磁性介孔炭作为难溶性药物吲哚美辛载体的初步研究

来源 :广东药科大学 | 被引量 : 6次 | 上传用户:LargeSSky
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吲哚美辛(INC)属非甾体抗炎药(NSAID),是最强的COX抑制剂之一,具有显著的解热镇痛及抗炎作用,该药自上世纪60年代上市后,被广泛用于临床,它被认为是比阿司匹林和扑热息痛更有前景的药物。而吲哚美辛属于BCS II类药物,在水中溶解度很低,其普通制剂口服生物利用度低,这很大程度上限制了吲哚美辛在临床上的应用。因此,很有必要开发吲哚美辛的新型制剂以解决上述问题。磁性介孔炭微球孔径在2-50 nm范围内可调,与生物活性药物分子的尺寸相匹配,且生物相容性好,结构稳定、具有较高比表面和孔容,不仅能提高药物的分散性,其纳米孔道还能有效降低药物结晶度或抑制药物再结晶,从而改善难溶性药物的溶解度,故其在药物传递领域具有很大的潜力。本文采用一步法合成磁性介孔炭微球(MMC),以吲哚美辛为模型药物载入磁性介孔炭微球中得到吲哚美辛/磁性介孔炭固体分散体(INC/MMC),提高了吲哚美辛的溶解度和溶出速率。这有利于提高其生物利用度、减少在临床的使用剂量及降低系统毒性,为其临床应用奠定必要的实验基础。本论文主要内容包括以下几个方面:1.建立紫外分光光度法分析吲哚美辛及其制剂,实验结果显示吲哚美辛在常温下24 h内性质稳定,回收率接近100%,证明载体材料对吲哚美辛的含量测定无干扰。考察了吲哚美辛在不同介质中的溶解度,为INC/MMC的制备工艺及释放度测定奠定基础。在蒸馏水、pH 6.8磷酸盐缓冲液和pH 1.2盐酸溶液中的平衡溶解度分别为23.28、849.07和0.26μg·m L-1,其中,在pH 6.8磷酸盐缓冲液中符合漏槽条件,可作为体外溶出介质的参考。2.磁性介孔炭微球的合成工艺研究,以比表面积和孔径为主要指标,通过单因素考察,筛选出最优处方工艺为:聚合温度80℃;焙烧温度850℃;加入的Fe(NO3)3·9H2O浓度为0.05 mg/m L;蔗糖与二氧化硅质量比为2:1。在此条件下制备磁性介孔炭呈球形,平均粒径为17μm;孔径分布均匀,比表面积为1213 m2/g,孔容为3.15 m3/g,孔径集中在6.46 nm处。3.考察了药物/载体的比例及时间对载药量的影响,最终确定药物/载体的比例为1/1,搅拌时间为3h为最佳制备条件,所得的样品载药量为32.87%,INC以无定型态存在于MMC的孔道中。该方法制备的INC/MMC固体分散体6个月内稳定,未出现老化现象。4.对INC/MMC在水中的平衡溶解度进行考察,结果为109.44μg·m L-1,比原药提高将近五倍。体积外溶出度试验选择pH 6.8为溶出介质,结果表明,INC/MMC的溶出度比原药有显著提高,15 min时达到84.2%,其溶出曲线符合First-order经验模型,拟合相关系数为0.99,t=∞时的累积释放率92.2%,释放速率常数k为0.22。不同批次间的INC/MMC的溶出曲线相似因子f2为65.8,表明两条溶出曲线具有重现性。5.采用MTT法对MMC进行体外细胞毒性实验,结果表明MMC在0.1~1000μg/mL浓度范围内对L929细胞没有明显毒性,表明MMC具有良好的生物相容性。
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