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摘要：4氟α（2甲基1氧丙基）γ氧N，β二苯基苯丁酰胺是合成阿托伐他汀钙的重要中间体，其合成方法主要有两种，其中一种是以异丁酰乙酰苯胺为原料，在β丙氨酸作用下与苯甲醛发生Knoevenagel缩合，得到α，β不饱和衍生物。然后在碱性条件下，利用噻唑衍生物为催化剂，与对氟苯甲醛发生Stetter反应，得到4氟α（2甲基1氧丙基）γ氧N，β二苯基苯丁酰胺。本文针对α，β不饱和衍生物2苯甲撑3氧代4甲基N苯基戊酰胺的合成进行改进优化，缩短反应时间，简化操作，提高产品质量和收率。
关键词：阿托伐他汀；主环中间体；合成
中国心血管病死亡率居疾病死亡构成的首位，高于肿瘤及其他疾病。目前，调血脂市场的他汀类药物主要由阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、匹伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀七大品种垄断，阿托伐他汀为群龙之首。阿托伐他汀是全合成具有选择性的HMGC0A还原酶抑制剂，主要通过抑制肝脏内HMGCoA还原酶来降低血浆中胆固醇和血清脂蛋白的浓度，主要适应症有原发性高胆固醇血症、混合性高脂血症以及纯合子家族性高胆固醇血症，是目前全球处方用量最多的胆固醇药物。
笔者用汇聚合成法合成阿托伐他汀钙的中间体4氟α（2甲基1氧丙基）γ氧代N，β二苯基苯丁酰胺，以异丁酰乙酰苯胺为原料，在β丙氨酸作用下与苯甲醛发生Knoevenagel缩合，得到α，β不饱和衍生物。然后在碱性条件下，利用噻唑衍生物为催化剂，与对氟苯甲醛发生Stetter反应，得到4氟α（2甲基1氧丙基）γ氧N，β二苯基苯丁酰胺。在研究过程中对α，β不饱和衍生物2苯甲撑3氧代4甲基N苯基戊酰胺的合成进行了改进和优化，并取得显著成效。
专利US5，097，045公开了2苯甲撑3氧代4甲基N苯基戊酰胺的合成：以环己烷为溶剂，β丙氨酸和冰醋酸为催化剂，异丁酰乙酰苯胺和苯甲醛进行反应，反应过程中不断加热回流带出反应生成的水，回流带水20小时；补加环己烷和冰乙酸继续带水回流一小时，降温，过滤；后处理滤饼用环己烷打浆、水打浆各一次，减压真空干燥得产物。
武汉工程大学学报第32卷第12期《阿托伐他汀钙中间体的合成工艺研究》中描述了2苯甲撑3氧代4甲基N苯基戊酰胺的合成，将20.5g（0.1mol）4甲基氧代N苯基戊酰胺，100ml环己烷，油浴加热至回流分水（约7085℃），至无水分出，约68h，降温至40℃；加入0.9gβ丙氨酸，1.7g冰醋酸，116g苯甲醛（0.11mol），升温回流分水，回流分水至TCL检测至原料反应完全（约24小时），降温至常温，过滤，加入环己烷，水，萃取分层，取有机层水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去环己烷，得白色固体21.0g，收率71%。
研究专利US5，097，045可以发现，为使生成的水及时蒸出，采用大量的環己烷做带水溶剂，且反应时间长达20多小时，收率为77%。武汉工程大学学报《阿托伐他汀钙中间体的合成工艺研究》工艺做了同样研究，收率只有71%。两个文献中反应过程使用大量低闪点溶剂作为带水溶剂，危险系数较高；长时间高温反应过程中，会使原材料变质分解，一方面增加了主原料的单耗，另外由于杂质的生成降低了产品的纯度，含量为85～92%，收率低，只有70%左右；后处理繁琐，不易控制；溶剂环己烷沸点低，减压回收过程中损耗大，回收率低；同时反应物料复杂，蒸出的馏分需要精馏后方能重复使用，回收环己烷的精馏会产生大量的高沸待处理；溶剂的体积大，使在固定反应釜中的产能无法提高。这都不利于工业化操作与生产，也带来了一定的环保压力。
优化后工艺：异丁酰乙酰苯胺和过量的苯甲醛在有机酸催化下进行缩合反应，反应后减压蒸馏回收出苯甲醛，再降温结晶即得2苯甲撑3氧代4甲基N苯基戊酰胺。
该工艺直接用苯甲醛既作为主反应物，又作为反应溶剂，不但省去了回收溶剂的纯化处理工序和高沸等问题，同时由于提高了反应底物浓度，促进反应向正方向进行，大大提高了反应效率，缩短反应时间；在此基础上也提高了异丁酰乙酰苯胺的转化率，提高的产品质量和收率。减压回收溶剂成分单一，可以直接回收利用。
实验步骤
向1000mL洁净的四口瓶中依次投入140g（0.68mol）异丁酰乙酰苯胺、480g（4.53mol）苯甲醛、20g冰甲酸。开启搅拌，加热至内温100℃，保温反应10小时，反应过程中直接用分水器分出反应生成的水。反应完成，自然降温至60℃，控制温度和真空度减压回收苯甲醛和异丁酰乙酰苯胺，真空度达到009MPa，蒸馏温度至60℃，停止加热，至无液体流出停止蒸馏，蒸馏过程中需用自来水降温回收苯甲醛，内温60℃时加入异丙醇40g，降温至10℃搅拌结晶，过滤，烘干得产物170g，HPLC 分析含量99.8%，收率85.0%。回收苯甲醛 375g，含量99.0%，回收率92%。
从节约成本以及未反应完的原料的回收成本方面，同时考虑最大限度提高收率，异丁酰乙酰苯胺与苯甲醛的投料摩尔比为1：58 。
反应酸性催化剂为冰乙酸，冰乙酸与异丁酰乙酰苯胺质量比为1020：100 。
反应温度100～150℃，反应过程中常压回流或蒸馏出水。
后处理为反应结束后于80110℃真空减压蒸馏回收苯甲醛，剩余物纯化结晶即得2苯甲撑3氧代4甲基N苯基戊酰胺。主含量（HPLC）在99.0%以上，收率不低于80%。
小结
阿托伐他汀主环中间体2苯甲撑3氧代4甲基N苯基戊酰胺由异丁酰乙酰苯胺和过量的苯甲醛在有机酸催化下进行缩合反应，反应后减压蒸馏回收出苯甲醛，再降温结晶即得2苯甲撑3氧代4甲基N苯基戊酰胺。该合成路线以过量的苯甲醛代替专门的有机溶剂，反应时间短，操作简便，后处理简单，收率可达85%，产品纯度高，液相含量在99.0%以上，同时苯甲醛易回收利用。
参考文献：
[1]专利US5，097，045.
[2]饶历，刘凤嗣，官仕龙，周楷.托伐他汀钙中间体的合成工艺研究.武汉工程大学学报，2010（12）.
[3]张宜凡，虞心红.调血脂药阿托伐他汀钙的合成研究进展.中国药业，2010（20）.
作者简介：李闪闪（1987），女，河南许昌人，本科，河南豫辰药业股份有限公司研发中心工程师，研究方向： 医药中间体。
关键词：阿托伐他汀；主环中间体；合成
中国心血管病死亡率居疾病死亡构成的首位，高于肿瘤及其他疾病。目前，调血脂市场的他汀类药物主要由阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、匹伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀七大品种垄断，阿托伐他汀为群龙之首。阿托伐他汀是全合成具有选择性的HMGC0A还原酶抑制剂，主要通过抑制肝脏内HMGCoA还原酶来降低血浆中胆固醇和血清脂蛋白的浓度，主要适应症有原发性高胆固醇血症、混合性高脂血症以及纯合子家族性高胆固醇血症，是目前全球处方用量最多的胆固醇药物。
笔者用汇聚合成法合成阿托伐他汀钙的中间体4氟α（2甲基1氧丙基）γ氧代N，β二苯基苯丁酰胺，以异丁酰乙酰苯胺为原料，在β丙氨酸作用下与苯甲醛发生Knoevenagel缩合，得到α，β不饱和衍生物。然后在碱性条件下，利用噻唑衍生物为催化剂，与对氟苯甲醛发生Stetter反应，得到4氟α（2甲基1氧丙基）γ氧N，β二苯基苯丁酰胺。在研究过程中对α，β不饱和衍生物2苯甲撑3氧代4甲基N苯基戊酰胺的合成进行了改进和优化，并取得显著成效。
专利US5，097，045公开了2苯甲撑3氧代4甲基N苯基戊酰胺的合成：以环己烷为溶剂，β丙氨酸和冰醋酸为催化剂，异丁酰乙酰苯胺和苯甲醛进行反应，反应过程中不断加热回流带出反应生成的水，回流带水20小时；补加环己烷和冰乙酸继续带水回流一小时，降温，过滤；后处理滤饼用环己烷打浆、水打浆各一次，减压真空干燥得产物。
武汉工程大学学报第32卷第12期《阿托伐他汀钙中间体的合成工艺研究》中描述了2苯甲撑3氧代4甲基N苯基戊酰胺的合成，将20.5g（0.1mol）4甲基氧代N苯基戊酰胺，100ml环己烷，油浴加热至回流分水（约7085℃），至无水分出，约68h，降温至40℃；加入0.9gβ丙氨酸，1.7g冰醋酸，116g苯甲醛（0.11mol），升温回流分水，回流分水至TCL检测至原料反应完全（约24小时），降温至常温，过滤，加入环己烷，水，萃取分层，取有机层水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去环己烷，得白色固体21.0g，收率71%。
研究专利US5，097，045可以发现，为使生成的水及时蒸出，采用大量的環己烷做带水溶剂，且反应时间长达20多小时，收率为77%。武汉工程大学学报《阿托伐他汀钙中间体的合成工艺研究》工艺做了同样研究，收率只有71%。两个文献中反应过程使用大量低闪点溶剂作为带水溶剂，危险系数较高；长时间高温反应过程中，会使原材料变质分解，一方面增加了主原料的单耗，另外由于杂质的生成降低了产品的纯度，含量为85～92%，收率低，只有70%左右；后处理繁琐，不易控制；溶剂环己烷沸点低，减压回收过程中损耗大，回收率低；同时反应物料复杂，蒸出的馏分需要精馏后方能重复使用，回收环己烷的精馏会产生大量的高沸待处理；溶剂的体积大，使在固定反应釜中的产能无法提高。这都不利于工业化操作与生产，也带来了一定的环保压力。
优化后工艺：异丁酰乙酰苯胺和过量的苯甲醛在有机酸催化下进行缩合反应，反应后减压蒸馏回收出苯甲醛，再降温结晶即得2苯甲撑3氧代4甲基N苯基戊酰胺。
该工艺直接用苯甲醛既作为主反应物，又作为反应溶剂，不但省去了回收溶剂的纯化处理工序和高沸等问题，同时由于提高了反应底物浓度，促进反应向正方向进行，大大提高了反应效率，缩短反应时间；在此基础上也提高了异丁酰乙酰苯胺的转化率，提高的产品质量和收率。减压回收溶剂成分单一，可以直接回收利用。
实验步骤
向1000mL洁净的四口瓶中依次投入140g（0.68mol）异丁酰乙酰苯胺、480g（4.53mol）苯甲醛、20g冰甲酸。开启搅拌，加热至内温100℃，保温反应10小时，反应过程中直接用分水器分出反应生成的水。反应完成，自然降温至60℃，控制温度和真空度减压回收苯甲醛和异丁酰乙酰苯胺，真空度达到009MPa，蒸馏温度至60℃，停止加热，至无液体流出停止蒸馏，蒸馏过程中需用自来水降温回收苯甲醛，内温60℃时加入异丙醇40g，降温至10℃搅拌结晶，过滤，烘干得产物170g，HPLC 分析含量99.8%，收率85.0%。回收苯甲醛 375g，含量99.0%，回收率92%。
从节约成本以及未反应完的原料的回收成本方面，同时考虑最大限度提高收率，异丁酰乙酰苯胺与苯甲醛的投料摩尔比为1：58 。
反应酸性催化剂为冰乙酸，冰乙酸与异丁酰乙酰苯胺质量比为1020：100 。
反应温度100～150℃，反应过程中常压回流或蒸馏出水。
后处理为反应结束后于80110℃真空减压蒸馏回收苯甲醛，剩余物纯化结晶即得2苯甲撑3氧代4甲基N苯基戊酰胺。主含量（HPLC）在99.0%以上，收率不低于80%。
小结
阿托伐他汀主环中间体2苯甲撑3氧代4甲基N苯基戊酰胺由异丁酰乙酰苯胺和过量的苯甲醛在有机酸催化下进行缩合反应，反应后减压蒸馏回收出苯甲醛，再降温结晶即得2苯甲撑3氧代4甲基N苯基戊酰胺。该合成路线以过量的苯甲醛代替专门的有机溶剂，反应时间短，操作简便，后处理简单，收率可达85%，产品纯度高，液相含量在99.0%以上，同时苯甲醛易回收利用。
参考文献：
[1]专利US5，097，045.
[2]饶历，刘凤嗣，官仕龙，周楷.托伐他汀钙中间体的合成工艺研究.武汉工程大学学报，2010（12）.
[3]张宜凡，虞心红.调血脂药阿托伐他汀钙的合成研究进展.中国药业，2010（20）.
作者简介：李闪闪（1987），女，河南许昌人，本科，河南豫辰药业股份有限公司研发中心工程师，研究方向： 医药中间体。