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摘要：随着肺癌发病率和死亡率增加，其合并感染所致死亡率也增加。本文主要介绍药师协助医生共同救治一例肺癌治疗中出现脓毒症伴肾损伤患者的药学服务，供大家参考和借鉴。
关键词：肺癌;脓毒症;肾损伤;药学服务
2018年全球肿瘤调查显示肺癌发病率和死亡率均排列第一。其中肺癌合并感染是死亡的主要原因之一。据调查，肺癌患者感染发生率40%～50%，死亡率高达18.92%。治疗肺癌合并感染不同于一般感染，若处理不及时或处理不当，可加重病情。严重时可出现脓毒症，病情进展更迅速，情况更复杂，治疗难度更大，预后评判更困难，风险更高。笔者就1例肺癌并脓毒症伴急性肾损伤患者治疗中的药学服务进行分析探讨，为发挥药师在临床药物治疗中的作用提供参考。
1病史摘要
1.1患者基本情况
患者，男性，67岁，身高162cm，体重62kg，体重指数23.62kg/m2，体表面积1.70m2。2017年10月发现左侧乳房肿大，乳头下触及一个约“黄豆”大小包块，局部皮肤无异常，偶感闷痛，自行用“药酒”涂擦处理，症状无明显改善，包块较前增大。2018-01-06至我院就诊，胸部CT结果：右肺门占位，考虑中心型肺癌，纵膈淋巴结多发肿大。2018-01-07支气管镜取材免疫组化结果：TTF-1（+）、Napsin-A（+）、PCK（+）、P40（-）、P63（-）、CK5/6（-）、ki-67（+>40%），（右肺上葉）低分化腺癌。排除化疗禁忌，2018-01-12、2018-02-18给予紫杉醇300mgd1+顺铂60mgd1-2（TP）方案化疗;2018-03-12CT评估为PR;2018-03-16、2018-04-24继续给予原TP方案治疗2周期。治疗中主要出现胃肠道反应，对症处理后减轻。2018-05-28至2018-06-29接受胸部放疗。2018-07-02为再次治疗入院。既往有“慢性咳嗽、咳痰”病史，未具体诊治;其余无特殊。
1.2入院检查
入院完善相关检查，胸部CT结果：对比（2018-05-29）双肺门、纵隔内淋巴结缩小，双肺上叶前段小结节未见明显改变，右肺上叶后段索条状同前。其余检验、检查无特殊。诊断：①右肺癌;②慢性阻塞性肺部疾病。疗效评估：PR。
1.3主要治疗与药学监护过程
入院第3日考虑患者胃肠道耐受情况，排除化疗禁忌，调整方案给予紫杉醇（175mg/m2）300mgd1+卡铂（AUC=5）400mgd1化疗。第4日（化疗结束第1日）和第5日给予重组人粒细胞集落刺激因子（rhG-CSF）每日1次200μg升白细胞治疗（据医嘱执行时间，与化疗结束间隔未足24h），药师建议该药需与化疗间隔24～48h，未采纳。第7日24h腹泻7次，偶感恶心，给蒙脱石散对症处理，采用药师建议加用盐酸洛哌丁胺胶囊治疗。第8日24h腹泻3次，体温38.5℃，偶感全身酸痛，有恶心感，进行血培养并经验性给予拉氧头孢（MOX）1gq12h治疗。第9日血液结果示Ⅳ度骨髓抑制并肾损伤，采用药师建议调整MOX为0.5gq8h。第11日血培养结果阴性。第12日患者精神状态差，24h尿量约200ml，测体温39.2℃、氧饱和度81%，脉搏141次/分，血压85/59mmHg。据临床症状、生命体征和血液结果，诊断为脓毒症并急性肾损伤和电解质紊乱，医生考虑给予头孢哌酮/舒巴坦钠（SCF）2gq8h、钠钾镁钙葡萄糖注射液和羟乙基淀粉130/0.4氯化钠治疗。药师根据患者情况和药物特点与医生沟通，采纳药师建议用哌拉西林/他唑巴坦钠（TZP）4.5gq12h，延长给药时间至3h;停用羟乙基淀粉130/0.4氯化钠。第15日临床症状改善，血液指标明显好转，据肾功能，采纳药师建议增加TZP频次为每日3次。第17日各项指标趋于正常，医生考虑停药，临床药师建议停用抗感染治疗药物需在病情稳定72h后，被采纳。第20日患者双下肢肿胀明显缓解，据血液结果，停止抗感染治疗。第22日患者无特殊不适，给予出院。
2讨论
2.1脓毒症原因分析
2.1.1免疫力下降该病例属老年伴消耗性疾病的肿瘤患者，自身疾病易降低自身免疫力。治疗中化疗药物抑制和杀灭肿瘤细胞时，亦将正常细胞和免疫细胞一起杀灭，使免疫力快速下降，对体内条件致病菌和外界致病菌抵抗能力下降，增加感染机会。
2.1.2防御功能被破坏患者入院前接受过4次TP方案化疗和25次放疗（具体剂量不详），骨髓功能有一定损伤。次为预防骨髓抑制，化疗后24h内给予rhG-CSF升白治疗，此时化疗药物未代谢完全，使骨髓池中大量过早释放入外周血的粒细胞遭杀灭，骨髓存储能力下降，不能防止白细胞下降反而会打击骨髓功能。据血液结果，患者化疗后Ⅳ度骨髓抑制，影响了单核细胞吞噬系统的防御功能，增加感染风险。
2.1.3细菌移位患者化疗后出现腹泻，可能是化疗药物致肠黏膜损伤，肠道屏障破坏，使肠道内细菌移位进入血液，增加血流感染机会。
2.2抗感染治疗方案分析
该患者血培养结果阴性，在整个抗感染治疗过程中只能依据患者临床症状、血液结果、相关指南和文献、药物药学特征、本院细菌排名进行调整。分析如下：患者化疗后出现粒细胞缺乏伴发热，考虑为感染引起。据文献报道，肿瘤患者感染病原菌以革兰阴性为主，占63.99%，主要为大肠埃希菌、肺炎克雷伯杆菌和铜绿假单胞菌。初始治疗给予MOX原因：一是根据本院细菌季度排名，前五名是大肠埃希菌杆菌、肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌、金黄色葡萄糖球菌、肺炎链球菌（铜绿假单胞菌偶尔进入前五名）;二是给予该药时，未有血液分析和培养结果，根据临床症状和病史，考虑感染病原菌可能为大肠埃希菌杆菌、肺炎克雷伯菌和肺炎链球菌;三是MOX属氧头孢烯类菌药物，据其抗菌谱均可覆盖这些病原菌，初始经验性给予该药合理。第9日患者血肌酐偏高，考虑肾功能受损，调整剂量为0.5gq8h。第12日患者肾功能恶化，感染指标明显升高，医师诊断脓毒症并急性肾损伤，考虑MOX不能覆盖病原菌，医师改用SCF。药师认为该药不合适，建议用TZP。原因主要以下几点：一是除厌氧菌外，MOX和SCF的抗菌谱相似;二是本院SCF比例为1∶1，用量为2gq12h，头孢哌酮剂量偏低，如增加给药频次，据患者Ccr和药品说明书，舒巴坦量不得超过2g，故该药不能通过增加频次而发挥较好抗菌效果;三是SCF为时间依赖性抗菌药物，该药蛋白结合率70%～90%/38%，患者存在低蛋白血症，据《抗菌药物药代动力学/药效学理论临床应用专家共识》提出高蛋白结合率抗菌药物在低蛋白血症患者中的表观分布容积可能增加，游离型药物增加，药物清除也会增加。据患者情况，可能会使体内游离型药物过快排出，不能维持较长时间的有效稳态血药浓度;四是患者血小板低，SCF可致血小板降低，且SCF中头孢哌酮可致低凝血酶原血症，对凝血功能影响大，可能会导致出血;五是TZP较好覆盖革兰阳性、阴性需氧菌和厌氧菌，且该药蛋白结合率低，为21%/23%，在体内可达到较好有效血药浓度。据患者Ccr，给予TZP为4.5gq12h。通过药学监护，患者各项指标好转，为保证药效，第15日增加给药频次每日3次，最终各项指标恢复正常，顺利出院。 2.3停用羟乙基淀粉130/0.4氯化钠原因分析
该药平均分子量130000，分子量大扩容作用强，在血液中存留时间长，扩容作用持久，不易从肾脏排除。患者诊断脓毒症并急性肾损伤。据《中国脓毒症/脓毒性休克急诊治疗指南（2018）》建议液体复苏首选晶体溶液，强推荐不使用羟乙基淀粉进行容量替代治疗。国家食品药品监督管理总局在官网两次提醒关注含羟乙基淀粉类药品安全风险，特别关注有严重脓毒症、肝肾功能障碍患者应用时不良反应发生情况。据研究羟乙基淀粉130/0.4氯化钠能显著增加危重患者死亡率和急性肾损伤风险。患者已给予晶体溶液补充血容量，为防止肾损伤加重，与医生商量暂停使用。
3小结
通过成功救治本例肺癌并脓毒症伴急性肾损伤患者，可从中吸取经验是：医生早期识别、及时诊断，临床药师在用药过程中根据患者临床症状、检验结果和药物特点，积极与医生沟通和交流，对治疗药物进行优化和调整，降低不当用药产生的风险，保障患者用药安全。
参考文献
[1]应筱莉，吴敏华，叶忠伟，等.医院感染对肺癌患者住院费用和住院日的影响研究[J].中华医院感染学杂志，2015，25（5）：1189-1191.
[2]付雪松，曾惠敏，张霁，等.恶性肿瘤患者院内感染的临床特点[J].山东医药，2018，58（23）：54-56.
[3]李桃，龚光明，徐俊炜.恶性肿瘤化疗患者医院感染相关因素分析与临床干预[J].中华医院感染学杂志，2015，25（22）：5178-5180.
[5]朱欢，张鹏，罗娇.重组人粒细胞集落刺激因子临床应用合理性调查分析[J].四川医学，2016，37（6）：661-664.
[6]林臻，黄倩倩，王萍.肿瘤患者医院感染病原菌流行病学调查[J].中华医院感染学杂志，2016，26（13）：2924-2927.
[7]中国医药教育协会感染疾病专业委员会.抗菌药物药代动力学/药效学理论临床应用专家共识[J].中华结核和呼吸杂志，2018，41（6）：409-446.
[8]中国医师协会急诊医师分会中国研究型医院学会休克与脓毒症专业委员会.中国脓毒癥/脓毒性休克急诊治疗指南（2018）[J].感染、炎症、修复，2019，20（1）：3-22.
[9]药品不良反应信息通报（第8期）.莲必治注射液与急性肾功能损害，羟乙基淀粉40、20氯化钠注射液与肾功能损害，警惕克银丸引起的肝损害和剥脱性皮炎.
[10]药品不良反应信息通报（第60期）.关注含羟乙基淀粉类药品的肾损伤及死亡率增加风险.
关键词：肺癌;脓毒症;肾损伤;药学服务
2018年全球肿瘤调查显示肺癌发病率和死亡率均排列第一。其中肺癌合并感染是死亡的主要原因之一。据调查，肺癌患者感染发生率40%～50%，死亡率高达18.92%。治疗肺癌合并感染不同于一般感染，若处理不及时或处理不当，可加重病情。严重时可出现脓毒症，病情进展更迅速，情况更复杂，治疗难度更大，预后评判更困难，风险更高。笔者就1例肺癌并脓毒症伴急性肾损伤患者治疗中的药学服务进行分析探讨，为发挥药师在临床药物治疗中的作用提供参考。
1病史摘要
1.1患者基本情况
患者，男性，67岁，身高162cm，体重62kg，体重指数23.62kg/m2，体表面积1.70m2。2017年10月发现左侧乳房肿大，乳头下触及一个约“黄豆”大小包块，局部皮肤无异常，偶感闷痛，自行用“药酒”涂擦处理，症状无明显改善，包块较前增大。2018-01-06至我院就诊，胸部CT结果：右肺门占位，考虑中心型肺癌，纵膈淋巴结多发肿大。2018-01-07支气管镜取材免疫组化结果：TTF-1（+）、Napsin-A（+）、PCK（+）、P40（-）、P63（-）、CK5/6（-）、ki-67（+>40%），（右肺上葉）低分化腺癌。排除化疗禁忌，2018-01-12、2018-02-18给予紫杉醇300mgd1+顺铂60mgd1-2（TP）方案化疗;2018-03-12CT评估为PR;2018-03-16、2018-04-24继续给予原TP方案治疗2周期。治疗中主要出现胃肠道反应，对症处理后减轻。2018-05-28至2018-06-29接受胸部放疗。2018-07-02为再次治疗入院。既往有“慢性咳嗽、咳痰”病史，未具体诊治;其余无特殊。
1.2入院检查
入院完善相关检查，胸部CT结果：对比（2018-05-29）双肺门、纵隔内淋巴结缩小，双肺上叶前段小结节未见明显改变，右肺上叶后段索条状同前。其余检验、检查无特殊。诊断：①右肺癌;②慢性阻塞性肺部疾病。疗效评估：PR。
1.3主要治疗与药学监护过程
入院第3日考虑患者胃肠道耐受情况，排除化疗禁忌，调整方案给予紫杉醇（175mg/m2）300mgd1+卡铂（AUC=5）400mgd1化疗。第4日（化疗结束第1日）和第5日给予重组人粒细胞集落刺激因子（rhG-CSF）每日1次200μg升白细胞治疗（据医嘱执行时间，与化疗结束间隔未足24h），药师建议该药需与化疗间隔24～48h，未采纳。第7日24h腹泻7次，偶感恶心，给蒙脱石散对症处理，采用药师建议加用盐酸洛哌丁胺胶囊治疗。第8日24h腹泻3次，体温38.5℃，偶感全身酸痛，有恶心感，进行血培养并经验性给予拉氧头孢（MOX）1gq12h治疗。第9日血液结果示Ⅳ度骨髓抑制并肾损伤，采用药师建议调整MOX为0.5gq8h。第11日血培养结果阴性。第12日患者精神状态差，24h尿量约200ml，测体温39.2℃、氧饱和度81%，脉搏141次/分，血压85/59mmHg。据临床症状、生命体征和血液结果，诊断为脓毒症并急性肾损伤和电解质紊乱，医生考虑给予头孢哌酮/舒巴坦钠（SCF）2gq8h、钠钾镁钙葡萄糖注射液和羟乙基淀粉130/0.4氯化钠治疗。药师根据患者情况和药物特点与医生沟通，采纳药师建议用哌拉西林/他唑巴坦钠（TZP）4.5gq12h，延长给药时间至3h;停用羟乙基淀粉130/0.4氯化钠。第15日临床症状改善，血液指标明显好转，据肾功能，采纳药师建议增加TZP频次为每日3次。第17日各项指标趋于正常，医生考虑停药，临床药师建议停用抗感染治疗药物需在病情稳定72h后，被采纳。第20日患者双下肢肿胀明显缓解，据血液结果，停止抗感染治疗。第22日患者无特殊不适，给予出院。
2讨论
2.1脓毒症原因分析
2.1.1免疫力下降该病例属老年伴消耗性疾病的肿瘤患者，自身疾病易降低自身免疫力。治疗中化疗药物抑制和杀灭肿瘤细胞时，亦将正常细胞和免疫细胞一起杀灭，使免疫力快速下降，对体内条件致病菌和外界致病菌抵抗能力下降，增加感染机会。
2.1.2防御功能被破坏患者入院前接受过4次TP方案化疗和25次放疗（具体剂量不详），骨髓功能有一定损伤。次为预防骨髓抑制，化疗后24h内给予rhG-CSF升白治疗，此时化疗药物未代谢完全，使骨髓池中大量过早释放入外周血的粒细胞遭杀灭，骨髓存储能力下降，不能防止白细胞下降反而会打击骨髓功能。据血液结果，患者化疗后Ⅳ度骨髓抑制，影响了单核细胞吞噬系统的防御功能，增加感染风险。
2.1.3细菌移位患者化疗后出现腹泻，可能是化疗药物致肠黏膜损伤，肠道屏障破坏，使肠道内细菌移位进入血液，增加血流感染机会。
2.2抗感染治疗方案分析
该患者血培养结果阴性，在整个抗感染治疗过程中只能依据患者临床症状、血液结果、相关指南和文献、药物药学特征、本院细菌排名进行调整。分析如下：患者化疗后出现粒细胞缺乏伴发热，考虑为感染引起。据文献报道，肿瘤患者感染病原菌以革兰阴性为主，占63.99%，主要为大肠埃希菌、肺炎克雷伯杆菌和铜绿假单胞菌。初始治疗给予MOX原因：一是根据本院细菌季度排名，前五名是大肠埃希菌杆菌、肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌、金黄色葡萄糖球菌、肺炎链球菌（铜绿假单胞菌偶尔进入前五名）;二是给予该药时，未有血液分析和培养结果，根据临床症状和病史，考虑感染病原菌可能为大肠埃希菌杆菌、肺炎克雷伯菌和肺炎链球菌;三是MOX属氧头孢烯类菌药物，据其抗菌谱均可覆盖这些病原菌，初始经验性给予该药合理。第9日患者血肌酐偏高，考虑肾功能受损，调整剂量为0.5gq8h。第12日患者肾功能恶化，感染指标明显升高，医师诊断脓毒症并急性肾损伤，考虑MOX不能覆盖病原菌，医师改用SCF。药师认为该药不合适，建议用TZP。原因主要以下几点：一是除厌氧菌外，MOX和SCF的抗菌谱相似;二是本院SCF比例为1∶1，用量为2gq12h，头孢哌酮剂量偏低，如增加给药频次，据患者Ccr和药品说明书，舒巴坦量不得超过2g，故该药不能通过增加频次而发挥较好抗菌效果;三是SCF为时间依赖性抗菌药物，该药蛋白结合率70%～90%/38%，患者存在低蛋白血症，据《抗菌药物药代动力学/药效学理论临床应用专家共识》提出高蛋白结合率抗菌药物在低蛋白血症患者中的表观分布容积可能增加，游离型药物增加，药物清除也会增加。据患者情况，可能会使体内游离型药物过快排出，不能维持较长时间的有效稳态血药浓度;四是患者血小板低，SCF可致血小板降低，且SCF中头孢哌酮可致低凝血酶原血症，对凝血功能影响大，可能会导致出血;五是TZP较好覆盖革兰阳性、阴性需氧菌和厌氧菌，且该药蛋白结合率低，为21%/23%，在体内可达到较好有效血药浓度。据患者Ccr，给予TZP为4.5gq12h。通过药学监护，患者各项指标好转，为保证药效，第15日增加给药频次每日3次，最终各项指标恢复正常，顺利出院。 2.3停用羟乙基淀粉130/0.4氯化钠原因分析
该药平均分子量130000，分子量大扩容作用强，在血液中存留时间长，扩容作用持久，不易从肾脏排除。患者诊断脓毒症并急性肾损伤。据《中国脓毒症/脓毒性休克急诊治疗指南（2018）》建议液体复苏首选晶体溶液，强推荐不使用羟乙基淀粉进行容量替代治疗。国家食品药品监督管理总局在官网两次提醒关注含羟乙基淀粉类药品安全风险，特别关注有严重脓毒症、肝肾功能障碍患者应用时不良反应发生情况。据研究羟乙基淀粉130/0.4氯化钠能显著增加危重患者死亡率和急性肾损伤风险。患者已给予晶体溶液补充血容量，为防止肾损伤加重，与医生商量暂停使用。
3小结
通过成功救治本例肺癌并脓毒症伴急性肾损伤患者，可从中吸取经验是：医生早期识别、及时诊断，临床药师在用药过程中根据患者临床症状、检验结果和药物特点，积极与医生沟通和交流，对治疗药物进行优化和调整，降低不当用药产生的风险，保障患者用药安全。
参考文献
[1]应筱莉，吴敏华，叶忠伟，等.医院感染对肺癌患者住院费用和住院日的影响研究[J].中华医院感染学杂志，2015，25（5）：1189-1191.
[2]付雪松，曾惠敏，张霁，等.恶性肿瘤患者院内感染的临床特点[J].山东医药，2018，58（23）：54-56.
[3]李桃，龚光明，徐俊炜.恶性肿瘤化疗患者医院感染相关因素分析与临床干预[J].中华医院感染学杂志，2015，25（22）：5178-5180.
[5]朱欢，张鹏，罗娇.重组人粒细胞集落刺激因子临床应用合理性调查分析[J].四川医学，2016，37（6）：661-664.
[6]林臻，黄倩倩，王萍.肿瘤患者医院感染病原菌流行病学调查[J].中华医院感染学杂志，2016，26（13）：2924-2927.
[7]中国医药教育协会感染疾病专业委员会.抗菌药物药代动力学/药效学理论临床应用专家共识[J].中华结核和呼吸杂志，2018，41（6）：409-446.
[8]中国医师协会急诊医师分会中国研究型医院学会休克与脓毒症专业委员会.中国脓毒癥/脓毒性休克急诊治疗指南（2018）[J].感染、炎症、修复，2019，20（1）：3-22.
[9]药品不良反应信息通报（第8期）.莲必治注射液与急性肾功能损害，羟乙基淀粉40、20氯化钠注射液与肾功能损害，警惕克银丸引起的肝损害和剥脱性皮炎.
[10]药品不良反应信息通报（第60期）.关注含羟乙基淀粉类药品的肾损伤及死亡率增加风险.