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【摘 要】 肝癌是常见的恶性肿瘤，高强度聚焦超声（HIFU）作为一种新型治疗手段。因其具有无创性、安全性、有效性、无放射性等优点， 使其在恶性肿瘤的临床治疗中日趋常见。然而在临床实践中，HIFU治疗肝癌也出现一些并发症及不良反应，其中以皮肤损伤较为多见，本文就HIFU治疗肝癌皮肤损伤的发生机理、临床表现及预防治疗做一综述。
【关键词】 高强度聚焦超声 肝癌 皮肤损伤
Progress in prevention and treatment of skin lesions caused by the treatment of liver cancer by high intensity focused ultrasound*
BAI Yuan1Δ，CHEN Jin Yun2
（1 Chongqing Medical University，Chongqing，400016，China）
【Abstract】 Liver cancer is one of the most common malignant tumour，High intensity focused ultrasound （HIFU） as a new type of treatment，is capable of ablating the tumor tissue safely，precisely，and efficiently without damaging the peripheral normal tissue，thus it’s more and more widely used in the treatment of malignant tumor.However， in clinical practice， medical workers found that there are some complications and adverse reactions in the treatment of liver cancer with HIFU， among which the skin lesions are more common.This paper reviews the progress in prevention and treatment of skin lesions caused by the treatment of liver cancer by HIFU.
【Key words】 high intensity focusing ultrasoun；liver cancer；skin lesions
肝癌为消化系统常见肿瘤，发病率居全球恶性肿瘤第三位，而死亡率居于第二位[1]。其发病隐匿，早期症状不明显诊断困难，临床上大多患者就诊时已处于疾病中晚期，外科手术切除率不足25 %，死亡率高[2]。高强度聚焦超声（HIFU）作为近年兴起的局部消融技术，因其具有微创性、副作用小等优点，使其在肝癌临床治疗中的应用日趋增多。然而，HIFU治疗肝癌也出现一些不良反应及并发症，其中皮肤损伤为常见并发症之一[3]，该文就高强度聚焦超声治疗肝癌中皮肤损伤防治进展做一综述。
1 HIFU治疗肝癌致皮肤损伤的病变特点、规律及机制研究进展
1.1 HIFU治疗的作用特点
高强度聚焦超声（HIFU）治疗技术利用超声波良好的穿透性、可聚焦性及方向性等物理特性，将体外多束低能量的超声波聚焦致体内靶区病灶，在病灶内焦点处形成高能量产生热效应、机械效应及空化效应等[4]。热效应将靶区温度瞬间升至60℃[5]以上使靶区细胞组织蛋白质变性、细胞骨架形态损伤、细胞质外溢等；机械效应使靶细胞产生挤压、膨胀，导致肿瘤细胞发生膨胀破裂；空化效应使组织产生电离和自由基，进而破坏细胞膜和生物大分子物质。从而引起病灶的不可逆的凝固性坏死和肿瘤细胞的死[6]。目前临床上多采用超声对HIFU治疗进行引导及实时监控，使HIFU能够安全、准确、有效的消融肿瘤组织[7]。
1.2 HIFU治疗声通道与皮肤损伤
超声波在声通道通过组织界面会产生反射、折射等物理效应，由于各层组织的声速不同，超声生物学效应尤其热效应敏感性存在差异，导致HIFU消融治疗肝癌术中有致特定组织损伤的风险。
临床研究发现，当HIFU消融治疗肝癌病灶，声通道通过肋骨时，易出现该肋骨表面的皮肤组织损伤[8-11]。体外超声波进入体内通过肋骨时，在肋骨表面形成强反射导致能量聚集在肋骨浅面的皮肤组织上，加之肋骨本身对超声波能量的吸收较强，从而使该肋骨表面皮肤组织易发生损伤[11]。肝癌患者行HIFU治疗，声通道有瘢痕存在时，声通道中存在瘢痕组织的患者会增加皮肤损伤出现的风险及程度[12]。HIFU治疗前短期内（小于6个月）有放疗史的肝癌患者发生严重皮肤损伤的可能性会升高[8]。其原因为放射治疗后该治疗区域存在慢性的皮肤和皮下组织损伤， 使其对超声波所致热量的吸收增加和对超声波的能量沉积更为敏感。
1.3 HIFU治疗强度与皮肤损伤
杜燕等[13]实验发现在一定治疗功率下（200 W）随着HIFU作用时间的延长，皮下脂肪坏死体积会逐渐扩大。黎建军等研究表明，治疗功率超过200 W 时及连续治疗时间超过60 S时易出现皮肤损伤。目前对于HIFU治疗强度与皮肤损伤的关系还没有明确的数值标志来界限。但是通过大多研究可以总结的是当治疗时间较长及治疗功率较高时皮肤的能量沉积会逐渐增多导致皮温逐渐升高并最终形成皮肤的损伤[8-12]。另外有研究发现当肿瘤病灶与皮肤组织距离较近时，治疗时能量有扩散至皮肤甚至全层胸壁损伤的可能性升高[14]。
2 HIFU治疗肝癌导致皮肤损伤的临床表现 HIFU治疗肝癌导致皮肤毒性，分为皮肤软组织肿胀及皮肤损伤（烧伤）。其中皮肤软组织肿胀的发生率几乎为百分之百[15]。皮肤损伤采用烧伤的三分四度法，其中以I度及Ⅱ度烧伤多见[8-12、14]，Ⅲ度烧伤较为少见。①I度皮肤烧伤多表现为治疗区皮肤的红肿，部分伴有点状的橘皮样改变；②浅Ⅱ度皮肤烧伤多见为皮肤软组织的明显红肿，伴有水疱形成；③深Ⅱ度皮肤烧伤可见轻度橘皮样病变，根据充盈情况可将深Ⅱ度皮肤烧伤分为局部毛细血管反应正常、动脉供血不足、静脉回流不畅三种情况；④Ⅲ度皮肤烧伤可见组织明显的橘皮样改变，皮肤弹性变硬，无毛细血管充盈，痛觉消失[16]。
3 皮肤损伤的防治
3.1 皮肤损伤的预防措施
Wu等[3]报道提示在HIFU治疗初期， 皮肤损伤的发生率可达10 %～ 20 %， 而现在皮肤损伤的发生率已经远低于从前。除了仪器系统的升级对安全性、有效性均有进步外，经过近年的经验积累，临床应用中学者普遍采用如下措施预防皮肤损伤的发生。
①严格的适应症筛选，有放射性治疗、手术治疗的患者可适当延长治疗间隔时间等。②规范操作程序，包括治疗前严格的皮肤脱脂、脱气，耦合水水温低温控制。③选择严格频率、焦距、功率等治疗参数，龚忠兵等[17]研究发现， 当治疗温度达到某一阈值（≥56 ℃）使用低功率辐照结合长时间治疗可以取得与高功率辐照结合短时间治疗近似的效果。④采用联合治疗方案，降低超声波能量。有研究表明HIFU 治疗前联合经导管动脉内化疗栓塞或经皮无水乙醇注射可以提高治疗效率。究其原因为介入治疗使治疗区域内的血管栓塞减少了病灶的动脉血供，从而减少了HIFU 治疗时的血液循环所造成的热量丢失，且碘油或酒精可以改善声学环境，增加组织对超声波的吸收能力和能量沉积，从而减少相关治疗风险和并发症的发生[18-23]。⑤切除声通道部分肋骨，对位于肋骨后方或肋间隙的肝癌病灶， 有临床实践通过切除部分肋骨以获得足够大的治疗声窗， 以避免由于肋骨对超声波的强烈吸收和反射而引起皮肤损伤，但对于其利弊仍存在争议[24-25]。目前主要通过改进HIFU治疗设备、调整治疗的角度、控制患者呼吸来改善声通道；且有关于时间逆向和相控阵转换器的技术正在研究， 其有望用于解决使用单个转换器引起时存在的肋骨对声波反射问题[26]。
3.2 皮肤损伤的治疗及处理
对于皮肤软组织肿胀或I度皮肤烧伤患者，术后予以间断冰敷6小时，后视红肿及皮温情况可改为热敷，多于3-5日即可好转痊愈。浅Ⅱ度皮肤烧伤者予以保留水泡皮，消毒包扎，或者予以药物治疗[10]，约2周可好转、愈合，有或无色素沉着。深Ⅱ度皮肤烧伤局部毛细血管充盈反应正常者，予以去除水泡皮，无菌油性敷料消毒包扎，3-4周可愈合，因修复过程中肉芽组织形成，多留有瘢痕，皮肤功能基本保存；深Ⅱ度皮肤烧伤局部动脉供血不足者，在予以消毒包扎的同时，应给予扩血管等相关药物治疗；深Ⅱ度皮肤烧伤局部静脉回流不畅者，除予以消毒包扎外，还应予以加强静脉回流等相关药物治疗。对于发生了Ⅲ度皮肤烧伤的患者，必要时予以植皮[27]。深Ⅱ度、Ⅲ度皮肤烧伤者有破溃可能，因此在治疗过程中因密切观察病情变化[16、28]。
4 展望
HIFU作为一种非侵入性微无创治疗手段，目前已取得了较为满意的临床疗效。但仍有问题亟待解决：①HIFU导致皮肤损伤的诊断（损伤范围、深度的确定），以及病理学研究等；②声通道实时温度监测，超声目前还未用于温度监测，而MRI在HIFU术中可监测焦点处组织温升，但尚不能检测脂肪组织的温度[29]；③声通道中瘢痕组织和肋骨遮挡的解决途径等。为了控制、改善和防止HIFU治疗导致皮肤损伤的发生，许多学者仍在努力寻找预防和控制皮肤损伤的途径。我们相信， 随着HIFU诊疗设备的不断改进、治疗医师操作经验的积累和技术的提高， HIFU必将真正成为无创性治疗手段。
参考文献（References）
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1.2 HIFU治疗声通道与皮肤损伤
超声波在声通道通过组织界面会产生反射、折射等物理效应，由于各层组织的声速不同，超声生物学效应尤其热效应敏感性存在差异，导致HIFU消融治疗肝癌术中有致特定组织损伤的风险。
临床研究发现，当HIFU消融治疗肝癌病灶，声通道通过肋骨时，易出现该肋骨表面的皮肤组织损伤[8-11]。体外超声波进入体内通过肋骨时，在肋骨表面形成强反射导致能量聚集在肋骨浅面的皮肤组织上，加之肋骨本身对超声波能量的吸收较强，从而使该肋骨表面皮肤组织易发生损伤[11]。肝癌患者行HIFU治疗，声通道有瘢痕存在时，声通道中存在瘢痕组织的患者会增加皮肤损伤出现的风险及程度[12]。HIFU治疗前短期内（小于6个月）有放疗史的肝癌患者发生严重皮肤损伤的可能性会升高[8]。其原因为放射治疗后该治疗区域存在慢性的皮肤和皮下组织损伤， 使其对超声波所致热量的吸收增加和对超声波的能量沉积更为敏感。
1.3 HIFU治疗强度与皮肤损伤
杜燕等[13]实验发现在一定治疗功率下（200 W）随着HIFU作用时间的延长，皮下脂肪坏死体积会逐渐扩大。黎建军等研究表明，治疗功率超过200 W 时及连续治疗时间超过60 S时易出现皮肤损伤。目前对于HIFU治疗强度与皮肤损伤的关系还没有明确的数值标志来界限。但是通过大多研究可以总结的是当治疗时间较长及治疗功率较高时皮肤的能量沉积会逐渐增多导致皮温逐渐升高并最终形成皮肤的损伤[8-12]。另外有研究发现当肿瘤病灶与皮肤组织距离较近时，治疗时能量有扩散至皮肤甚至全层胸壁损伤的可能性升高[14]。
2 HIFU治疗肝癌导致皮肤损伤的临床表现 HIFU治疗肝癌导致皮肤毒性，分为皮肤软组织肿胀及皮肤损伤（烧伤）。其中皮肤软组织肿胀的发生率几乎为百分之百[15]。皮肤损伤采用烧伤的三分四度法，其中以I度及Ⅱ度烧伤多见[8-12、14]，Ⅲ度烧伤较为少见。①I度皮肤烧伤多表现为治疗区皮肤的红肿，部分伴有点状的橘皮样改变；②浅Ⅱ度皮肤烧伤多见为皮肤软组织的明显红肿，伴有水疱形成；③深Ⅱ度皮肤烧伤可见轻度橘皮样病变，根据充盈情况可将深Ⅱ度皮肤烧伤分为局部毛细血管反应正常、动脉供血不足、静脉回流不畅三种情况；④Ⅲ度皮肤烧伤可见组织明显的橘皮样改变，皮肤弹性变硬，无毛细血管充盈，痛觉消失[16]。
3 皮肤损伤的防治
3.1 皮肤损伤的预防措施
Wu等[3]报道提示在HIFU治疗初期， 皮肤损伤的发生率可达10 %～ 20 %， 而现在皮肤损伤的发生率已经远低于从前。除了仪器系统的升级对安全性、有效性均有进步外，经过近年的经验积累，临床应用中学者普遍采用如下措施预防皮肤损伤的发生。
①严格的适应症筛选，有放射性治疗、手术治疗的患者可适当延长治疗间隔时间等。②规范操作程序，包括治疗前严格的皮肤脱脂、脱气，耦合水水温低温控制。③选择严格频率、焦距、功率等治疗参数，龚忠兵等[17]研究发现， 当治疗温度达到某一阈值（≥56 ℃）使用低功率辐照结合长时间治疗可以取得与高功率辐照结合短时间治疗近似的效果。④采用联合治疗方案，降低超声波能量。有研究表明HIFU 治疗前联合经导管动脉内化疗栓塞或经皮无水乙醇注射可以提高治疗效率。究其原因为介入治疗使治疗区域内的血管栓塞减少了病灶的动脉血供，从而减少了HIFU 治疗时的血液循环所造成的热量丢失，且碘油或酒精可以改善声学环境，增加组织对超声波的吸收能力和能量沉积，从而减少相关治疗风险和并发症的发生[18-23]。⑤切除声通道部分肋骨，对位于肋骨后方或肋间隙的肝癌病灶， 有临床实践通过切除部分肋骨以获得足够大的治疗声窗， 以避免由于肋骨对超声波的强烈吸收和反射而引起皮肤损伤，但对于其利弊仍存在争议[24-25]。目前主要通过改进HIFU治疗设备、调整治疗的角度、控制患者呼吸来改善声通道；且有关于时间逆向和相控阵转换器的技术正在研究， 其有望用于解决使用单个转换器引起时存在的肋骨对声波反射问题[26]。
3.2 皮肤损伤的治疗及处理
对于皮肤软组织肿胀或I度皮肤烧伤患者，术后予以间断冰敷6小时，后视红肿及皮温情况可改为热敷，多于3-5日即可好转痊愈。浅Ⅱ度皮肤烧伤者予以保留水泡皮，消毒包扎，或者予以药物治疗[10]，约2周可好转、愈合，有或无色素沉着。深Ⅱ度皮肤烧伤局部毛细血管充盈反应正常者，予以去除水泡皮，无菌油性敷料消毒包扎，3-4周可愈合，因修复过程中肉芽组织形成，多留有瘢痕，皮肤功能基本保存；深Ⅱ度皮肤烧伤局部动脉供血不足者，在予以消毒包扎的同时，应给予扩血管等相关药物治疗；深Ⅱ度皮肤烧伤局部静脉回流不畅者，除予以消毒包扎外，还应予以加强静脉回流等相关药物治疗。对于发生了Ⅲ度皮肤烧伤的患者，必要时予以植皮[27]。深Ⅱ度、Ⅲ度皮肤烧伤者有破溃可能，因此在治疗过程中因密切观察病情变化[16、28]。
4 展望
HIFU作为一种非侵入性微无创治疗手段，目前已取得了较为满意的临床疗效。但仍有问题亟待解决：①HIFU导致皮肤损伤的诊断（损伤范围、深度的确定），以及病理学研究等；②声通道实时温度监测，超声目前还未用于温度监测，而MRI在HIFU术中可监测焦点处组织温升，但尚不能检测脂肪组织的温度[29]；③声通道中瘢痕组织和肋骨遮挡的解决途径等。为了控制、改善和防止HIFU治疗导致皮肤损伤的发生，许多学者仍在努力寻找预防和控制皮肤损伤的途径。我们相信， 随着HIFU诊疗设备的不断改进、治疗医师操作经验的积累和技术的提高， HIFU必将真正成为无创性治疗手段。
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