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【中图分类号】R735. 2 【文献标识码】A 【文章编号】1672-3783（2013）11-0063-02
【摘要】目的 评价树突状细胞（DC）疫苗联合化疗对进展期胃癌的临床疗效?方法 将32例术后复发或转移的进展期胃癌患者随即分两组?对照组15例仅采用LCH方案（奥沙利铂，氟尿嘧啶，亚叶酸钙）化疗；研究组17例予自体DC疫苗治疗同步LCH方案化疗?结果 研究组及对照组中分别有9例（69.23%）?3例（30.00%）伴有CEA和/或CA72-4下降超过50%（P<0.05）；Kamofsk评分在90分以上者分别有13例（76.47%）及8例（53.33%）（P<0.05）；肿瘤达CR或PR者分别为11例（64.70%）?7例（46.67%）（P<0.05）?结论：DC疫苗和LCH方案化疗联合治疗胃癌疗效优于单独化疗?
【关键词】进展期胃癌；树突状细胞；疫苗；化学治疗
LCH方案是进展期胃癌的标准化疗方案之一，但其复发率仍然较高，5年生存率多在45%左右?近年来树突状细胞（dendritic cells， DC）疫苗治疗作为肿瘤个体化综合治疗的新的辅助疗法，在胃癌的临床应用中显示了良好的安全性和明显的提升抗肿瘤免疫功能[1]?本研究将化疗和DC疫苗联合应用于进展期胃癌术后患者，观察其临床疗效，以期为进展期胃癌的治疗提供一种新的方法?
1 资料和方法
1.1 病例资料
所有病例来自我院2004年1月～2009年1月间收治的经手术及病理证实为进展期胃癌，且经肿瘤标志物?影像学检查表明有复发或转移的病例，共32例?将其随机分二组?对照组仅采用LCH方案的系列化疗，共15例?其中男8例，女7例，年龄41～76岁，平均年龄57.2岁?研究组予自体DC疫苗治疗同步LCH方案化疗，共17例?其中男10例，女7例，年龄45～79岁，平均年龄59.4岁?所有患者均签署知情同意书，治疗前心?肝?脑?肾等重要脏器功能正常?经检验，两组患者性别?年龄?肿瘤分期均无差异（P>0.05）?
1.2 DC疫苗制备方法
按文献[1]方法制备自体热休克凋亡胃癌细胞致敏DC疫苗?
1.3 治疗方法
对照组只接受抗胃癌序贯化疗（LCH方案）：亚叶酸钙0.2 d1～5 ，5-氟尿嘧啶0.75 d1～5，奥沙利铂0.2 d1，周期为28d，共6个周期?研究组除接受相同序贯化疗外，另加DC治疗?化疗前1d采血，用作DC疫苗的制备，次日开始LCH化疗方案，化疗结束后1w注射DC疫苗两次，每次间隔1w，28d后第二次化疗，同时再次注射DC疫苗两次为一疗程?DC疫苗回输注射按文献[2]方法进行?
1.4 临床观察
治疗开始前1w?术后1y进行临床评价，包括全面的病史采集，体格检查，血常规?肝肾功能?淋巴细胞亚群?CEA及CA72-4检测，B超或CT?胃镜等检查?
1.5 疗效评价指标
血肿瘤标志物CEA及CA72-4，Kamofsky评分及实体肿瘤疗效判定标准，即完全缓解（CR）：可见的肿瘤完全消失，并超过4w；部分缓解（PR）：病灶最大直径及最大垂直直径的乘积缩小50%，持续超过4w；无变化（NC）：病灶两径缩小不足50%，或增大不超过25%，持续超过4w；进展（PD）：病灶两径乘积增大超过25%?
1.6 统计学方法： 采用SPSS11.0统计软件进行χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义?
2 结果
2.1 研究组及对照组中分别有13 例?10例伴有CEA和/或CA72-4的升高，经相应治疗后，分别有9例（69.23%）?3例（30.00%）下降超过50%?研究组肿瘤标志物显著下降者明显高于对照组（P<0.05）?
2.2 在两组生活质量Kamofsk评分中，能进行正常活动，仅有轻微症状和体征，即评分在90分以上者，研究组和对照组分别有13例（76.47%）及8例（53.33%）（P<0.05）?表明研究组的生活质量高于对照组?
2.3 研究组和对照组治疗后转移或复发灶达CR或PR者分别为11例（64.70%）?7例（46.67%）（P<0.05）?表明，同步联合治疗可使患者病情得到明显改善?
3 讨论
对晚期或术后复发肿瘤病人化疗的效果总体上不令人满意?除患者自身体质限制外，肿瘤对化疗药物产生原发性或继发性耐药以及肿瘤细胞生长周期中部分时间处于生长缓慢或休止期，均是导致化疗失败的原因?因此，寻找及采用新的不同作用机制的治疗方法成为肿瘤工作者的当务之急? 近年来，肿瘤的DC免疫治疗越来越受到重视，相关研究表明[1]，自体热休克凋亡胃癌细胞致敏DC疫苗，可提升患者外周血CD3+CD4+T細胞的数量及NK细胞活性，使CD4+/CD8+比值维持动态平衡?另一方面提高抗肿瘤相关细胞因子IL-2?IL-12?IFN-γ的浓度?故DC疫苗不仅能提高患者特异性抗肿瘤免疫，还可能调动机体免疫网络，刺激非特异性抗肿瘤免疫反应?此为治疗肿瘤及预防复发与转移开辟了新的途径[3-4]?
已有动物实验表明，小剂量化疗和DC联合治疗恶性肿瘤疗效高于两者分别单独使用[5]?临床上，Weihrauch MR[6]等报道应用CPT-11?5-FU和CF化疗方案联合DC疫苗治疗转移性结直肠癌，可使瘤体有不同程度的缩小，客观有效率为32%，总的临床获益率有70.2%，还可减轻化疗的不良反应，提高生存率?在美国Cedars-Sinai医学中心进行的DC疫苗治疗肿瘤抗原性较弱的脑胶质瘤的临床实验中，显示，DC疫苗治疗后接受替莫唑胺化疗的患者比单独进行化疗或DC疫苗治疗更有效?本研究将DC疫苗和LCH方案化疗联合应用于经手术后复发或转移的胃癌患者，在肿瘤标志物和生活质量上较单独化疗者优越，治疗效果上达到CR?PR者更多?表明，DC疫苗和LCH方案化疗联合治疗胃癌疗效优于单独化疗?目前一般认为，DC疫苗和放?化疗结合，一方面有可能消除化疗?放疗耐药细胞，两者形成协同效应，增加治疗缓解的机会；另一方面，化疗药物可促进肿瘤抗原的释放?促进DC的体内成熟过程?清除CD4+CD25+调节性T细胞?促进CD44hi记忆性T细胞的生成，联合化疗可有效促进DC疫苗的免疫激活效应?化疗结合DC疫苗治疗，可协同增强两者的抗癌功能，从而提高患者的生存率? 总之，DC疫苗联合化疗治疗胃癌是一种可供临床选择的新方法，值得有条件的医疗机构推广应用?
参考文献
[1] 许炳华，吕国强，沈晓明等.自体胃癌细胞致敏的DC疫苗对胃癌术后免疫功能的影响[J].江蘇医药，2008，34（12）：1253-1255.
[2] 邵纯，宋洁，徐志萍.DC疫苗埋藏式多点皮内注射在肿瘤免疫治疗中的应用及临床观察[J].护士进修杂志，2008，23（7）：649-650.
[3] DEPAN C， RILEY JP. Hybrids of dendritic cells and tumor cells generated by electrofusionsimultaneously present immunodominant epitopes from multiple human tumor-associated antigens in the context of MHC class I and class II molecules[J]. J Immunol， 2003，170 （10）： 5317-5325.
[4 ] VASIR B， BORGES V， WU Z， et al. Fusion of dendritic cells with multiple myeloma cells results in maturation and enhanced antigen presentation[J]. Br J Haematol， 2005， 129（5）： 687-700.
[5] 钟华，韩宝惠. 低剂量安素联合树突状细胞治疗小鼠肺癌的疗效研究[J]. 临床肿瘤学杂志，2007， 12（5）： 332-338.
[6] WEIHRAUCH MR， ANSEN S， JURKIEWICZ E， Phase I/II combined chemoimmunotherapy with carcinoembryonic antigen-derived HLA-A2-restricted CAP-1 peptide and irinotecan， 5-fluorirracil， and leucovri in patients with primary metastatic colorectal cancer[J]. Clin Cancer Res， 2005， 11（16）：5993-6001.
【摘要】目的 评价树突状细胞（DC）疫苗联合化疗对进展期胃癌的临床疗效?方法 将32例术后复发或转移的进展期胃癌患者随即分两组?对照组15例仅采用LCH方案（奥沙利铂，氟尿嘧啶，亚叶酸钙）化疗；研究组17例予自体DC疫苗治疗同步LCH方案化疗?结果 研究组及对照组中分别有9例（69.23%）?3例（30.00%）伴有CEA和/或CA72-4下降超过50%（P<0.05）；Kamofsk评分在90分以上者分别有13例（76.47%）及8例（53.33%）（P<0.05）；肿瘤达CR或PR者分别为11例（64.70%）?7例（46.67%）（P<0.05）?结论：DC疫苗和LCH方案化疗联合治疗胃癌疗效优于单独化疗?
【关键词】进展期胃癌；树突状细胞；疫苗；化学治疗
LCH方案是进展期胃癌的标准化疗方案之一，但其复发率仍然较高，5年生存率多在45%左右?近年来树突状细胞（dendritic cells， DC）疫苗治疗作为肿瘤个体化综合治疗的新的辅助疗法，在胃癌的临床应用中显示了良好的安全性和明显的提升抗肿瘤免疫功能[1]?本研究将化疗和DC疫苗联合应用于进展期胃癌术后患者，观察其临床疗效，以期为进展期胃癌的治疗提供一种新的方法?
1 资料和方法
1.1 病例资料
所有病例来自我院2004年1月～2009年1月间收治的经手术及病理证实为进展期胃癌，且经肿瘤标志物?影像学检查表明有复发或转移的病例，共32例?将其随机分二组?对照组仅采用LCH方案的系列化疗，共15例?其中男8例，女7例，年龄41～76岁，平均年龄57.2岁?研究组予自体DC疫苗治疗同步LCH方案化疗，共17例?其中男10例，女7例，年龄45～79岁，平均年龄59.4岁?所有患者均签署知情同意书，治疗前心?肝?脑?肾等重要脏器功能正常?经检验，两组患者性别?年龄?肿瘤分期均无差异（P>0.05）?
1.2 DC疫苗制备方法
按文献[1]方法制备自体热休克凋亡胃癌细胞致敏DC疫苗?
1.3 治疗方法
对照组只接受抗胃癌序贯化疗（LCH方案）：亚叶酸钙0.2 d1～5 ，5-氟尿嘧啶0.75 d1～5，奥沙利铂0.2 d1，周期为28d，共6个周期?研究组除接受相同序贯化疗外，另加DC治疗?化疗前1d采血，用作DC疫苗的制备，次日开始LCH化疗方案，化疗结束后1w注射DC疫苗两次，每次间隔1w，28d后第二次化疗，同时再次注射DC疫苗两次为一疗程?DC疫苗回输注射按文献[2]方法进行?
1.4 临床观察
治疗开始前1w?术后1y进行临床评价，包括全面的病史采集，体格检查，血常规?肝肾功能?淋巴细胞亚群?CEA及CA72-4检测，B超或CT?胃镜等检查?
1.5 疗效评价指标
血肿瘤标志物CEA及CA72-4，Kamofsky评分及实体肿瘤疗效判定标准，即完全缓解（CR）：可见的肿瘤完全消失，并超过4w；部分缓解（PR）：病灶最大直径及最大垂直直径的乘积缩小50%，持续超过4w；无变化（NC）：病灶两径缩小不足50%，或增大不超过25%，持续超过4w；进展（PD）：病灶两径乘积增大超过25%?
1.6 统计学方法： 采用SPSS11.0统计软件进行χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义?
2 结果
2.1 研究组及对照组中分别有13 例?10例伴有CEA和/或CA72-4的升高，经相应治疗后，分别有9例（69.23%）?3例（30.00%）下降超过50%?研究组肿瘤标志物显著下降者明显高于对照组（P<0.05）?
2.2 在两组生活质量Kamofsk评分中，能进行正常活动，仅有轻微症状和体征，即评分在90分以上者，研究组和对照组分别有13例（76.47%）及8例（53.33%）（P<0.05）?表明研究组的生活质量高于对照组?
2.3 研究组和对照组治疗后转移或复发灶达CR或PR者分别为11例（64.70%）?7例（46.67%）（P<0.05）?表明，同步联合治疗可使患者病情得到明显改善?
3 讨论
对晚期或术后复发肿瘤病人化疗的效果总体上不令人满意?除患者自身体质限制外，肿瘤对化疗药物产生原发性或继发性耐药以及肿瘤细胞生长周期中部分时间处于生长缓慢或休止期，均是导致化疗失败的原因?因此，寻找及采用新的不同作用机制的治疗方法成为肿瘤工作者的当务之急? 近年来，肿瘤的DC免疫治疗越来越受到重视，相关研究表明[1]，自体热休克凋亡胃癌细胞致敏DC疫苗，可提升患者外周血CD3+CD4+T細胞的数量及NK细胞活性，使CD4+/CD8+比值维持动态平衡?另一方面提高抗肿瘤相关细胞因子IL-2?IL-12?IFN-γ的浓度?故DC疫苗不仅能提高患者特异性抗肿瘤免疫，还可能调动机体免疫网络，刺激非特异性抗肿瘤免疫反应?此为治疗肿瘤及预防复发与转移开辟了新的途径[3-4]?
已有动物实验表明，小剂量化疗和DC联合治疗恶性肿瘤疗效高于两者分别单独使用[5]?临床上，Weihrauch MR[6]等报道应用CPT-11?5-FU和CF化疗方案联合DC疫苗治疗转移性结直肠癌，可使瘤体有不同程度的缩小，客观有效率为32%，总的临床获益率有70.2%，还可减轻化疗的不良反应，提高生存率?在美国Cedars-Sinai医学中心进行的DC疫苗治疗肿瘤抗原性较弱的脑胶质瘤的临床实验中，显示，DC疫苗治疗后接受替莫唑胺化疗的患者比单独进行化疗或DC疫苗治疗更有效?本研究将DC疫苗和LCH方案化疗联合应用于经手术后复发或转移的胃癌患者，在肿瘤标志物和生活质量上较单独化疗者优越，治疗效果上达到CR?PR者更多?表明，DC疫苗和LCH方案化疗联合治疗胃癌疗效优于单独化疗?目前一般认为，DC疫苗和放?化疗结合，一方面有可能消除化疗?放疗耐药细胞，两者形成协同效应，增加治疗缓解的机会；另一方面，化疗药物可促进肿瘤抗原的释放?促进DC的体内成熟过程?清除CD4+CD25+调节性T细胞?促进CD44hi记忆性T细胞的生成，联合化疗可有效促进DC疫苗的免疫激活效应?化疗结合DC疫苗治疗，可协同增强两者的抗癌功能，从而提高患者的生存率? 总之，DC疫苗联合化疗治疗胃癌是一种可供临床选择的新方法，值得有条件的医疗机构推广应用?
参考文献
[1] 许炳华，吕国强，沈晓明等.自体胃癌细胞致敏的DC疫苗对胃癌术后免疫功能的影响[J].江蘇医药，2008，34（12）：1253-1255.
[2] 邵纯，宋洁，徐志萍.DC疫苗埋藏式多点皮内注射在肿瘤免疫治疗中的应用及临床观察[J].护士进修杂志，2008，23（7）：649-650.
[3] DEPAN C， RILEY JP. Hybrids of dendritic cells and tumor cells generated by electrofusionsimultaneously present immunodominant epitopes from multiple human tumor-associated antigens in the context of MHC class I and class II molecules[J]. J Immunol， 2003，170 （10）： 5317-5325.
[4 ] VASIR B， BORGES V， WU Z， et al. Fusion of dendritic cells with multiple myeloma cells results in maturation and enhanced antigen presentation[J]. Br J Haematol， 2005， 129（5）： 687-700.
[5] 钟华，韩宝惠. 低剂量安素联合树突状细胞治疗小鼠肺癌的疗效研究[J]. 临床肿瘤学杂志，2007， 12（5）： 332-338.
[6] WEIHRAUCH MR， ANSEN S， JURKIEWICZ E， Phase I/II combined chemoimmunotherapy with carcinoembryonic antigen-derived HLA-A2-restricted CAP-1 peptide and irinotecan， 5-fluorirracil， and leucovri in patients with primary metastatic colorectal cancer[J]. Clin Cancer Res， 2005， 11（16）：5993-6001.