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摘 要高效抗逆转录病毒疗法（HAART）的推广应用使HIV/AIDS的治疗和控制获得了巨大的成功，但至今在艾滋病毒（HIV）感染的预防上却驻足不前，HIV疫苗研究遇到种种困难。在HIV感染者中，女性约占50%，其中绝大多数是通过性途径传播而患病的。本文综述近几年在针对HIV的局部杀微生物剂方面的研究进展：Ⅱ期临床多中心试验结果显示，0.5% PRO2000能使HIV的感染率下降约30%；感染动物试验显示，含1%替诺福韦酯的阴道凝胶剂在预防猴免疫缺陷病毒（SIV）感染方面效果显著。双盲、随机、对照临床试验也证实，含1%替诺福韦酯阴道凝胶剂可使妇女减少39%的HIV感染风险，对高依从性妇女则可将HIV感染风险降低54%，且不良反应发生率未见增加，未出现对替诺福韦酯的耐药。可以预计，针对HIV的局部杀微生物剂有望成为人类阻遏HIV肆虐的又一道有效防线。
关键词艾滋病毒 杀微生物剂
中图分类号：R978.7 文献标示码：A 文章编号：1006-1533(2011)11-0535-04
Progress in the research of topical microbicides against HIV
SHAO Jia-sheng1*，LU Hong-zhou1，2，3，SHEN Yin-zhong1，ZHANG Yong-xin2
（1. Shanghai Public Health Clinical Center，Fudan University，Shanghai，201508；
2. Huashan Hospital，Fudan University，Shanghai，200040；
3. Department of Internal Medicine of Shanghai Medicial College，Fudan University，Shanghai，200032）
AbstractThe stunning accomplishment has been achieved for the control of HIV/AIDS since highly active antiretroviral therapy (HAART) was used in clinic，but little progress was made in the field of the prevention of HIV infection. As we all known，there are lots of setbacks in the development of HIV vaccine which made some scientists frustrated. Women comprise almost 50% of the population of people living with HIV and the majority of them contracted the virus through sexual transmission in monogamous relationships，especially in the undeveloped settings. A multi-center clinical trial indicated 30% effectiveness with the 0.5% PRO2000 gel，while a study in macaque monkeys showed that a vaginal gel containing 1% tenofovir-alone or in combination with 5% emtricitabine (FTC) was highly effective in preventing infection from SHIV. Tenofovir gel reduced HIV acquisition by an estimated 39% overall，and by 54% in women with high gel adherence，which was showed in a double-blind，randomized controlled trial and no adverse effects and drug resistance were observed. It is promising that topical microbicides againstt HIV can be another defense line for stemming the epidemic.
Key wordsHIV；topical microbicides
全球艾滋病毒（HIV）感染率趋向稳定，但因有新发感染者和感染者生存期延长，HIV感染者的总数仍在不断增加。近20年来，抗HIV感染治疗取得了很大进展，但医药费用和毒副作用很难为患者接受[1]，而HIV疫苗的研究难以在短期内获得突破性的进展。在美国默克公司宣布历时10年的HIV疫苗研究项目失败后，国际社会对HIV疫苗开发持悲观态度，有学者认为成功开发HIV疫苗可能还需要几十年的时间[2]。安全套的广泛使用使HIV经性途径传播得到控制，但是在某些特定的文化背景下，安全套的推广和使用存在可接受性差、使用率低以及在性活动过程中女性难以自主支配其使用等问题。因此，人们又将目光投向了另一有效的预防技术——针对HIV的局部杀微生物剂（topical microbicides），以期阻断性途径导致的HIV传播，而这正是全球HIV传播的主要模式。有数据表明，全球女性HIV感染者和艾滋病患者数正持续攀升。WHO称，2007年成人HIV感染者中50%为女性。因此，安全、有效且女性可以自主支配使用的杀微生物剂很可能会改变全球HIV流行趋势。Watts等[3]认为，杀微生物剂单药有效率如果能够达到60%，全球每年就有几百万人可免于HIV感染。
1杀微生物剂的研发概况
杀微生物剂的作用机制是攻击细胞或病毒的标靶、阻止靶细胞的感染以降低病毒感染的概率，目前大约有50种候选制剂处于不同的研发阶段（www.microbicide.org），其中大部分为非特异性杀微生物剂，如表面活性剂和多阴离子化合物已经完成Ⅲ期临床试验，但还没有一种制剂显示有非常明确的保护作用[4~6]。
第一代杀微生物剂系应用高硫酸盐分子和去污剂等阻止病毒的黏附或直接灭活病毒的；第二代杀微生物剂主要依靠维持阴道正常的低pH状态来阻止病毒感染；第三代杀微生物剂是作用更具特异性的抗逆转录病毒药物、包括黏附抑制剂和逆转录酶抑制剂，且对抗逆转录病毒药物的临床评价已逐渐扩展到抗病毒作用更强、选择性更好的复合制剂。最近，杀微生物剂的研发策略正集中在如何开发针对靶细胞蛋白的小分子或刺激黏膜固有免疫或适应性免疫，包括NK细胞、防御素类小分子和中和抗体，其中一些制剂在体外和动物感染模型中显示有很好的保护作用，有望成为下一代杀微生物剂[7]。
多种杀微生物剂进入了临床试验以评价安全性和有效性。SAAVY（C31G）和壬苯聚醇-9因杀病毒效果差且会增加受试者的感染率，已经停止开发。此类杀微生物剂的作用机制是通过破坏病毒外膜而直接灭活病毒，但同时对阴道上皮细胞也具有毒性作用，可造成局部黏膜破损、增加感染机会。
2杀微生物剂PRO2000
第一个在临床试验中被证实有效的杀微生物剂是PRO2000，研究显示PRO2000的浓度维持在0.3至4.3 μg/ml之间就可以使病毒复制率下降50%（EC50）[8]。对2型单纯疱疹病毒，PRO2000的EC50为11.4 μg/ml，并且表现出良好的安全性[9]。
2005年2月至2008年9月美国国立卫生研究院资助了一项编号为HPTN035的Ⅱ期临床多中心试验，研究者从美国、非洲的7个中心共招募了3 099名HIV阴性、但性行为活跃的女性，随机分为4组，即BufferGel组、PRO2000（浓度为0.5%）组、安慰剂组以及不使用凝胶组。BufferGel可以在精液存在的情况下维持阴道的酸性，防御HIV感染。PRO2000是一种多阴离子聚合物，能结合CD4分子的一个表位而阻止病毒颗粒进入宿主细胞。对所有参试者都发放安全套，在试验期间检测并治疗其它性传播疾病（如梅毒、尖锐湿疣等），随访20.4个月。结果显示，194名受试者发生了HIV感染，其中PRO2000组36名、BufferGel组54名、安慰剂组51名、不使用凝胶组53名。与安慰剂组和不使用凝胶组相比，BufferGel不能显著降低HIV感染率，而PRO2000能使HIV感染率下降约30%。虽然本次试验的样本量少、差异在统计学上无显著性，但毫无疑问，PRO2000是一个很有希望的“药物”，目前还需要其它证据进一步证实其有效性。在另一项随机、对照试验中，试验组81%的受试者坚持使用PRO2000凝胶。与安慰剂组相比，使用频次低的女性的HIV感染率下降9%，经常使用PRO2000凝胶的女性的HIV感染率下降44%，对于不使用安全套、但PRO2000使用频次高的女性，HIV感染率下降78%。
目前，PRO2000的Ⅲ期临床试验（编号MDP-301）正在进行，研究对象包括来自南非、乌干达、坦桑尼亚和赞比亚6个研究中心的9 395名HIV阴性女性，目的是评价0.5%和2% PRO2000两组的安全性和有效性。2008年2月，2% PRO2000因被发现无效而停止试验，0.5% PRO2000组继续进行试验。
3杀微生物剂替诺福韦酯
替诺福韦酯是核苷类逆转录酶抑制剂，被广泛用于抗HIV治疗，同时也是第一个被证实在动物试验和女性HIV初级预防中安全、有效的阴道杀微生物剂。
美国疾病预防与控制中心的Dobard等[10]报告，在恒河猴动物试验中，使用含1%替诺福韦酯的阴道凝胶或含1%替诺福韦酯和5%恩曲他滨的阴道凝胶预防猴免疫缺陷病毒（SIV）感染效果显著。对照组11只（9只使用安慰剂，另外2只不使用阴道凝胶）；试验组12只，其中6只单用替诺福韦酯凝胶，另外6只使用含替诺福韦酯和恩曲他滨的阴道凝胶。在SIV阴道黏膜被攻击前30 min使用凝胶，每周2次、连续使用10周。结果发现，经4次病毒攻击后，对照组11只猴子中有10只感染了SIV，而在试验组中，即便病毒攻击20次，也无1只猴子发生感染。监测血液中的抗逆转录药物后发现，绝大部分药物停留在阴道中，血药浓度很低（＜0.03%），因此可降低发生耐药的可能性。SIV与HIV的结构最为接近，故该感染动物试验的价值很大。
García-Lerma等[11]使用口服替诺福韦酯和恩曲他滨作为暴露前预防用药（PrEP），旨在阻断经直肠的嵌合猿猴/人免疫缺陷病毒（SHIV）感染。该试验分成5组，每组6只恒河猴——组1：暴露前2 h服药，暴露后22 h再服药；组2：暴露前22 h服药，暴露后2 h再服药；组3：暴露前72 h服药，暴露后2 h再服药；组4：暴露前2 h服药，暴露后22 h再服药（用法与组1相同，但每周给药1次）；组5：仅在暴露后2 h和26 h服药。结果显示，对照组32只恒河猴中有31只被感染。与之相比，病毒暴露前72或22 h服药组的SHIV感染率是对照组的1/15～1/16；病毒暴露前2 h服药、暴露后22 h再次服药或仅在暴露后服药组的SHIV感染率是对照组的1/4。这项研究还表明：此方案可以提供至少3 d的保护，药物在细胞内的半衰期较长，故为了达到最大的保护效果，提前给药至关重要，是一个很有应用前景的化疗药物预防策略。
目前，PrEP相关临床试验正在不同的感染风险人群和地区，包括在非洲东部博茨瓦那的异性恋者、泰国静脉用毒者、肯尼亚和乌干达的性混乱者及男-男同性恋者中开展[12]。
南非艾滋病项目研究中心进行了一项双盲、随机、对照临床试验（CAPRISA004）[13]，目的是评估含1%替诺福韦酯阴道凝胶在预防妇女HIV感染方面的安全性和有效性。纳入对象是夸祖鲁-纳塔尔城区和农村处于性活跃状态、抗HIV抗体阴性的18～40岁妇女，其中替诺福韦酯凝胶组445人、安慰剂凝胶组444人，每月检测HIV阳性率、评价药物的安全性、妇女的性行为方式及凝胶和安全套的使用情况，随访30个月。结果显示，替诺福韦酯凝胶组的年HIV感染率为5.6/100人（即研究观察人次38/680.6人），而安慰剂凝胶组为9.1/100人（60/660.7人），发病率比为0.61（P＝0.017）。替诺福韦酯凝胶组中的高依从性妇女（依从性＞80%）的HIV感染率下降54%（P＝0.025），中等依从性妇女（依从性50%～80%）和低依性从妇女（依从性＜50%）的HIV感染率分别降低38%和28%。在该试验中，受试者需在性交前12 h使用凝胶并在性交后12 h内使用第2剂凝胶，但24 h内使用不能多于2剂。总的来看，替诺福韦酯凝胶减少了39%的感染风险，而高依从性妇女的HIV感染风险降低54%。此外，不良事件发生率未增加，也未出现对替诺福韦耐药。替诺福韦酯凝胶很可能被实际用于HIV预防、尤其是用于不能严格遵循一夫一妻制或不使用安全套的女性。
4其它杀微生物剂
一些含有非核苷类逆转录酶抑制剂的杀微生物剂正处于临床试验阶段，如dapivirine和UC781。其它种类的杀微生物剂主要有HIV特异性侵入抑制剂，包括gp120阻断剂、gp41阻断剂、CCR5拮抗剂、整合酶抑制剂和蛋白酶抑制剂[14]。这些均为小分子化合物，与逆转录酶抑制剂联合应用可能是下一代杀微生物剂的发展方向。
其它杀微生物剂，如cyanovirin-N、griffithsin和actinohivin是一类具有较强抗HIV活性的蛋白质，缺点是成本太高，目前还没有正式进入临床试验阶段[15, 16]。
美国明尼苏达大学的Li等[17]发现一种常用于食品和化妆品中的廉价化合物甘油一月桂酸酯（glycerol monolaurate, GML）能阻断SIV传播，其作用机制是抑制机体黏膜下信号系统，包括巨噬细胞炎性蛋白-3a、浆细胞样树突状细胞和CCR5+细胞等的活性，从而干扰宿主的固有免疫应答而非直接杀死病毒本身。体外实验表明，GML能下调HIV-1和SHIV引起的固有免疫应答和炎症反应；体内实验也证实，即使在阴道内反复进行高剂量的病毒攻击，其也可以保护恒河猴免受SIV急性感染。GML的最大优势在于价廉，人均单次使用的费用不到1美分。除了预防HIV传播外，GML可能还有阻断其它性传播疾病的作用。不过，GML还需进行临床试验来验证安全性和有效性。一旦证实确能有效阻断HIV传播，就会出现一种价廉的能阻断女性感染HIV的药物。
5杀微生物剂研发需要解决的问题
评价一种杀微生物剂是否有希望进入临床试验应考虑药物的黏膜分布、局部浓度和滞留时间这3个参数[18]。有效的杀微生物剂必须能应对黏膜微环境的干扰以及HIV易突变的生物学特性。HIV如何在局部黏膜建立初始感染、杀微生物剂与病毒如何发生作用以及在何处发生作用，弄清这些问题可大大促进杀微生物剂的研发进程。
目前，杀微生物剂研发所面对的挑战主要有：第一，HIV能很快在黏膜内弥散，而杀微生物剂往往不能到达这些部位；第二，HIV可以“躲藏”在黏膜隔室（mucosal compartment）内以逃避杀微生物剂的攻击，直到杀微生物剂的浓度下降至有效浓度以下；第三，首次暴露不会导致病毒持续感染，但再次暴露后，首次感染可以成为黏膜感染的刺激因素而促进持续感染的发生；第四，HIV极易对抗逆转录病毒药物发生耐药[19]。因此，一个成功的杀微生物剂必须具备以下3个特征：强大的黏膜穿透力；能达到HIV躲避杀微生物剂攻击的黏膜凹槽（niche）且不易造成黏膜局部破损；不易导致耐药。
参考文献
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（收稿日期：2011-05-03）
关键词艾滋病毒 杀微生物剂
中图分类号：R978.7 文献标示码：A 文章编号：1006-1533(2011)11-0535-04
Progress in the research of topical microbicides against HIV
SHAO Jia-sheng1*，LU Hong-zhou1，2，3，SHEN Yin-zhong1，ZHANG Yong-xin2
（1. Shanghai Public Health Clinical Center，Fudan University，Shanghai，201508；
2. Huashan Hospital，Fudan University，Shanghai，200040；
3. Department of Internal Medicine of Shanghai Medicial College，Fudan University，Shanghai，200032）
AbstractThe stunning accomplishment has been achieved for the control of HIV/AIDS since highly active antiretroviral therapy (HAART) was used in clinic，but little progress was made in the field of the prevention of HIV infection. As we all known，there are lots of setbacks in the development of HIV vaccine which made some scientists frustrated. Women comprise almost 50% of the population of people living with HIV and the majority of them contracted the virus through sexual transmission in monogamous relationships，especially in the undeveloped settings. A multi-center clinical trial indicated 30% effectiveness with the 0.5% PRO2000 gel，while a study in macaque monkeys showed that a vaginal gel containing 1% tenofovir-alone or in combination with 5% emtricitabine (FTC) was highly effective in preventing infection from SHIV. Tenofovir gel reduced HIV acquisition by an estimated 39% overall，and by 54% in women with high gel adherence，which was showed in a double-blind，randomized controlled trial and no adverse effects and drug resistance were observed. It is promising that topical microbicides againstt HIV can be another defense line for stemming the epidemic.
Key wordsHIV；topical microbicides
全球艾滋病毒（HIV）感染率趋向稳定，但因有新发感染者和感染者生存期延长，HIV感染者的总数仍在不断增加。近20年来，抗HIV感染治疗取得了很大进展，但医药费用和毒副作用很难为患者接受[1]，而HIV疫苗的研究难以在短期内获得突破性的进展。在美国默克公司宣布历时10年的HIV疫苗研究项目失败后，国际社会对HIV疫苗开发持悲观态度，有学者认为成功开发HIV疫苗可能还需要几十年的时间[2]。安全套的广泛使用使HIV经性途径传播得到控制，但是在某些特定的文化背景下，安全套的推广和使用存在可接受性差、使用率低以及在性活动过程中女性难以自主支配其使用等问题。因此，人们又将目光投向了另一有效的预防技术——针对HIV的局部杀微生物剂（topical microbicides），以期阻断性途径导致的HIV传播，而这正是全球HIV传播的主要模式。有数据表明，全球女性HIV感染者和艾滋病患者数正持续攀升。WHO称，2007年成人HIV感染者中50%为女性。因此，安全、有效且女性可以自主支配使用的杀微生物剂很可能会改变全球HIV流行趋势。Watts等[3]认为，杀微生物剂单药有效率如果能够达到60%，全球每年就有几百万人可免于HIV感染。
1杀微生物剂的研发概况
杀微生物剂的作用机制是攻击细胞或病毒的标靶、阻止靶细胞的感染以降低病毒感染的概率，目前大约有50种候选制剂处于不同的研发阶段（www.microbicide.org），其中大部分为非特异性杀微生物剂，如表面活性剂和多阴离子化合物已经完成Ⅲ期临床试验，但还没有一种制剂显示有非常明确的保护作用[4~6]。
第一代杀微生物剂系应用高硫酸盐分子和去污剂等阻止病毒的黏附或直接灭活病毒的；第二代杀微生物剂主要依靠维持阴道正常的低pH状态来阻止病毒感染；第三代杀微生物剂是作用更具特异性的抗逆转录病毒药物、包括黏附抑制剂和逆转录酶抑制剂，且对抗逆转录病毒药物的临床评价已逐渐扩展到抗病毒作用更强、选择性更好的复合制剂。最近，杀微生物剂的研发策略正集中在如何开发针对靶细胞蛋白的小分子或刺激黏膜固有免疫或适应性免疫，包括NK细胞、防御素类小分子和中和抗体，其中一些制剂在体外和动物感染模型中显示有很好的保护作用，有望成为下一代杀微生物剂[7]。
多种杀微生物剂进入了临床试验以评价安全性和有效性。SAAVY（C31G）和壬苯聚醇-9因杀病毒效果差且会增加受试者的感染率，已经停止开发。此类杀微生物剂的作用机制是通过破坏病毒外膜而直接灭活病毒，但同时对阴道上皮细胞也具有毒性作用，可造成局部黏膜破损、增加感染机会。
2杀微生物剂PRO2000
第一个在临床试验中被证实有效的杀微生物剂是PRO2000，研究显示PRO2000的浓度维持在0.3至4.3 μg/ml之间就可以使病毒复制率下降50%（EC50）[8]。对2型单纯疱疹病毒，PRO2000的EC50为11.4 μg/ml，并且表现出良好的安全性[9]。
2005年2月至2008年9月美国国立卫生研究院资助了一项编号为HPTN035的Ⅱ期临床多中心试验，研究者从美国、非洲的7个中心共招募了3 099名HIV阴性、但性行为活跃的女性，随机分为4组，即BufferGel组、PRO2000（浓度为0.5%）组、安慰剂组以及不使用凝胶组。BufferGel可以在精液存在的情况下维持阴道的酸性，防御HIV感染。PRO2000是一种多阴离子聚合物，能结合CD4分子的一个表位而阻止病毒颗粒进入宿主细胞。对所有参试者都发放安全套，在试验期间检测并治疗其它性传播疾病（如梅毒、尖锐湿疣等），随访20.4个月。结果显示，194名受试者发生了HIV感染，其中PRO2000组36名、BufferGel组54名、安慰剂组51名、不使用凝胶组53名。与安慰剂组和不使用凝胶组相比，BufferGel不能显著降低HIV感染率，而PRO2000能使HIV感染率下降约30%。虽然本次试验的样本量少、差异在统计学上无显著性，但毫无疑问，PRO2000是一个很有希望的“药物”，目前还需要其它证据进一步证实其有效性。在另一项随机、对照试验中，试验组81%的受试者坚持使用PRO2000凝胶。与安慰剂组相比，使用频次低的女性的HIV感染率下降9%，经常使用PRO2000凝胶的女性的HIV感染率下降44%，对于不使用安全套、但PRO2000使用频次高的女性，HIV感染率下降78%。
目前，PRO2000的Ⅲ期临床试验（编号MDP-301）正在进行，研究对象包括来自南非、乌干达、坦桑尼亚和赞比亚6个研究中心的9 395名HIV阴性女性，目的是评价0.5%和2% PRO2000两组的安全性和有效性。2008年2月，2% PRO2000因被发现无效而停止试验，0.5% PRO2000组继续进行试验。
3杀微生物剂替诺福韦酯
替诺福韦酯是核苷类逆转录酶抑制剂，被广泛用于抗HIV治疗，同时也是第一个被证实在动物试验和女性HIV初级预防中安全、有效的阴道杀微生物剂。
美国疾病预防与控制中心的Dobard等[10]报告，在恒河猴动物试验中，使用含1%替诺福韦酯的阴道凝胶或含1%替诺福韦酯和5%恩曲他滨的阴道凝胶预防猴免疫缺陷病毒（SIV）感染效果显著。对照组11只（9只使用安慰剂，另外2只不使用阴道凝胶）；试验组12只，其中6只单用替诺福韦酯凝胶，另外6只使用含替诺福韦酯和恩曲他滨的阴道凝胶。在SIV阴道黏膜被攻击前30 min使用凝胶，每周2次、连续使用10周。结果发现，经4次病毒攻击后，对照组11只猴子中有10只感染了SIV，而在试验组中，即便病毒攻击20次，也无1只猴子发生感染。监测血液中的抗逆转录药物后发现，绝大部分药物停留在阴道中，血药浓度很低（＜0.03%），因此可降低发生耐药的可能性。SIV与HIV的结构最为接近，故该感染动物试验的价值很大。
García-Lerma等[11]使用口服替诺福韦酯和恩曲他滨作为暴露前预防用药（PrEP），旨在阻断经直肠的嵌合猿猴/人免疫缺陷病毒（SHIV）感染。该试验分成5组，每组6只恒河猴——组1：暴露前2 h服药，暴露后22 h再服药；组2：暴露前22 h服药，暴露后2 h再服药；组3：暴露前72 h服药，暴露后2 h再服药；组4：暴露前2 h服药，暴露后22 h再服药（用法与组1相同，但每周给药1次）；组5：仅在暴露后2 h和26 h服药。结果显示，对照组32只恒河猴中有31只被感染。与之相比，病毒暴露前72或22 h服药组的SHIV感染率是对照组的1/15～1/16；病毒暴露前2 h服药、暴露后22 h再次服药或仅在暴露后服药组的SHIV感染率是对照组的1/4。这项研究还表明：此方案可以提供至少3 d的保护，药物在细胞内的半衰期较长，故为了达到最大的保护效果，提前给药至关重要，是一个很有应用前景的化疗药物预防策略。
目前，PrEP相关临床试验正在不同的感染风险人群和地区，包括在非洲东部博茨瓦那的异性恋者、泰国静脉用毒者、肯尼亚和乌干达的性混乱者及男-男同性恋者中开展[12]。
南非艾滋病项目研究中心进行了一项双盲、随机、对照临床试验（CAPRISA004）[13]，目的是评估含1%替诺福韦酯阴道凝胶在预防妇女HIV感染方面的安全性和有效性。纳入对象是夸祖鲁-纳塔尔城区和农村处于性活跃状态、抗HIV抗体阴性的18～40岁妇女，其中替诺福韦酯凝胶组445人、安慰剂凝胶组444人，每月检测HIV阳性率、评价药物的安全性、妇女的性行为方式及凝胶和安全套的使用情况，随访30个月。结果显示，替诺福韦酯凝胶组的年HIV感染率为5.6/100人（即研究观察人次38/680.6人），而安慰剂凝胶组为9.1/100人（60/660.7人），发病率比为0.61（P＝0.017）。替诺福韦酯凝胶组中的高依从性妇女（依从性＞80%）的HIV感染率下降54%（P＝0.025），中等依从性妇女（依从性50%～80%）和低依性从妇女（依从性＜50%）的HIV感染率分别降低38%和28%。在该试验中，受试者需在性交前12 h使用凝胶并在性交后12 h内使用第2剂凝胶，但24 h内使用不能多于2剂。总的来看，替诺福韦酯凝胶减少了39%的感染风险，而高依从性妇女的HIV感染风险降低54%。此外，不良事件发生率未增加，也未出现对替诺福韦耐药。替诺福韦酯凝胶很可能被实际用于HIV预防、尤其是用于不能严格遵循一夫一妻制或不使用安全套的女性。
4其它杀微生物剂
一些含有非核苷类逆转录酶抑制剂的杀微生物剂正处于临床试验阶段，如dapivirine和UC781。其它种类的杀微生物剂主要有HIV特异性侵入抑制剂，包括gp120阻断剂、gp41阻断剂、CCR5拮抗剂、整合酶抑制剂和蛋白酶抑制剂[14]。这些均为小分子化合物，与逆转录酶抑制剂联合应用可能是下一代杀微生物剂的发展方向。
其它杀微生物剂，如cyanovirin-N、griffithsin和actinohivin是一类具有较强抗HIV活性的蛋白质，缺点是成本太高，目前还没有正式进入临床试验阶段[15, 16]。
美国明尼苏达大学的Li等[17]发现一种常用于食品和化妆品中的廉价化合物甘油一月桂酸酯（glycerol monolaurate, GML）能阻断SIV传播，其作用机制是抑制机体黏膜下信号系统，包括巨噬细胞炎性蛋白-3a、浆细胞样树突状细胞和CCR5+细胞等的活性，从而干扰宿主的固有免疫应答而非直接杀死病毒本身。体外实验表明，GML能下调HIV-1和SHIV引起的固有免疫应答和炎症反应；体内实验也证实，即使在阴道内反复进行高剂量的病毒攻击，其也可以保护恒河猴免受SIV急性感染。GML的最大优势在于价廉，人均单次使用的费用不到1美分。除了预防HIV传播外，GML可能还有阻断其它性传播疾病的作用。不过，GML还需进行临床试验来验证安全性和有效性。一旦证实确能有效阻断HIV传播，就会出现一种价廉的能阻断女性感染HIV的药物。
5杀微生物剂研发需要解决的问题
评价一种杀微生物剂是否有希望进入临床试验应考虑药物的黏膜分布、局部浓度和滞留时间这3个参数[18]。有效的杀微生物剂必须能应对黏膜微环境的干扰以及HIV易突变的生物学特性。HIV如何在局部黏膜建立初始感染、杀微生物剂与病毒如何发生作用以及在何处发生作用，弄清这些问题可大大促进杀微生物剂的研发进程。
目前，杀微生物剂研发所面对的挑战主要有：第一，HIV能很快在黏膜内弥散，而杀微生物剂往往不能到达这些部位；第二，HIV可以“躲藏”在黏膜隔室（mucosal compartment）内以逃避杀微生物剂的攻击，直到杀微生物剂的浓度下降至有效浓度以下；第三，首次暴露不会导致病毒持续感染，但再次暴露后，首次感染可以成为黏膜感染的刺激因素而促进持续感染的发生；第四，HIV极易对抗逆转录病毒药物发生耐药[19]。因此，一个成功的杀微生物剂必须具备以下3个特征：强大的黏膜穿透力；能达到HIV躲避杀微生物剂攻击的黏膜凹槽（niche）且不易造成黏膜局部破损；不易导致耐药。
参考文献
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（收稿日期：2011-05-03）