论文部分内容阅读
【摘要】目的观察美罗华(利妥昔单抗,Rituximab)联合COTP方案化疗治疗方案治疗老年弥漫大B细胞性淋巴瘤的临床疗效和毒副反应。方法13例老年弥漫大B细胞淋巴瘤行RCHOP方案:美罗华375 mg/m2,静脉滴注,每1个周期第1天(d1); 环磷酰胺750 mg/m2,静脉注射,d1;表阿霉素60 mg/m2,静脉注射,d1;长春新碱1.4 mg/m2,静脉注射,d1;强的松100 mg,口服,d1~d5每21 d为1个周期,重复治疗。全部13例患者完成6个周期化疗后进行疗效评价,随访观察生存情况。结果总有效率(CR+PR)84.6%(11/13),1年PFS率为76.9%(10/13),1年总生存率为92.3%(12/13)。结论美罗华联合CHOP(RCHOP)方案治疗老年弥漫大B细胞淋巴瘤安全、有效。
【关键词】弥漫大B细胞性淋巴瘤;美罗华;化疗
A Study of Rituximab Combined with ECHOP Regimen for Treatmentofthe Elderly Patients with Diffuse Large B-Cell Lymphoma
ZHANG Cheng-hui,REN Zhong-hai,LI Chang-sheng,et al.Oncology Department of nanyang Center Hospital,Nanyang 473000,China
【Abstract】ObjectiveTo evaluate the efficacy and toxicity of combination chemotherapy consisting of Rituximab and CHOP(R-CHOP)in elderly patients with diffuse large B-cell lymphoma.Methods13 patients with elderly patients with diffuse large B-cell lymphoma treated with the Rituximab and CHOP(R-CHOP)regimen.R-CHOP regimen:Rituximab 375 mg/m2 was infused on the first day,Cyclophosphamide 750 mg/m2 IV,Vincristine 1.4 mg/m2 IV,and Epirubicin 60 mg/m2 IV were administered on the first day of the chemotherapy course;Prednisone 100 mg was administered orally from the first day to the fifth day;the cycle was repeated every 21 days.All of the patients have received at least 6 chemotherapy cycles.The therapeutic effect was assessed.All patients were followed up.ResultsOverall response rate were 84.6%,The 1-year progression free and overall survial rates were 76.9%and 92.3%.ConclusionCombination chemotherapy including Rituximab and CHOP(R-CHOP)is effective and safety in treatment for elderly patients with diffuse large B-cell lymphoma.
【Key words】
Diffuse large B-cell lymphoma;Rituximab;Chemotherapy
弥漫性大B细胞淋巴瘤(diffuse large B-celllymphoma,DLBCL)是最常见的一种非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphoma,NHL)类型,占NHL的30%~40%[1]。做为DLBCL 治疗的标准方案CHOP方案,其5年生存率也仅为40%左右[2],超大剂量化疗加自体造血干细胞移植虽然可提高生存率,但对于年老、合并其他疾病的患者来说并不合适。老年人的NHL治疗更富有挑战性,强烈的化疗可以改善年轻患者的疗效,但在老年患者却较难耐受[3]。笔者用美罗华联合COTP方案化疗治疗13例老年人弥漫大B细胞淋巴瘤,
取得了较好效果。
1资料与方法
1.1临床资料2004年1月至2008年5月,本院收治13例患者,其中女4例,男9例;年龄均70岁以上,平均年龄74岁。所有患者均经病理确诊为侵袭性淋巴瘤,CD20(+),均为弥漫性大B细胞淋巴瘤,全部患者在行美罗华联合CHOP方案治疗前按Ann Arbor分类重新进行分期,Ⅱ期6例,Ⅲ期4例,Ⅳ期3例。均为初治的CD20阳性的弥漫大B细胞型NHL患者。全部患者的全身功能状态评分(ECOG)0~2分。按IPI评分:低危4例,中危5例,高危4例。血常规、肝肾功能及心电图检查结果正常;预计生存期>6个月。
1.2治疗方案环磷酰胺(CTX)750 mg/m2 d1,表阿霉素(EPI)60 mg/m2 d1,长春新碱(VCR)1.4 mg/m2 d1,强的松100 mg/d d1~5,美罗华375 mg/m2静脉输注,每3周一次,在化疗第1天应用,用前常规口服百服宁、肌内注射苯海拉明预防过敏。3周为一个周期,共6个周期。在输注美罗华过程中,如果出现过敏反应或输注相关症状,如高热、寒战、支气管痉挛、血管性水肿、血压下降或其他严重副作用,可根据病情减慢输注速度或终止输注,给予对症治疗并密切观察,待症状改善,再以原速度的50%继续输注。如果治疗过程中患者出现Ⅳ度中性粒细胞减少或中性粒细胞减少引起的发热,立即给予粒细胞集落刺激因子(G-CSF)支持治疗。如果第2疗程患者仍然出现Ⅳ度中性粒细胞减少或整个治疗过程中患者出现Ⅲ度或Ⅳ度血小板减少,环磷酰胺和阿霉素的剂量减少20%~50%。整个治疗过程中,美罗华的剂量不做调整。治疗前后记录浅表淋巴结的分布及行胸部X线或(和)CT扫描,腹部B超或(和)CT扫描,查血常规、血糖、肝肾功能、血电解质、血清乳酸脱氢酶、心电图、骨髓涂片等。
1.3评价标准近期疗效治疗6周期后,按WHO标准评价疗效。完全缓解(complete response,CR):肿瘤完全消失并至少维持4周以上;部分缓解(partial response,PR):肿瘤病灶的最大径及其最大垂直径(两径)的乘积减少50%以上,并维持4周以上,无新的病变出现;无变化(no change,NC):肿瘤病灶的两径乘积缩小50%以下或增大25%以下,无新的病变出现;进展(progressive disease,PD):肿瘤病灶的两径乘积增大25%以上或出现新的病灶。
远期疗效无进展生存(PFS)时间指治疗开始到疾病进展的时间,总体生存(overall survival,OS)时间为治疗开始至死亡的时间或末次随访时间,随访时间为治疗开始至随访截止日期或死亡的时间。
不良反应评价按照WHO抗癌药急性和亚急性毒性反应评价标准进行。
2结果
2.1近期疗效全组13例患者都按要求完成治疗,均完成了6个周期的治疗,其中有7例CHOP方案做了剂量调整,美罗华的剂量均未做调整。13例患者均可评价客观疗效,其中总有效率(CR+PR)84.6%(11/13),CR 9例(69.2%),PR 2例;(15.4%),SD 1例(7.6%),PD 1例(7.6%)。SD、PD病例均为高危病例。
2.2远期疗效全组随访12~36个月,中位随访时间21个月,1年PFS率为76.9%(10/13),1年总生存率为92.3%(12/13)。生存期短者也均为高危病例。
2.3不良反应13例使用美罗华的患者观察到的不良反应较少,主要为发热5例(15%),美罗华输注相关不良反应共5例(19.3%)发生,常见表现为寒战、发热、心动过速、低血压。所常在第1个疗程的美罗华输注后,数小时后即退热。另有1例患者开始滴注时出现发热、寒战、心悸、血压下降,暂停用药、抗过敏处理后症状消失,后减慢滴速继续完成了治疗。1例治疗期间死于感染。其余的不良反应与单用CHOP组类似,主要是骨髓抑制、恶心呕吐、脱发等。
3讨论
弥漫大B细胞型淋巴瘤(diffuse large B-celllymphoma,DLBCL)是NHL中最常见的病理亚型。近三十年来,含阿霉素、环磷酰胺、长春新碱和强的松方案(CHOP方案)为基础的联合化疗已使弥漫大B细胞型NHL的疗效得到了明显的提高,完全缓解率约60%~70%,5年生存率达30%~40%[4]。在DLBCL中,超过半数的患者年龄在60岁以上,老年淋巴瘤的治疗是富有挑战性的,CHOP的CR只有40%~50%,3年的无事件生存(EFS)和总生存(OS)在30%和35%~40%,增加化疗药物,可提高年轻患者的生存率,但不能改善老年患者的生存,增加剂量强度,老年患者更难于耐受,而采用造血干细胞移植作为常规化疗的巩固治疗的可能性更小[2]。
美罗华(Rituximab)是一种人鼠嵌合型单克隆抗体,靶向抗原为CD20,它能与B淋巴细胞上CD20抗原特异性地起反应,诱导补体依赖、抗体依赖经细胞介导的细胞毒作用和细胞凋亡,使CD20阳性的B细胞溶解。体外实验显示美罗华可直接抑制肿瘤细胞生长或诱导细胞凋亡[5]。美罗华在清除体内B细胞的同时会伴随免疫球蛋白的减少,但感染的发生率并不高。但本组病例也显示出使用美罗华时感染不典型、感染重的特点,在老年病例上表现更明显。
很多因素可影响淋巴瘤患者的预后,NHL国际预后因素协作组对两千多例用阿霉素为主方案治疗的病例进行分析,结果认为年龄(>60岁)、Ann Arbor分期(Ann ArborⅢ~Ⅳ期)、活动能力评分PS≧2、多处结外器官侵犯(>1)和血清LDH水平≧500U/L等5个因素是主要的预后相关因素,称NHL国际预后指标(IPI)。本研究表明IPI评分也是影响美罗华联合化疗疗效的因素之一。
国外的老年DLBCL行R-CHOP与CHOP对比的Ⅲ期临床研究显示,R-CHOP组CR明显提高(76%比63%,P=0.005),更重要的是2年EFS和OS显著提高,分别为57%比38%(P<0.001)和70%比57%(P=0.007),同时,两组的不良反应无统计学差异[6]。与本组结论近似,同时也应看到老年患者年迈体弱或合并其他疾病者多,毒性不易控制,相对耐受性差,形成治疗的制约因素较多。因此,尽管本方案疗效好,相对安全,也应慎重把握。
参考文献
[1]Armitage JO,WeisenburgerDD.New approach to classifying non-Hodgkin’s lymphomas:clinical features of the major histologicsubtypes.JClinOnco,1998,16:2780-2795.
[2]黄慧强.R-CHOP方案治疗老年弥漫大B细胞性淋巴瘤的长期研究结果.循证医学,2007,7(1):23-25.
[3]SonnenR,SchmidtWP,KusaR,et al.Treatment results ofaggressive B Non-Hodgk in’s lymphoma in advanced age considering comorbidity.Br JHaemato,l 2002,119(3):634.
[4]林桐榆,张红雨,黄岩,等.R-CHOP与CHOP方案治疗初治弥漫大B细胞型淋巴瘤在中国的多中心随机对照研究.癌症,2005,24(12):1421-1426.
[5]双跃荣,叶大茜,陈建祥,等.美罗华联合CHOP方案治疗侵袭性B细胞淋巴瘤45例临床疗效观察.中国肿瘤临床,2007,34(24):1414-1417.
[6]Atkinson TP,Hall CG.Splice variant in TCR-ZETA links Tcell receptor signaling to a G-protein-related signaling pathway.Biochem Biophysi Res Commun,2003,310(2003):761-766.
【关键词】弥漫大B细胞性淋巴瘤;美罗华;化疗
A Study of Rituximab Combined with ECHOP Regimen for Treatmentofthe Elderly Patients with Diffuse Large B-Cell Lymphoma
ZHANG Cheng-hui,REN Zhong-hai,LI Chang-sheng,et al.Oncology Department of nanyang Center Hospital,Nanyang 473000,China
【Abstract】ObjectiveTo evaluate the efficacy and toxicity of combination chemotherapy consisting of Rituximab and CHOP(R-CHOP)in elderly patients with diffuse large B-cell lymphoma.Methods13 patients with elderly patients with diffuse large B-cell lymphoma treated with the Rituximab and CHOP(R-CHOP)regimen.R-CHOP regimen:Rituximab 375 mg/m2 was infused on the first day,Cyclophosphamide 750 mg/m2 IV,Vincristine 1.4 mg/m2 IV,and Epirubicin 60 mg/m2 IV were administered on the first day of the chemotherapy course;Prednisone 100 mg was administered orally from the first day to the fifth day;the cycle was repeated every 21 days.All of the patients have received at least 6 chemotherapy cycles.The therapeutic effect was assessed.All patients were followed up.ResultsOverall response rate were 84.6%,The 1-year progression free and overall survial rates were 76.9%and 92.3%.ConclusionCombination chemotherapy including Rituximab and CHOP(R-CHOP)is effective and safety in treatment for elderly patients with diffuse large B-cell lymphoma.
【Key words】
Diffuse large B-cell lymphoma;Rituximab;Chemotherapy
弥漫性大B细胞淋巴瘤(diffuse large B-celllymphoma,DLBCL)是最常见的一种非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphoma,NHL)类型,占NHL的30%~40%[1]。做为DLBCL 治疗的标准方案CHOP方案,其5年生存率也仅为40%左右[2],超大剂量化疗加自体造血干细胞移植虽然可提高生存率,但对于年老、合并其他疾病的患者来说并不合适。老年人的NHL治疗更富有挑战性,强烈的化疗可以改善年轻患者的疗效,但在老年患者却较难耐受[3]。笔者用美罗华联合COTP方案化疗治疗13例老年人弥漫大B细胞淋巴瘤,
取得了较好效果。
1资料与方法
1.1临床资料2004年1月至2008年5月,本院收治13例患者,其中女4例,男9例;年龄均70岁以上,平均年龄74岁。所有患者均经病理确诊为侵袭性淋巴瘤,CD20(+),均为弥漫性大B细胞淋巴瘤,全部患者在行美罗华联合CHOP方案治疗前按Ann Arbor分类重新进行分期,Ⅱ期6例,Ⅲ期4例,Ⅳ期3例。均为初治的CD20阳性的弥漫大B细胞型NHL患者。全部患者的全身功能状态评分(ECOG)0~2分。按IPI评分:低危4例,中危5例,高危4例。血常规、肝肾功能及心电图检查结果正常;预计生存期>6个月。
1.2治疗方案环磷酰胺(CTX)750 mg/m2 d1,表阿霉素(EPI)60 mg/m2 d1,长春新碱(VCR)1.4 mg/m2 d1,强的松100 mg/d d1~5,美罗华375 mg/m2静脉输注,每3周一次,在化疗第1天应用,用前常规口服百服宁、肌内注射苯海拉明预防过敏。3周为一个周期,共6个周期。在输注美罗华过程中,如果出现过敏反应或输注相关症状,如高热、寒战、支气管痉挛、血管性水肿、血压下降或其他严重副作用,可根据病情减慢输注速度或终止输注,给予对症治疗并密切观察,待症状改善,再以原速度的50%继续输注。如果治疗过程中患者出现Ⅳ度中性粒细胞减少或中性粒细胞减少引起的发热,立即给予粒细胞集落刺激因子(G-CSF)支持治疗。如果第2疗程患者仍然出现Ⅳ度中性粒细胞减少或整个治疗过程中患者出现Ⅲ度或Ⅳ度血小板减少,环磷酰胺和阿霉素的剂量减少20%~50%。整个治疗过程中,美罗华的剂量不做调整。治疗前后记录浅表淋巴结的分布及行胸部X线或(和)CT扫描,腹部B超或(和)CT扫描,查血常规、血糖、肝肾功能、血电解质、血清乳酸脱氢酶、心电图、骨髓涂片等。
1.3评价标准近期疗效治疗6周期后,按WHO标准评价疗效。完全缓解(complete response,CR):肿瘤完全消失并至少维持4周以上;部分缓解(partial response,PR):肿瘤病灶的最大径及其最大垂直径(两径)的乘积减少50%以上,并维持4周以上,无新的病变出现;无变化(no change,NC):肿瘤病灶的两径乘积缩小50%以下或增大25%以下,无新的病变出现;进展(progressive disease,PD):肿瘤病灶的两径乘积增大25%以上或出现新的病灶。
远期疗效无进展生存(PFS)时间指治疗开始到疾病进展的时间,总体生存(overall survival,OS)时间为治疗开始至死亡的时间或末次随访时间,随访时间为治疗开始至随访截止日期或死亡的时间。
不良反应评价按照WHO抗癌药急性和亚急性毒性反应评价标准进行。
2结果
2.1近期疗效全组13例患者都按要求完成治疗,均完成了6个周期的治疗,其中有7例CHOP方案做了剂量调整,美罗华的剂量均未做调整。13例患者均可评价客观疗效,其中总有效率(CR+PR)84.6%(11/13),CR 9例(69.2%),PR 2例;(15.4%),SD 1例(7.6%),PD 1例(7.6%)。SD、PD病例均为高危病例。
2.2远期疗效全组随访12~36个月,中位随访时间21个月,1年PFS率为76.9%(10/13),1年总生存率为92.3%(12/13)。生存期短者也均为高危病例。
2.3不良反应13例使用美罗华的患者观察到的不良反应较少,主要为发热5例(15%),美罗华输注相关不良反应共5例(19.3%)发生,常见表现为寒战、发热、心动过速、低血压。所常在第1个疗程的美罗华输注后,数小时后即退热。另有1例患者开始滴注时出现发热、寒战、心悸、血压下降,暂停用药、抗过敏处理后症状消失,后减慢滴速继续完成了治疗。1例治疗期间死于感染。其余的不良反应与单用CHOP组类似,主要是骨髓抑制、恶心呕吐、脱发等。
3讨论
弥漫大B细胞型淋巴瘤(diffuse large B-celllymphoma,DLBCL)是NHL中最常见的病理亚型。近三十年来,含阿霉素、环磷酰胺、长春新碱和强的松方案(CHOP方案)为基础的联合化疗已使弥漫大B细胞型NHL的疗效得到了明显的提高,完全缓解率约60%~70%,5年生存率达30%~40%[4]。在DLBCL中,超过半数的患者年龄在60岁以上,老年淋巴瘤的治疗是富有挑战性的,CHOP的CR只有40%~50%,3年的无事件生存(EFS)和总生存(OS)在30%和35%~40%,增加化疗药物,可提高年轻患者的生存率,但不能改善老年患者的生存,增加剂量强度,老年患者更难于耐受,而采用造血干细胞移植作为常规化疗的巩固治疗的可能性更小[2]。
美罗华(Rituximab)是一种人鼠嵌合型单克隆抗体,靶向抗原为CD20,它能与B淋巴细胞上CD20抗原特异性地起反应,诱导补体依赖、抗体依赖经细胞介导的细胞毒作用和细胞凋亡,使CD20阳性的B细胞溶解。体外实验显示美罗华可直接抑制肿瘤细胞生长或诱导细胞凋亡[5]。美罗华在清除体内B细胞的同时会伴随免疫球蛋白的减少,但感染的发生率并不高。但本组病例也显示出使用美罗华时感染不典型、感染重的特点,在老年病例上表现更明显。
很多因素可影响淋巴瘤患者的预后,NHL国际预后因素协作组对两千多例用阿霉素为主方案治疗的病例进行分析,结果认为年龄(>60岁)、Ann Arbor分期(Ann ArborⅢ~Ⅳ期)、活动能力评分PS≧2、多处结外器官侵犯(>1)和血清LDH水平≧500U/L等5个因素是主要的预后相关因素,称NHL国际预后指标(IPI)。本研究表明IPI评分也是影响美罗华联合化疗疗效的因素之一。
国外的老年DLBCL行R-CHOP与CHOP对比的Ⅲ期临床研究显示,R-CHOP组CR明显提高(76%比63%,P=0.005),更重要的是2年EFS和OS显著提高,分别为57%比38%(P<0.001)和70%比57%(P=0.007),同时,两组的不良反应无统计学差异[6]。与本组结论近似,同时也应看到老年患者年迈体弱或合并其他疾病者多,毒性不易控制,相对耐受性差,形成治疗的制约因素较多。因此,尽管本方案疗效好,相对安全,也应慎重把握。
参考文献
[1]Armitage JO,WeisenburgerDD.New approach to classifying non-Hodgkin’s lymphomas:clinical features of the major histologicsubtypes.JClinOnco,1998,16:2780-2795.
[2]黄慧强.R-CHOP方案治疗老年弥漫大B细胞性淋巴瘤的长期研究结果.循证医学,2007,7(1):23-25.
[3]SonnenR,SchmidtWP,KusaR,et al.Treatment results ofaggressive B Non-Hodgk in’s lymphoma in advanced age considering comorbidity.Br JHaemato,l 2002,119(3):634.
[4]林桐榆,张红雨,黄岩,等.R-CHOP与CHOP方案治疗初治弥漫大B细胞型淋巴瘤在中国的多中心随机对照研究.癌症,2005,24(12):1421-1426.
[5]双跃荣,叶大茜,陈建祥,等.美罗华联合CHOP方案治疗侵袭性B细胞淋巴瘤45例临床疗效观察.中国肿瘤临床,2007,34(24):1414-1417.
[6]Atkinson TP,Hall CG.Splice variant in TCR-ZETA links Tcell receptor signaling to a G-protein-related signaling pathway.Biochem Biophysi Res Commun,2003,310(2003):761-766.