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[摘要] 目的 探讨在卵巢癌患者早期诊断中，人附睾分泌蛋白4（human epididymis secretory protein 4，HE4）、糖類抗原125（carbohydrate antigen125，CA125）及血浆纤维蛋白原（fibrinogen，Fbg）联合检测在卵巢癌早期诊断的临床价值。方法 同期选择60例卵巢癌患者（癌症组）、50例卵巢良性肿瘤患者（良性肿瘤组）及50例健康体检者（健康对照组）作为研究对象。采用化学发光免疫（chemilumineseent immunoassay，CLIA）法测定血清HE4、CA125水平，采用免疫比浊法测定血浆Fbg水平，并对结果进行分析。 结果 癌症组患者HE4、CA125及血浆Fbg水平与良性肿瘤组及健康对照组比较明显升高（P<0.05）；血清HE4水平良性肿瘤组与健康对照组相比也明显升高（P<0.05），而CA125及Fbg水平差异无统计学意义（P>0.05）；HE4、CA125及血浆Fbg的浓度与卵巢癌临床分期相关，各临床分期间Fbg和CA125水平差异均有统计学意义（P<0.05），而HE4水平除在Ⅰ期与Ⅱ期无明显变化其余各期之间均具有统计学意义（P<0.05）；HE4、CA125及血浆Fbg三项联合检测的阳性率显著高于单项检测（P<0.05）。 结论 卵巢癌患者HE4、CA125及血浆Fbg明显升高，并且与卵巢癌的临床分期成正相关，三项联合检测可以显著提高卵巢癌诊断的阳性率。
[关键字] 卵巢癌；附睾分泌蛋白4；糖类抗原125；纤维蛋白原
[中图分类号] R737.31 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2017）36-0131-03
[Abstract] Objective To explore the clinical value of the combined detection of human epididymis secretory protein 4（HE4）， carbohydrate antigen 125（CA125）and fibrinogen（Fbg）in the early detection of ovarian cancer in patients. Methods 60 ovarian cancer patients（cancer group）， 50 benign ovarian tumor patients（benign tumor group）and 50 healthy subjects（healthy control group） were selected as the study subjects. The serum levels of HE4 and CA125 were measured by chemiluminescence immunoassay（CLIA）. Plasma Fbg levels were measured by immunoturbidimetry. The results were analyzed. Results The levels of HE4， CA125 and plasma Fbg in cancer group patients were significantly higher than those in benign tumor group and healthy control group（P<0.05）； serum HE4 level in benign tumor group was also significantly higher than that in the healthy control group（P<0.05）， while the levels of CA125 and Fbg had no statistical significance（P>0.05）； the concentrations of HE4， CA125 and plasma Fbg were correlated with the clinical stage of ovarian cancer. The differences of Fbg and CA125 levels in each clinical stage were statistically significant（P<0.05）. The levels of HE4 were statistically significant between each stage except for the changes in stage Ⅰ and stage Ⅱ（P<0.05）； the positive rates of the combined detection of HE4， CA125 and plasma Fbg were significantly higher than those of single detection（P<0.05）. Conclusion The levels of HE4， CA125 and plasma Fbg in ovarian cancer patients are significantly higher， and are positively correlated with the clinical stage of ovarian cancer. Three combined detection can significantly improve the positive rate of ovarian cancer diagnosis.
[Key words] Ovarian cancer； Epididymis secretory protein 4（HE4）； Carbohydrate antigen 125（CA125）； Fibrinogen（Fbg） 卵巢癌是仅次于子宫颈癌和子宫体癌的妇科恶性肿瘤[1]。卵巢癌早期症状不明显，发现时多已为晚期，且易发生腹腔内转移。目前常用CA125对其進行检测诊断，但敏感度不高，且很容易受到良性疾病（子宫内膜异位症）或生理因素的影响，因此寻找更为有效的筛查指标对其进行早期发现及早期诊断至关重要。本研究主要探讨卵巢癌患者中HE4、CA125及血浆Fbg三项联合检测的临床价值，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选取2015年2月～2017年2月间我院收治的卵巢癌患者60例作为研究对象，年龄35～68岁，平均（47.24±11.65）岁；其病理分期标准按照国际妇产科联盟（FIGO）标准[2]：Ⅰ期12例、Ⅱ期16例、Ⅲ期19例及Ⅳ期13例；选择同期在我院发现并治疗的卵巢良性肿瘤患者50例，年龄33～69岁，平均（46.38±12.17）岁；健康体检者50例，年龄33～67岁，平均（48.02±12.35）岁。排除标准：所有研究对象均无心、肝、肾等重要脏器疾患，无感染、肿瘤，且实验前未服用任何药物。各组在年龄等一般资料比较差异无显著性（P>0.05），具有可比性。
1.2 检测方法
对三组研究对象与清晨空腹下抽血静脉血，一管置于普通干燥管，用罗氏combas6000化学发光分析仪采用化学发光法检测血清HE4和CA125，另一管进行枸橼酸钠抗凝，采用免疫比浊法用Sysmex7000全自动凝血分析仪检测血浆Fbg；并对结果进行分析。
1.3 检测指标
分别检测各组血清HE4和CA125及血浆Fbg水平，并进行比较分析，其三项参考范围：HE4 0～150 pmol/L；CA125 0～35 U/L；Fbg 2～4 g/L。
1.4 统计学方法
采用SPSS 19.0统计软件，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，多组之间比较采用方差分析，两组间比较采用t检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 三组HE4、CA125及血浆Fbg水平的比较
癌症组患者HE4、CA125及血浆Fbg水平与健康对照组和良性肿瘤组相比明显升高（P<0.05），且血清HE4水平良性肿瘤组较健康对照组明显升高（P<0.05），见表1。
2.2 卵巢癌患者不同临床分期HE4、CA125及血浆Fbg水平比较
HE4、CA125及血浆Fbg的浓度与卵巢癌临床分期相关，各临床分期间Fbg和CA125水平差异均有统计学意义（P<0.05）；而HE4水平除在Ⅰ期与Ⅱ期无明显变化其余各期之间差异均有统计学意义（P<0.05）。见表2。
2.3 三组研究对象阳性率的比较
癌症组中单项阳性率为HE4 85.00%，CA125 73.33%，Fbg 60.00%，而联合阳性率为93.33%，与良性肿瘤组及健康对照组相比显著升高（P<0.05），见表3。
3 讨论
近年来卵巢癌的发病率及病死率逐年上升，已经成为了严重威胁女性健康的恶性肿瘤之一[3]。由于检测的肿瘤标志物检测敏感性或特异性偏低，不能满足临床需要，因此需要寻找更为敏感的指标来对肿瘤进行早期诊断。因此，本研究探讨联合肿瘤标志物及凝血标志物共同检测在卵巢癌早期诊断的临床价值。
HE4是附睾上皮中的一种分泌性糖蛋白，只在卵巢癌组织中高表达。在卵巢癌早期HE4就能分必进入血液，因此是早期卵巢癌诊断的一个新的肿瘤标志物[4，5]。相关研究表明HE4可作用于表皮生长因子蛋白激酶的通路，对肿瘤的发生、生长以及转移具有明显的促进作用[6-7]，并对卵巢癌的发展趋势具有良好的预测作用，在妇科恶性肿瘤尤其早期卵巢癌的诊断具有较高的灵敏度及特异度。CA125是目前临床诊断卵巢癌和病情监测的首选肿瘤标志物，但由于其敏感性及特异性较低，单独使用具有很大的局限性[8，9]，当与HE4联合检测对于诊断卵巢癌的准确率则明显提高，本文相关结果也证明这一点：卵巢癌组HE4、CA125及血浆Fbg联合检测的阳性率达到93.33%，较各单项检测的阳性率显著升高，表明三项联合检测有助于提高卵巢癌的早期诊断的阳性率。
国内外相关研究发现，大多数的恶性肿瘤患者其本身的凝血功能都有异常[10，11]。肿瘤患者由于肿瘤细胞具有较高的纤维蛋白溶解活性，可以表达和分泌促凝物质直接激活凝血系统从而促进纤维蛋白的产生，而纤维蛋白可以促进肿瘤细胞的侵袭和转移[12]。国内外已有研究表明Fbg水平在良、恶性肿瘤患者及健康人群之间存在明显差异[13，14]。
本研究发现，卵巢癌患者HE4、CA125及Fbg水平明显高于良性肿瘤组和健康对照组，差异具有显著统计学意义，且血浆HE4、CA125及Fbg水平与卵巢癌临床分期成正相关，随着临床分期的升高而递增，表明HE4、CA125及Fbg水平与卵巢肿瘤的良、恶性程度密切相关，对于卵巢癌的诊断及病情评估方面有很重要的意义；同时发现HE4在卵巢癌患者中血清水平明显升高，其诊断卵巢癌的阳性率达到85%，而CA125阳性率为73.33%，表明HE4可作为诊断卵巢癌的血清特异性标志物，这与雷震山等[15]的报道一致。而三项联合检测阳性率达到93.33%则表明联合检测HE4、CA125及Fbg不仅可以判别肿瘤的良恶性，也可以作为卵巢癌早期筛查与诊断的指标，更能预测血栓的形成。三者检测对卵巢癌的早期诊断及疾病的发展具有较高的临床价值。
综上所述，血浆HE4、CA125及血浆Fbg在卵巢癌中明显升高，可以作为卵巢癌诊断的敏感指标，三者联合检测可显著提高卵巢癌早期的诊断的阳性率。
[参考文献]
[1] 陈江玲，潘顺文，蔡小华，等. 探讨血清肿瘤抗原125和人附睾蛋白4在不同阶段卵巢癌及术后浓度变化[J]. 中国卫生检验杂志，2016，22（21）：3189-3190. [2] 朱熠，张国楠.卵巢癌、输卵管癌和腹膜癌FIGO2013分期和临床意义的解读[J]. 肿瘤预防与治疗，2015，18（5）：291-294.
[3] 张爽爽，夏庆民，郑荣寿，等. 中国2010年卵巢癌发病与死亡分析[J]. 中国肿瘤，2016，25（3）：169-173.
[4] 杨芹. HE4与肿瘤标志物对子宫内膜癌的诊断价值[J]. 实用临床医药杂志，2015，19（21）：220-222.
[5] 宋晓翠，滕洪涛，张建海，等. 联合检测血清HE4和CA125在卵巢癌早期診断及病情监测中的价值[J]. 实用医学杂志，2012，28（14）：2380-2382.
[6] 范群，李玉芳，范姜铱柔，等. 血清HE4、TSGF和CA125联合检测诊断卵巢癌的价值[J]. 海南医学，2015，22（11）：1634-1636.
[7] 董动丽，赵绍杰，顾劲松，等. 血清人附睾分泌蛋白4在卵巢恶性肿瘤中的诊断价值[J]. 中国妇幼保健，2016， 31（15）：3157-3160.
[8] 邓丽梅，王慧. 肿瘤标志物CA125检测在卵巢疾病诊断中的应用价值[J]. 吉林医学，2016，37（6）：1407-1408.
[9] 刘秋红，卢艳，王博，等. 血清HE4与CA125联合检测在早期卵巢癌诊断中的应用价值探讨[J]. 国际医药卫生导报，2016，22（14）：2167-2169.
[10] 邢雪君，任蕾，杜桂琴，等.妇科肿瘤患者凝血功能的相关分析[J]. 血栓与止血学，2014，20（2）：71-73.
[11] Bravo JJ，Paulsen KD，Roberts DW，et al. Sub-diffuse optical biomarkers characterize localized microstructure and function of cortex and malignant tumor[J]. Optics Letters，2016，41（4）：781.
[12] 李珺，王泳，张雪松，等. 肺癌患者纤维蛋白原及D-二聚体与肿瘤分期、转移的关系[J]. 中华临床医师杂志：电子版，2011，5（21）：6457-6459.
[13] Liu L，Zhang X，Yan B，et al. Elevated plasma D-dimer levels correlate with long term survival of gastric cancer patients.[J]. Plos One，2014，9（3）：e90547.
[14] 宫辉，高玲娟， 苏亚娟. 血浆D-二聚体及凝血指标在卵巢癌患者中的应用价值[J]. 国际检验医学杂志，2014， 35（24）：3307-3308.
[15] 雷震山，高鹏，吴金斌. 联合检测血清HE4和CA125对卵巢癌患者的临床诊断价值探讨[J]. 国际检验医学杂志，2016，37（4）：544-546.
（收稿日期：2017-10-12）
[关键字] 卵巢癌；附睾分泌蛋白4；糖类抗原125；纤维蛋白原
[中图分类号] R737.31 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2017）36-0131-03
[Abstract] Objective To explore the clinical value of the combined detection of human epididymis secretory protein 4（HE4）， carbohydrate antigen 125（CA125）and fibrinogen（Fbg）in the early detection of ovarian cancer in patients. Methods 60 ovarian cancer patients（cancer group）， 50 benign ovarian tumor patients（benign tumor group）and 50 healthy subjects（healthy control group） were selected as the study subjects. The serum levels of HE4 and CA125 were measured by chemiluminescence immunoassay（CLIA）. Plasma Fbg levels were measured by immunoturbidimetry. The results were analyzed. Results The levels of HE4， CA125 and plasma Fbg in cancer group patients were significantly higher than those in benign tumor group and healthy control group（P<0.05）； serum HE4 level in benign tumor group was also significantly higher than that in the healthy control group（P<0.05）， while the levels of CA125 and Fbg had no statistical significance（P>0.05）； the concentrations of HE4， CA125 and plasma Fbg were correlated with the clinical stage of ovarian cancer. The differences of Fbg and CA125 levels in each clinical stage were statistically significant（P<0.05）. The levels of HE4 were statistically significant between each stage except for the changes in stage Ⅰ and stage Ⅱ（P<0.05）； the positive rates of the combined detection of HE4， CA125 and plasma Fbg were significantly higher than those of single detection（P<0.05）. Conclusion The levels of HE4， CA125 and plasma Fbg in ovarian cancer patients are significantly higher， and are positively correlated with the clinical stage of ovarian cancer. Three combined detection can significantly improve the positive rate of ovarian cancer diagnosis.
[Key words] Ovarian cancer； Epididymis secretory protein 4（HE4）； Carbohydrate antigen 125（CA125）； Fibrinogen（Fbg） 卵巢癌是仅次于子宫颈癌和子宫体癌的妇科恶性肿瘤[1]。卵巢癌早期症状不明显，发现时多已为晚期，且易发生腹腔内转移。目前常用CA125对其進行检测诊断，但敏感度不高，且很容易受到良性疾病（子宫内膜异位症）或生理因素的影响，因此寻找更为有效的筛查指标对其进行早期发现及早期诊断至关重要。本研究主要探讨卵巢癌患者中HE4、CA125及血浆Fbg三项联合检测的临床价值，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选取2015年2月～2017年2月间我院收治的卵巢癌患者60例作为研究对象，年龄35～68岁，平均（47.24±11.65）岁；其病理分期标准按照国际妇产科联盟（FIGO）标准[2]：Ⅰ期12例、Ⅱ期16例、Ⅲ期19例及Ⅳ期13例；选择同期在我院发现并治疗的卵巢良性肿瘤患者50例，年龄33～69岁，平均（46.38±12.17）岁；健康体检者50例，年龄33～67岁，平均（48.02±12.35）岁。排除标准：所有研究对象均无心、肝、肾等重要脏器疾患，无感染、肿瘤，且实验前未服用任何药物。各组在年龄等一般资料比较差异无显著性（P>0.05），具有可比性。
1.2 检测方法
对三组研究对象与清晨空腹下抽血静脉血，一管置于普通干燥管，用罗氏combas6000化学发光分析仪采用化学发光法检测血清HE4和CA125，另一管进行枸橼酸钠抗凝，采用免疫比浊法用Sysmex7000全自动凝血分析仪检测血浆Fbg；并对结果进行分析。
1.3 检测指标
分别检测各组血清HE4和CA125及血浆Fbg水平，并进行比较分析，其三项参考范围：HE4 0～150 pmol/L；CA125 0～35 U/L；Fbg 2～4 g/L。
1.4 统计学方法
采用SPSS 19.0统计软件，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，多组之间比较采用方差分析，两组间比较采用t检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 三组HE4、CA125及血浆Fbg水平的比较
癌症组患者HE4、CA125及血浆Fbg水平与健康对照组和良性肿瘤组相比明显升高（P<0.05），且血清HE4水平良性肿瘤组较健康对照组明显升高（P<0.05），见表1。
2.2 卵巢癌患者不同临床分期HE4、CA125及血浆Fbg水平比较
HE4、CA125及血浆Fbg的浓度与卵巢癌临床分期相关，各临床分期间Fbg和CA125水平差异均有统计学意义（P<0.05）；而HE4水平除在Ⅰ期与Ⅱ期无明显变化其余各期之间差异均有统计学意义（P<0.05）。见表2。
2.3 三组研究对象阳性率的比较
癌症组中单项阳性率为HE4 85.00%，CA125 73.33%，Fbg 60.00%，而联合阳性率为93.33%，与良性肿瘤组及健康对照组相比显著升高（P<0.05），见表3。
3 讨论
近年来卵巢癌的发病率及病死率逐年上升，已经成为了严重威胁女性健康的恶性肿瘤之一[3]。由于检测的肿瘤标志物检测敏感性或特异性偏低，不能满足临床需要，因此需要寻找更为敏感的指标来对肿瘤进行早期诊断。因此，本研究探讨联合肿瘤标志物及凝血标志物共同检测在卵巢癌早期诊断的临床价值。
HE4是附睾上皮中的一种分泌性糖蛋白，只在卵巢癌组织中高表达。在卵巢癌早期HE4就能分必进入血液，因此是早期卵巢癌诊断的一个新的肿瘤标志物[4，5]。相关研究表明HE4可作用于表皮生长因子蛋白激酶的通路，对肿瘤的发生、生长以及转移具有明显的促进作用[6-7]，并对卵巢癌的发展趋势具有良好的预测作用，在妇科恶性肿瘤尤其早期卵巢癌的诊断具有较高的灵敏度及特异度。CA125是目前临床诊断卵巢癌和病情监测的首选肿瘤标志物，但由于其敏感性及特异性较低，单独使用具有很大的局限性[8，9]，当与HE4联合检测对于诊断卵巢癌的准确率则明显提高，本文相关结果也证明这一点：卵巢癌组HE4、CA125及血浆Fbg联合检测的阳性率达到93.33%，较各单项检测的阳性率显著升高，表明三项联合检测有助于提高卵巢癌的早期诊断的阳性率。
国内外相关研究发现，大多数的恶性肿瘤患者其本身的凝血功能都有异常[10，11]。肿瘤患者由于肿瘤细胞具有较高的纤维蛋白溶解活性，可以表达和分泌促凝物质直接激活凝血系统从而促进纤维蛋白的产生，而纤维蛋白可以促进肿瘤细胞的侵袭和转移[12]。国内外已有研究表明Fbg水平在良、恶性肿瘤患者及健康人群之间存在明显差异[13，14]。
本研究发现，卵巢癌患者HE4、CA125及Fbg水平明显高于良性肿瘤组和健康对照组，差异具有显著统计学意义，且血浆HE4、CA125及Fbg水平与卵巢癌临床分期成正相关，随着临床分期的升高而递增，表明HE4、CA125及Fbg水平与卵巢肿瘤的良、恶性程度密切相关，对于卵巢癌的诊断及病情评估方面有很重要的意义；同时发现HE4在卵巢癌患者中血清水平明显升高，其诊断卵巢癌的阳性率达到85%，而CA125阳性率为73.33%，表明HE4可作为诊断卵巢癌的血清特异性标志物，这与雷震山等[15]的报道一致。而三项联合检测阳性率达到93.33%则表明联合检测HE4、CA125及Fbg不仅可以判别肿瘤的良恶性，也可以作为卵巢癌早期筛查与诊断的指标，更能预测血栓的形成。三者检测对卵巢癌的早期诊断及疾病的发展具有较高的临床价值。
综上所述，血浆HE4、CA125及血浆Fbg在卵巢癌中明显升高，可以作为卵巢癌诊断的敏感指标，三者联合检测可显著提高卵巢癌早期的诊断的阳性率。
[参考文献]
[1] 陈江玲，潘顺文，蔡小华，等. 探讨血清肿瘤抗原125和人附睾蛋白4在不同阶段卵巢癌及术后浓度变化[J]. 中国卫生检验杂志，2016，22（21）：3189-3190. [2] 朱熠，张国楠.卵巢癌、输卵管癌和腹膜癌FIGO2013分期和临床意义的解读[J]. 肿瘤预防与治疗，2015，18（5）：291-294.
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[4] 杨芹. HE4与肿瘤标志物对子宫内膜癌的诊断价值[J]. 实用临床医药杂志，2015，19（21）：220-222.
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[6] 范群，李玉芳，范姜铱柔，等. 血清HE4、TSGF和CA125联合检测诊断卵巢癌的价值[J]. 海南医学，2015，22（11）：1634-1636.
[7] 董动丽，赵绍杰，顾劲松，等. 血清人附睾分泌蛋白4在卵巢恶性肿瘤中的诊断价值[J]. 中国妇幼保健，2016， 31（15）：3157-3160.
[8] 邓丽梅，王慧. 肿瘤标志物CA125检测在卵巢疾病诊断中的应用价值[J]. 吉林医学，2016，37（6）：1407-1408.
[9] 刘秋红，卢艳，王博，等. 血清HE4与CA125联合检测在早期卵巢癌诊断中的应用价值探讨[J]. 国际医药卫生导报，2016，22（14）：2167-2169.
[10] 邢雪君，任蕾，杜桂琴，等.妇科肿瘤患者凝血功能的相关分析[J]. 血栓与止血学，2014，20（2）：71-73.
[11] Bravo JJ，Paulsen KD，Roberts DW，et al. Sub-diffuse optical biomarkers characterize localized microstructure and function of cortex and malignant tumor[J]. Optics Letters，2016，41（4）：781.
[12] 李珺，王泳，张雪松，等. 肺癌患者纤维蛋白原及D-二聚体与肿瘤分期、转移的关系[J]. 中华临床医师杂志：电子版，2011，5（21）：6457-6459.
[13] Liu L，Zhang X，Yan B，et al. Elevated plasma D-dimer levels correlate with long term survival of gastric cancer patients.[J]. Plos One，2014，9（3）：e90547.
[14] 宫辉，高玲娟， 苏亚娟. 血浆D-二聚体及凝血指标在卵巢癌患者中的应用价值[J]. 国际检验医学杂志，2014， 35（24）：3307-3308.
[15] 雷震山，高鹏，吴金斌. 联合检测血清HE4和CA125对卵巢癌患者的临床诊断价值探讨[J]. 国际检验医学杂志，2016，37（4）：544-546.
（收稿日期：2017-10-12）