称现象[3]。分子的对称现象可以表现为目标分子,即最终产物,也可以目标分子并不对称,但经过适当的拆开、反应转化得到对称的中间物。前一种称为实在分子对称,后一种称为潜在分子对称。无论那一种都可以帮助合成问题简化。例如,实在分子对称的3,3,-二氨基-二苯基甲烷(如图1),潜在分子对称的螺[4.5]-1-癸酮(如图2)。应用称性合成之所以能使合成问题简化,是由于合成中可以将分子相同的部分同时建造起来,实现“一举两得”。
2.2 对称合成的方法论
2.2.1 直导法
直导法就是以合成最终产物为目标,用简便易得的化工原料,通过一定的化学反应,在适当的试剂条件下将其合成出来,是有机化学合成中常见的一种合成路线分析方法。
2.2.2 逆推法
1)逆推法的定义
逆推法也叫逆合成分析,就是通过辨认出目标化合物中的所有官能团,然后用已知的可靠的反应在目标化合物的官能团或官能团的附近进行切割,倒推出目标化合物的前体,再用同样的方法倒推出该前体的前体,如此反复,直到推出的前体恰好是便宜易得的原料为止。
2)运用逆推法原理的注意事项
在进行逆推操作时应该注意以下几点:(ī)有时目标产物没有官能团,似乎是“无懈可击”,我们不妨设想过程中曾经存在着官能团,因此要在它的适当位置生长出一个易被切断或交换的官能团,然后再进行剖析。(īī)若目标化合物是一个多官能团的化合物,切断时最好从最不稳定的官能团开始。(īīī)若没有给出指定的原料,则最终推出的前体应是便宜、易得的化工原料。
3) 逆推过程中拆开部位的确定[1]
在判断分子的拆开部位时,考虑问题要全面。例如,要考虑如何减少,避免可能发生的副反应。应该在回推的适当阶段考虑分子的拆开,这是因为有的目标分子并不是直接由碎片构成,碎片构成的只是它的前体,这个前体在形成后,又经历了包括分子在内的骨架增大的各种变化,才能成为目标分子,因此在回推时先将目标分子变回到它的前体,然后再进行分子的拆开,如果我们掌握了片呐醇的重排前后结构的变化,就可以解决潜在分子对称的螺[4.5]-1-癸酮的合成问题[1]。因为通过分析可得知目标分子是一个双环烷基酮,本身不存在对称因素,但回推得到前体为一对称分子,分析其结构可推得反应物,从而使合成问题大大简化。
3 对称合成的方法
对称合成的方法有很多种,这里介绍常见到的几种。
3.1 偶联反应
把两个碳(实际上是两个烃基)联结起来的形成C-C键的反应称为偶联反应。偶联反应是合成含有C-C键的且碳原子数为偶数的主要方法之一。偶联反应很多,并且都很重要,这里只能先介绍简明的几种。
3.1.1 武慈合成法
用一种卤代烷通式为RX的乙醚溶液与金属钠反应生成烷烃,这个反应叫做武慈合成法[3]。利用此反应可制备偶数碳原子,结构对称的烷烃。常用的卤代烷为溴代烷和碘代烷,并是伯卤代烷代烷,其反应实际上卤代烷可与金属钠反应,生成的有机钠化合物立即与卤代烷反应生成烷烃,所以武慈反应又是增长碳链的方法之一,用这个反应可以制备高级烷烃。通式为:
例
研究制法必须注意产率。用武慈反应法合成烷烃由于还原等副反应,产率通常是很低的,如用仲卤代烷产率则更低,此方法有待进一提高。
卤代烷也可以与金属锂作用生成有机锂化合物:
有机锂化合物的性质与格氏试剂很相似,反应性能更为活泼,遇水、醇、酸等即分解。有机锂也可以与金属卤代烷作用生成各种金属化合物,其中重要的如与碘化亚铜反应得二烃基铜锂:
合成产物RR为对称分子。
3.1.2 柯尔贝法[3]
应用柯尔贝法制取对称烯烃就是将高浓度的羧酸的钠盐或钾盐溶液进行电解,在阳极产生对
称烃。通式为:
2R-COONa+2H2O→R-R+2CO2+2NaOH+H2
六个碳以上的脂肪酸用此方法合成的烷烃产率较好。低级脂肪酸除乙酸外产率均很差,生成大量烯、酯等副产物。这个反应有待于研究,需进一步发展。
3.2 酯缩合反应[2]
3.2.1 克莱森酯缩合
两分子酯在醇钠等强碱性催化剂作用下,缩合生成β-酮酸酯的反应称为克莱森(Clisen)缩合反应。应用克莱森酯缩合法制取对称有机物时,一般采用苯甲酸酯、草酸酯、甲酸酯等无α-氢的酯与另一个有α-氢的酯在强碱性条件下来进行缩合,这样可以避免酯自身的缩合。例如:
3.2.2 酮与酯的反应
酮的α氢的酸性比酯的α氢强,故酮中的α氢更活泼。因此, 某些含有α-氢的酮与酯在强碱性条件下反应,可制得对称的二酮有机物,例如:
烷基的给电子效应与空间位阻都会使酮与酯的反应活性减小,因此酮组分中以甲基酮的活性最大。取代甲基酮的活性则减小。对于酮基与酯基相距较远的酮酸酯,还可以自身发生酮酯缩合生成环状对称二酮化合物。
3.3 分子重排反应[2]
分子重排反应是指在某些有机反应中,分子的某些原子或基团发生迁移,使分子的碳发生变化的一类反应,简称为重排反应。按反应历程分类,可以分为亲核重排、亲电重排和自由基重排,还有一类按协同反应进行的重排,如Cope重排和Clisen重排。按迁移基团是否脱离原来分子的范围可将重排反应分为分子内重排和分子内重排。利用重排反应亦可以得到对称结构的分子。
3.3.1 分子间重排
分子间重排,迁移基团脱离原来分子的范围,可以与其它分子结合。例如,苯基重氮氨基苯分子间重排。如下图:
3.3.2 分子内重排
分子内重排,迁移基团始终未脱离原来分子的范围,故重排发生在分子内部。例如氢化偶氮苯分子内重排。
此外, 通过周环反应中的电环化反应、环加成反应、σ键迁移反应[2],芳烃磺化制砜类化合物以及应用乙酰乙酸乙酯或丙二酸二乙酯与卤代烷反应等均可制得对称目标分子。对于芳香系列的对称有机物,如芴的合成,可以用哈沃斯法合成。
过去用金属钠、镁为偶合剂,在无水介质中反应,也有用氯化低钴——格氏试剂,按游离基反应进行偶合,后改用铁粉或还原铁为偶合剂,并在有水的条件下进行。工业生产中现采用此路线。中间产物二甲醚、己烷雌酚的内消旋和外消旋体的含量与偶合剂有很大的关系,用铁粉或还原铁为偶合剂,主要产物为内消旋体。最终产物有右旋、左旋、内消旋及外消旋型,其中以内消旋体型的生理作用最强。此法步骤简单、收率高、成本也较低,是一条比较合理的合成路线。
4 对称性在有机合成中应用的优、缺点、现状及发展前景
4.1 对称性在有机合成中应用的优、缺点
在有机合成中应用对称合成可以使复杂的合成问题简单化,这是它最大的优点。利用对称合成的不足之处就在于并不是所有的目标产物都有对称因素或可以回推得到对称中间体,在这一方面对称性就显得无能为力,而只有通过其它方法将合成问题简化。
4.2 对称性在有机合成中应用的现状
目前,比较有意义的对称合成主要应用于医药的合成。现在很多生命药剂是具有旋光性质的,有些不耐酸碱,很容易在服用后保持活性的抵达患处起效,这时需要人们做一些辅助分子团、簇,将药物活性成分放入一个较为稳定的对称结构之中,一同服用,从而不会失去药效。
此外,对称性合成已广泛应用于精细化学品化学中[6]。如有机染料、荧光增白剂、有机颜料、表面活化剂、有机涂料、香料、有机农药等化学品中,不少有机物具有对称结构,可利用其对称性,应用对称合成将这些化合物合成出来。
在超导材料方面,对称性合成也有所应用。完美晶体的熵为零,目前超导材料一个方向是从金属及其氧化物中寻找,如钇系,铋系,铊系等,一个是从有机分子中寻找,如聚噻吩薄膜(塑料超导)等,无论是金属的晶体还是高分子材料,找到一个完美对称的结构,使得电子转移自由,从而降低电阻。
4.3 对称性在有机合成中应用的发展前景
对称性在有机合成化学的理论研究和实际运用都起了很大作用。为有机合成化学的路线设计、路线分析提供了新的思路、方法,随着科学的发展,对称性不仅会在有机合成中被广泛的应用而且会被广泛应用于其他学科,为人类科研的发展做出更大的贡献。应用对称性必定会在21世纪这个分子与超分子的时代大放异彩。
参考文献
[1] 巨勇,赵国辉,席婵娟编,《有机合成化学与路线设计》清华大学出版社.
[2] 陈乐培,董玉环等编,《中级有机化学》中国环境科学出版社.
[3] 曾昭琼主编,《有机化学》(第三版)高等教育出版社.
[4] 刑其毅,徐瑞秋,裴伟伟编,《基础有机化学习题解答与解题示例》北京大学出版社.