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摘要：为了全面反映瓜蒌配方颗粒所含多种组分，明确瓜蒌配方颗粒HPLC指纹图谱的测定方法，对10批瓜蒌配方颗粒进行了HPLC指纹图谱测定及相似度评价。采用HPLC方法，色谱柱为GL Sciences公司InertSustain AQ-C18柱（4.6 nm×250 nm，5 μm），以甲醇-0.1%甲酸水溶液为流动相，梯度洗脱，检测波长为260 nm，流速为0.8 mL/min，柱温为25 ℃，对瓜蒌配方颗粒指纹图谱测定结果进行了相似度评价。结果表明，10批瓜蒌配方颗粒指纹图谱中呈现16个共有峰，相似度均大于0.960，表明瓜蒌配方颗粒具有良好的一致性;此外，在16个共有峰中指认出腺嘌呤、尿苷2个化学成分。瓜蒌配方颗粒指纹图谱反映了瓜蒌配方颗粒的多组分面貌，可为瓜蒌配方颗粒的多组分质量控制提供参考依据。
关键词：医药工程;瓜蒌配方颗粒;指纹图谱;高效液相色谱;相似度
中图分类号：R917文献标志码：Adoi： 10.7535/hbgykj.2019yx04011
Abstract：In order to fully reflect the features of various components of Trichosanthis fructus formula granules and clarify the HPLC fingerprint of Trichosanthis fructus formula granules，ten batches of Trichosanthis fructus formula granules are determined by HPLC fingerprint and evaluated for similarity.Using HPLC methed，the chromatographic column is GL Sciences InertSustain AQ-C18 column（4.6 nm×250 nm，5 μm），and taking methanol -0.1% formic acid aqueous solution as mobile phase， gradient elution， detection wavelength 260 nm，the flow rate is 0.8 mL/min，and the column temperature is 25 ℃， and the similarity evaluation of Trichosanthis fructus is carried out with reference to fingerprint.The results show that there are 16 common fingerprint peaks in all fingerprint spectra of 10 batches of Trichosanthis fructus formula granules，and the similarity is greater than 0.960，presenting a good similarity.Besides，in the 16 fingerprint peaks， two of them are Adenine and Uridine.Therefore， the fingerprint of Trichosanthis fructus standard decoction reflects the multi-componernt appearance，and the method has good feasibility， which can provide a reference for the multi-componernt quality control of Trichosanthis fructus formula granules.
Keywords：medical engineering; formula granule of Trichosanthis fructus; fingerprint; HPLC;similarity
瓜蔞为葫芦科植物栝楼或双边栝楼的干燥成熟果实，秋季果实成熟时，连果梗剪下，置通风处阴干而得[1]。其商品药材分为仁瓜蒌和糖瓜蒌，品质以仁瓜蒌为优，性寒、味甘、微苦[2-7]，具有清热涤痰、宽胸散结、润燥滑肠等功效，用于肺热咳嗽、痰浊黄稠、胸痹心痛、结胸痞满、肠痈肿痛、大便秘结等症的治疗[8-12]。
目前，关于瓜蒌药材质量的研究较多，但有关指纹图谱方面的报道相对较少，且大多是针对药材煎液和饮片的指纹图谱，未见针对瓜蒌配方颗粒指纹图谱研究的相关报道。已有研究表明，瓜蒌含有尿苷、腺嘌呤、胞苷、丙氨酸、胞嘧啶、乙基-D-呋喃葡萄糖苷、槲皮苷等[13-16]多种复杂成分，对其配方颗粒指纹图谱第4期曾永祯，等：瓜蒌配方颗粒指纹图谱研究河北工业科技第36卷方法的建立带来了一定的困难。本研究采用高效液相色谱法建立瓜蒌配方颗粒指纹图谱，以期全面反映瓜蒌配方颗粒的多组分面貌，为其质量控制提供参考。
1主要仪器及材料
LC-20AT高效液相色谱仪，日本岛津仪器设备有限公司提供;CPA225D分析天平，赛多利斯公司提供;KH3200E型超声波清洗器，江苏昆山禾创超声仪器有限公司提供。
瓜蒌配方颗粒，神威药业集团有限公司提供，批号分别为15050611，18072411，18072511，18072611，18072711，18072811，18091631，18092731，19022331，
19022431。
对照品腺嘌呤，批号为110886-201102，中国食品药品检定研究院提供;对照品尿苷，批号为887200202，中国食品药品检定研究院提供。 甲醇，色谱纯，批号为20181115，天津科密欧化学试剂有限公司提供;无水甲酸，批号为20180108，天津科密欧化学试剂有限公司提供;其他试剂均为分析纯。
2方法与结果
2.1瓜蒌配方颗粒指纹图谱分析方法
对照品溶液的制备：取腺嘌呤、尿苷对照品适量，精密称定，以甲醇溶解并定容，制成每1 mL含50 μg的溶液，即得。
供试品溶液的制备：取本品2.0 g，精密称定，置于具塞锥形瓶中，精密加入70%（体积分数，下同）甲醇10 mL，密塞，称定质量，超声处理40 min，放冷，再称定质量，用甲醇补足减失的质量，摇匀，微孔滤膜（0.45 μm）过滤，取续滤液，即得。
色谱条件：色谱柱为GL Sciences公司Inert Sustain AQ-C18柱（4.6 nm×250 nm，5 μm）;以甲醇-0.1%甲酸水溶液为流动相，按表1程序进行梯度洗脱，检测波长为260 nm，流速为0.8 mL/min，柱温为25 ℃，进样量为10 μL。
分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10 μL，注入液相色谱仪，记录色谱峰的保留时间和峰面积。按照上述指纹图谱条件，对瓜蒌配方颗粒进行指纹图谱分析，并指认色谱峰，详见图1。图1中1号峰为腺嘌呤，2号峰为尿苷。
2.2方法学考察
2.2.1精密度
取瓜蒌配方颗粒（批号为18092731），按照瓜蒌配方颗粒指纹图谱分析方法进行指纹图谱的测定，连续进样6次。以腺嘌呤作为对照峰，计算各共有峰的相对保留时间与相对峰面积的RSD值。各共有峰相对保留时间的RSD值<0.48%，相对峰面积的RSD值<1.5%，表明该仪器的精密度良好。
2.2.2重复性
取瓜蒌配方颗粒（批号为18092731），按照瓜蒌配方颗粒指纹图谱分析方法分别制备6份供试品溶液，平行测定。以腺嘌呤作为对照峰，计算各共有峰的相对保留时间与相对峰面积的RSD值。各共有峰相对保留时间的RSD值<0.58%，相对峰面积的RSD值<1.8%，表明该方法的重复性良好。
2.2.3稳定性
取瓜蒌配方颗粒（批号为18092731），按照瓜蒌配方颗粒指纹图谱分析方法进行指纹图谱测定，分别在0，2，4，6，8，10，12 h进行测定。以腺嘌呤作为对照峰，计算各共有峰的相对保留时间与相对峰面积的RSD值。各共有峰相对保留时间的RSD值<0.48%，相对峰面积的RSD值<2.1%，表明供试品在12 h内稳定。
2.3瓜蒌配方颗粒指纹图谱分析
按照瓜蒌配方颗粒指纹图谱分析方法，分别制备10批瓜蒌配方颗粒的供试品溶液，进行指纹图谱分析。
对10批大生产所得瓜蒌配方颗粒进样分析，最终匹配出16个共有峰，采用中药色谱指纹图谱和相似度评价系统，将10批配方颗粒色谱图导入该软件，得到10批瓜蒌配方颗粒的指纹图谱，见图2。以批号为18092731的瓜蒌配方颗粒作为参照图谱，时间窗为0.1，采用中位數法，经多点校正自动匹配生成对照图谱，计算相似度，详见表2。S1—批号为15050611;S2—批号为18072411;S3—批号为18072511;S4—批号为18072611;S5—批号为18072711; S6—批号为18072811;S7—批号为18091631;S8—批号为19022431;S9—批号为19022331;S10—批号为18092731。
由表2可知，10批瓜蒌配方颗粒的指纹图谱相似度与对照指纹图谱的相似度均在0.960以上，表明所建立的指纹图谱方法可用于瓜蒌配方颗粒的鉴定及其整体质量的控制。
3讨论
1）采用高效液相色谱法分析了10批瓜蒌配方颗粒样品，建立了瓜蒌配方颗粒的化学指纹图谱。结果表明，各批次瓜蒌配方颗粒的相似度均大于0.960。所建立的指纹图谱方法可用于瓜蒌配方颗粒的鉴定及其整体质量控制，填补了瓜蒌配方颗粒指纹图谱研究领域的空白。
2）通过对瓜蒌配方颗粒样品进行全波长扫描，比较了不同波长下色谱图的峰数目与分离效果。结果表明，在260 nm波长下，瓜蒌配方颗粒的峰数目较多且分离度良好，因此将260 nm作为瓜蒌配方颗粒指纹图谱的检测波长。
3）分别考察了采用50%甲醇、甲醇、乙醇、70%甲醇不同溶剂进行提取，超声、回流等不同提取方法，以及不同色谱柱对成分分离度的影响。结果表明，以70%甲醇超声40 min提取配方颗粒，采用InertSustain AQ-C18色谱柱分离时得到的分离度最高。
4）对瓜蒌中含有的多种核苷类成分定位出腺嘌呤、尿苷2个共有峰，黄芩苷、木樨草苷、3，29-二苯甲酰基栝楼仁三醇、斛皮素等成分因含量较低，没有检测到，故未进行定位。本研究中图谱出峰较多，对其他峰的化学物质确认尚需作进一步的研究。
参考文献/References：
[1]国家药典委员会.中华人民共和国药典（一部）[M].北京： 中国医药科技出版社，2015.
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[5]张腾，张艳军，庄朋伟，等.瓜蒌对心梗后心衰大鼠心功能及心肌细胞凋亡的影响[J].中国药理学通报，2016，32（8）：1183-1184. ZHANG Teng，ZHANG Yanjun，ZHUANG Pengwei，et al.Effects of Gualou on cardiac function and cardiomyocyte apoptosis in heart failure following myocardial infarction in rats[J].Chinese Pharmacological Bulletin，2016， 32（8）：1183-1184.
[6]张弢，沈文芳，朱俊.瓜蒌对心血管系统的药理作用及临床应用[J].中国乡村医药杂志，2007（11）：52.
[7]LI Hui，KOCHUN H，TSANG S Y，et al. The ethanol extract of Trichosanthis fructus promotes fetal hemoglobin production via p38 MAPK activation and ERK inactivation in K562 cells[J]. Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine，2011： 10.1093/ecam/neq022.
[8]YU Xiankuo， TANG Liying， WU Hongwei，et al. Trichosanthis fructus： Botany， traditional uses， phytochemistry and pharmacology[J]. Journal of Ethnopharmacology，2018，224：570-578.
[9]范雪梅，陈刚，苏姗姗，等.瓜蒌化学成分的分离与鉴定[J].沈阳药科大学学报，2011，28（11）：871-874.
FAN Xuemei，CHEN Gang，SU Shanshan，et al.Isolation and identification of constituents from fruit of Trichosanthes kirilowii Maxim[J].Journal of Shenyang Pharmaceutical University，2011，28（11）：871-874.
[10]万丽娟，卢金清，许俊洁，等.瓜蒌子化学成分和药理作用的研究进展[J].中国药房，2015，26（31）：4440-4443.
[11]孙稚颖，李恩波，周凤琴.山东农家栽培瓜蒌品种的同工酶研究[J].中药材，2005，28（10）：4-6.
SUN Zhiying，LI Enbo，ZHOU Fengqin. Study on isozymes of farm cultivars of Trichosanthis fructus from Shandong[J]. Journal of Chinese Medicinal Materials，2005，28（10）：4-6.
[12]厲娜，黄志刚，梁春，等.瓜蒌提取物治疗链脲佐菌素诱导糖尿病小鼠心肌纤维化的实验研究[J].中西医结合心脑血管病杂志，2016，14（4）：355-357.
LI Na，HUANG Zhigang，LIANG Chun，et al.Therapeutic effect of Trichosanthes fruit extract on myocardial fibrosis in streptozotocin induced diabetic mice[J]. Chinese Journal of Integrative Medicine on Cardio-Cerebrovascular Disease，2016， 14（4）： 355-357.
[13] 刘明，李慧，李陈跟，等.瓜蒌化学成分及药用价值的研究综述[J].阜阳师范学院学报（自然科学版），2018，35（1）：23-26.
LIU Ming，LI Hui，LI Chengen，et al.Chemical composition and pharmacological effects of Trichosanthes kirilowii[J].Journal of Fuyang Normal University（Natural Science），2018， 35 （1）： 23-26.
[14] 邹纯才，吕文雅，鄢海燕，等.瓜蒌提取物的化学指纹特征及5种成分的定量分析[J].通化师范学院学报，2019，40（2）：39-42.
[15] 刘金娜，温春秀，刘铭，等.瓜蒌的化学成分和药理活性研究进展[J].中药材，2013，36（5）：843-848.
[16] 滕勇荣，张永清.瓜蒌化学成分研究进展[J].山东中医药大学学报，2011，35（1）：85-86.
关键词：医药工程;瓜蒌配方颗粒;指纹图谱;高效液相色谱;相似度
中图分类号：R917文献标志码：Adoi： 10.7535/hbgykj.2019yx04011
Abstract：In order to fully reflect the features of various components of Trichosanthis fructus formula granules and clarify the HPLC fingerprint of Trichosanthis fructus formula granules，ten batches of Trichosanthis fructus formula granules are determined by HPLC fingerprint and evaluated for similarity.Using HPLC methed，the chromatographic column is GL Sciences InertSustain AQ-C18 column（4.6 nm×250 nm，5 μm），and taking methanol -0.1% formic acid aqueous solution as mobile phase， gradient elution， detection wavelength 260 nm，the flow rate is 0.8 mL/min，and the column temperature is 25 ℃， and the similarity evaluation of Trichosanthis fructus is carried out with reference to fingerprint.The results show that there are 16 common fingerprint peaks in all fingerprint spectra of 10 batches of Trichosanthis fructus formula granules，and the similarity is greater than 0.960，presenting a good similarity.Besides，in the 16 fingerprint peaks， two of them are Adenine and Uridine.Therefore， the fingerprint of Trichosanthis fructus standard decoction reflects the multi-componernt appearance，and the method has good feasibility， which can provide a reference for the multi-componernt quality control of Trichosanthis fructus formula granules.
Keywords：medical engineering; formula granule of Trichosanthis fructus; fingerprint; HPLC;similarity
瓜蔞为葫芦科植物栝楼或双边栝楼的干燥成熟果实，秋季果实成熟时，连果梗剪下，置通风处阴干而得[1]。其商品药材分为仁瓜蒌和糖瓜蒌，品质以仁瓜蒌为优，性寒、味甘、微苦[2-7]，具有清热涤痰、宽胸散结、润燥滑肠等功效，用于肺热咳嗽、痰浊黄稠、胸痹心痛、结胸痞满、肠痈肿痛、大便秘结等症的治疗[8-12]。
目前，关于瓜蒌药材质量的研究较多，但有关指纹图谱方面的报道相对较少，且大多是针对药材煎液和饮片的指纹图谱，未见针对瓜蒌配方颗粒指纹图谱研究的相关报道。已有研究表明，瓜蒌含有尿苷、腺嘌呤、胞苷、丙氨酸、胞嘧啶、乙基-D-呋喃葡萄糖苷、槲皮苷等[13-16]多种复杂成分，对其配方颗粒指纹图谱第4期曾永祯，等：瓜蒌配方颗粒指纹图谱研究河北工业科技第36卷方法的建立带来了一定的困难。本研究采用高效液相色谱法建立瓜蒌配方颗粒指纹图谱，以期全面反映瓜蒌配方颗粒的多组分面貌，为其质量控制提供参考。
1主要仪器及材料
LC-20AT高效液相色谱仪，日本岛津仪器设备有限公司提供;CPA225D分析天平，赛多利斯公司提供;KH3200E型超声波清洗器，江苏昆山禾创超声仪器有限公司提供。
瓜蒌配方颗粒，神威药业集团有限公司提供，批号分别为15050611，18072411，18072511，18072611，18072711，18072811，18091631，18092731，19022331，
19022431。
对照品腺嘌呤，批号为110886-201102，中国食品药品检定研究院提供;对照品尿苷，批号为887200202，中国食品药品检定研究院提供。 甲醇，色谱纯，批号为20181115，天津科密欧化学试剂有限公司提供;无水甲酸，批号为20180108，天津科密欧化学试剂有限公司提供;其他试剂均为分析纯。
2方法与结果
2.1瓜蒌配方颗粒指纹图谱分析方法
对照品溶液的制备：取腺嘌呤、尿苷对照品适量，精密称定，以甲醇溶解并定容，制成每1 mL含50 μg的溶液，即得。
供试品溶液的制备：取本品2.0 g，精密称定，置于具塞锥形瓶中，精密加入70%（体积分数，下同）甲醇10 mL，密塞，称定质量，超声处理40 min，放冷，再称定质量，用甲醇补足减失的质量，摇匀，微孔滤膜（0.45 μm）过滤，取续滤液，即得。
色谱条件：色谱柱为GL Sciences公司Inert Sustain AQ-C18柱（4.6 nm×250 nm，5 μm）;以甲醇-0.1%甲酸水溶液为流动相，按表1程序进行梯度洗脱，检测波长为260 nm，流速为0.8 mL/min，柱温为25 ℃，进样量为10 μL。
分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10 μL，注入液相色谱仪，记录色谱峰的保留时间和峰面积。按照上述指纹图谱条件，对瓜蒌配方颗粒进行指纹图谱分析，并指认色谱峰，详见图1。图1中1号峰为腺嘌呤，2号峰为尿苷。
2.2方法学考察
2.2.1精密度
取瓜蒌配方颗粒（批号为18092731），按照瓜蒌配方颗粒指纹图谱分析方法进行指纹图谱的测定，连续进样6次。以腺嘌呤作为对照峰，计算各共有峰的相对保留时间与相对峰面积的RSD值。各共有峰相对保留时间的RSD值<0.48%，相对峰面积的RSD值<1.5%，表明该仪器的精密度良好。
2.2.2重复性
取瓜蒌配方颗粒（批号为18092731），按照瓜蒌配方颗粒指纹图谱分析方法分别制备6份供试品溶液，平行测定。以腺嘌呤作为对照峰，计算各共有峰的相对保留时间与相对峰面积的RSD值。各共有峰相对保留时间的RSD值<0.58%，相对峰面积的RSD值<1.8%，表明该方法的重复性良好。
2.2.3稳定性
取瓜蒌配方颗粒（批号为18092731），按照瓜蒌配方颗粒指纹图谱分析方法进行指纹图谱测定，分别在0，2，4，6，8，10，12 h进行测定。以腺嘌呤作为对照峰，计算各共有峰的相对保留时间与相对峰面积的RSD值。各共有峰相对保留时间的RSD值<0.48%，相对峰面积的RSD值<2.1%，表明供试品在12 h内稳定。
2.3瓜蒌配方颗粒指纹图谱分析
按照瓜蒌配方颗粒指纹图谱分析方法，分别制备10批瓜蒌配方颗粒的供试品溶液，进行指纹图谱分析。
对10批大生产所得瓜蒌配方颗粒进样分析，最终匹配出16个共有峰，采用中药色谱指纹图谱和相似度评价系统，将10批配方颗粒色谱图导入该软件，得到10批瓜蒌配方颗粒的指纹图谱，见图2。以批号为18092731的瓜蒌配方颗粒作为参照图谱，时间窗为0.1，采用中位數法，经多点校正自动匹配生成对照图谱，计算相似度，详见表2。S1—批号为15050611;S2—批号为18072411;S3—批号为18072511;S4—批号为18072611;S5—批号为18072711; S6—批号为18072811;S7—批号为18091631;S8—批号为19022431;S9—批号为19022331;S10—批号为18092731。
由表2可知，10批瓜蒌配方颗粒的指纹图谱相似度与对照指纹图谱的相似度均在0.960以上，表明所建立的指纹图谱方法可用于瓜蒌配方颗粒的鉴定及其整体质量的控制。
3讨论
1）采用高效液相色谱法分析了10批瓜蒌配方颗粒样品，建立了瓜蒌配方颗粒的化学指纹图谱。结果表明，各批次瓜蒌配方颗粒的相似度均大于0.960。所建立的指纹图谱方法可用于瓜蒌配方颗粒的鉴定及其整体质量控制，填补了瓜蒌配方颗粒指纹图谱研究领域的空白。
2）通过对瓜蒌配方颗粒样品进行全波长扫描，比较了不同波长下色谱图的峰数目与分离效果。结果表明，在260 nm波长下，瓜蒌配方颗粒的峰数目较多且分离度良好，因此将260 nm作为瓜蒌配方颗粒指纹图谱的检测波长。
3）分别考察了采用50%甲醇、甲醇、乙醇、70%甲醇不同溶剂进行提取，超声、回流等不同提取方法，以及不同色谱柱对成分分离度的影响。结果表明，以70%甲醇超声40 min提取配方颗粒，采用InertSustain AQ-C18色谱柱分离时得到的分离度最高。
4）对瓜蒌中含有的多种核苷类成分定位出腺嘌呤、尿苷2个共有峰，黄芩苷、木樨草苷、3，29-二苯甲酰基栝楼仁三醇、斛皮素等成分因含量较低，没有检测到，故未进行定位。本研究中图谱出峰较多，对其他峰的化学物质确认尚需作进一步的研究。
参考文献/References：
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[5]张腾，张艳军，庄朋伟，等.瓜蒌对心梗后心衰大鼠心功能及心肌细胞凋亡的影响[J].中国药理学通报，2016，32（8）：1183-1184. ZHANG Teng，ZHANG Yanjun，ZHUANG Pengwei，et al.Effects of Gualou on cardiac function and cardiomyocyte apoptosis in heart failure following myocardial infarction in rats[J].Chinese Pharmacological Bulletin，2016， 32（8）：1183-1184.
[6]张弢，沈文芳，朱俊.瓜蒌对心血管系统的药理作用及临床应用[J].中国乡村医药杂志，2007（11）：52.
[7]LI Hui，KOCHUN H，TSANG S Y，et al. The ethanol extract of Trichosanthis fructus promotes fetal hemoglobin production via p38 MAPK activation and ERK inactivation in K562 cells[J]. Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine，2011： 10.1093/ecam/neq022.
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[9]范雪梅，陈刚，苏姗姗，等.瓜蒌化学成分的分离与鉴定[J].沈阳药科大学学报，2011，28（11）：871-874.
FAN Xuemei，CHEN Gang，SU Shanshan，et al.Isolation and identification of constituents from fruit of Trichosanthes kirilowii Maxim[J].Journal of Shenyang Pharmaceutical University，2011，28（11）：871-874.
[10]万丽娟，卢金清，许俊洁，等.瓜蒌子化学成分和药理作用的研究进展[J].中国药房，2015，26（31）：4440-4443.
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SUN Zhiying，LI Enbo，ZHOU Fengqin. Study on isozymes of farm cultivars of Trichosanthis fructus from Shandong[J]. Journal of Chinese Medicinal Materials，2005，28（10）：4-6.
[12]厲娜，黄志刚，梁春，等.瓜蒌提取物治疗链脲佐菌素诱导糖尿病小鼠心肌纤维化的实验研究[J].中西医结合心脑血管病杂志，2016，14（4）：355-357.
LI Na，HUANG Zhigang，LIANG Chun，et al.Therapeutic effect of Trichosanthes fruit extract on myocardial fibrosis in streptozotocin induced diabetic mice[J]. Chinese Journal of Integrative Medicine on Cardio-Cerebrovascular Disease，2016， 14（4）： 355-357.
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