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摘要：肌少症是近些年来人们所提出的新型老年综合症，也叫骨骼肌减少症，即在年龄不断增加的情况下，肌量不断减少，肌功能变弱，肌力减退，尤其是近几年以来，随着老年人数量不断增加，该病发病率也不断高涨。学者对于治疗此病的探究越来越重视。本文专门针对当前治疗此病的情况进行了较为详细的综述。
关键词：骨骼肌减少症；治疗进展；分子靶向治疗
肌少症在人口老龄化的背景下备受关注，其概念最开始由Rosenberg在1989年提出[1]，它被称为与年龄相关的肌肉减少症，是由于增龄导致骨骼肌量减少伴随功能障碍的退行性病变[2]，欧洲老年人肌少症工作组（European Working Group on Sarcopenia in Older People，EWGSOP）对肌肉减少症所给出的概念为：老龄化过程中，骨骼肌力与肌量逐渐衰退的一种临床综合征，并伴有残疾、生活质量下降，甚至死亡[3]，据研究发现，20-90岁间，骨骼肌量会缩减50%，30岁左右，肌力最大，自50岁开始，肌力减小15%/10年，70岁以后减小速度加剧，每10年则减小30%，肌力降低的速率远远大于骨骼肌量[4]，此病不但对老人活动能力以及生活的质量造成了严重的不利影响，同时也大大增加了住院率及社会的经济负担，所以对肌少症的关注已经成为国际老年工作组所关注的重点，该文章对治疗肌肉减少症的现况做了较详细综述。
1、康复治疗
即物理因子以及运动两种疗法。除了力学刺激，运动疗法的好处和其经抗氧化反应等途径缓解细胞衰老等紧密相连。就骨骼肌减少症而言，抗阻训练目前属于非药物干预中极好的一种方法。经探究发现，对比低中强度以及高强度两种抗阻锻炼，后者对于肌力以及肌量的提升更有效。然而，此方式也有其不利的一面，超强运动会提升突发心脏病的概率，严重者还会导致猝死。因此，病人需经康复治疗师许做相应的训练[5]。
活动量少和久坐不动的老年人更易发生肌少症，因各器官系统功能减退，形成体力活动减少、习惯于久坐的恶性循环，合理的有氧运动以及抗阻训练都对肌力与肌量衰退有一定的益处[6]，对于一些无法进行运动的老人，可使用水疗、全身振动和功能性电刺激（functional electrical stimulation FES）等物理治疗[7]。除此之外，超声以及电磁场等物理因子对该病的预防同样有着相应的作用，但对其实际的运用还需进一步确定。
2、营养补充：
大部分老年人摄入的蛋白质以及热量都有所欠缺，若膳食营养不够，就要适量补充氨基酸以及蛋白质营养。大量研究表明，营养充足的情况下，进行运动治疗对肌强度以及肌量是非常有利的[8]。足够的蛋白摄入（1一1.2g/kg.d）对肌肉功能以及肌量的恢复与提升也极其有利。尤其是乳清蛋白[9]。氨基酸的补充对因长时间卧床而导致的肌量下降能够起到一定的预防作用。近些年来，多项研究显示，乳清蛋白联合维生素D对肌量的提升极为有利，并且还能够增强患者的爬楼能力[10]。目前的研究推薦以长链多不饱和脂肪酸、氨基酸、以及高蛋白饮食等作为预防肌肉减少症的营养干预措施，研究表明足够的蛋白摄入和支链氨基酸的补充是肌肉减少症的有效治疗手段[11]，缺少维生素D而导致的骨软化以及佝偻病通常都存有肌无力的问题，因此，维生素D不但对肌少症有效，同样对佝偻病也有一定的效果，同时也可以改善肌肉活动能力和强度。
3、激素替代治疗
3.1睾酮
正常的睾酮水平是机体维持肌量所必需的，雄激素是合成蛋白质的重要激素，研究显示，雄激素可以将干细胞分化成肌细胞系，并进一步变成前体肌卫星细胞[12]，因此激素替代治疗可以减少肌少症的发生。
3.2生长激素类药物
Rudman等[13]在早期的研究中表示，生长激素能够使老人的瘦肉量有所增长，然而，最后发现利用生长激素进行治疗一年以后出现了男子乳房发育以及腕管综合征，最终不得不停止治疗。随后研究表明，生长激素虽然对老人肌量有利，但对肌强度没有任何效果。生长激素与翠酮一起使用，8周内肌量会有明显的增多，到17周时肌强度到达最强[14]。对于生长激素而言，其不仅能够促进肝脏生成胰岛素样生长因子1（ ），而且能够提升氮储留。关节肌肉痛、高血糖、水肿以及腕管综合征都是其不良的反应。在增龄循环的过程当中，整体水平变低，其水平无论是过低，还是过高都能够提升心血管病的发病概率，但目前很少有相关的研究来验证 水平与肌力的关系，只有部分小型的研究显示， 容易造成老人水肿、肌炎等[15]。
4、分子靶向治疗
现如今分子靶向治疗已经得到更多的关注与研究，对于肌少症而言无疑为其提供了新的治疗方向。《自然-通讯》中有中国科学院生物化学与细胞生物学研究所胡苹研究组的研究论文Dkk3 dependent transcriptional regulation controls age related skeletal muscle atrophy。此研究表明，衰老肌肉所生成的关键分泌因子Dkk3，对肌少症有一定的诱导作用，同时其还找到了Dkk3导致肌肉萎缩的重要转录调控方法，另外，其还对肌少症相关新型分子的治疗靶点以及诊断标记做了进一步的辨别。胡苹研究组表示，在肌少症病人的血液循环当中，其所含有的Dkk3明显比常人多，为此，Dkk3是鉴别肌少症的一个重要因素。随后经再次研究证明，Dkk3利用对mTOR信号通路的调控，征集 、 等转录辅因子以及转录因子到E3泛素，并和酶 与 启动子相连，从而将 与 的转录进行激活，最终导致肌肉萎缩以及肌肉蛋白出现大量降解的现象。通过对年轻老鼠的实验发现，可以使肌肉提前衰弱，但在肌少症的患鼠中，通过减少 的表达可以改变肌肉的进程，增强肌肉所具有的功能。该研究表明，衰老骨骼肌所产生的循环因子能够对肌肉的功能以及质量产生直接作用，因此，在诊治肌少症方面，其给予了新的思路与方向[16]。 5、生長抑素抗体
生长抑素可抑制卫星细胞产生及肌肉生长，有动物实验表明，肌生长抑素单克隆抗体使小鼠肌量增加。同时生长抑素可抑制肌肉过度生长，如人体完全缺乏生长抑素，可导致肌肥大，因此要适度使用生长抑素对肌少症的治疗。骨密度的增大并非表明骨骼强度的变大，同样，肌量的增多不代表肌力的提升。
若动物自身肌生长抑制素缺失，则其肌肉将像肌肉牛一样肥大。惠比特犬缺乏肌生长抑制素，其奔跑能力大幅度提升，然而纯和缺失者其肌量提升，奔跑能力缺没有提升，男孩同样彰显出肌量提升[17]。肌生长抑制素单克隆抗体使小鼠肌量增加。肌生长抑制素抗可以使肌萎缩患者有效提高肌量，10mg/kg剂量可以让肌纤维直径得到增长。大剂量会引发无菌性脑膜炎以及荨麻疹等不良反应[18]。AMG745也属于肌生长抑制素抗体，其在进行28天的治疗后能够让前列腺癌雄激素夺取病人的瘦肉量提升以及脂肪的减少[19]。其余抗体都处于研究阶段，比如LY2495655可以让癌症进展期的患者提升握力以及肌量。
6、展望
现阶段，全世界都面临着人口老龄化这一问题，肌少症属于增龄性病变，在老年人逐渐增多的情况下，出现该病的情况越来越多，它会增加老年人跌倒、失能甚至死亡的风险，这也会大大增加整个社会的经济负担，对于肌少症的研究势在必行，到目前为止，临床上还没有主要治疗肌少症的药物，仅部分药物的使用可能对肌肉有好处，因此，对于全球来说，研究有关肌少症的治疗情况颇具意义。
参考文献：
[1]Rosenberg IH.Summary comments[J].Am J Clin Nutr，1989， 50（Suppl）：1231S-1233S.
[2]Fearon K，Evans WJ，Anker SD.Mvopenia-a new universal term for muscle wasting[J].J Cachexia Sarcopenia Muscle，2011，2（1）：1-3.
[3]CRUZ-JENTOFT AJ，BAEYENS IP，BAUER JM，et al.Sarcoprnia：European consensus on definition and diagnosis：Report of the European Working Group on Sarcopenia in Older People[J].Age Ageing，2010，39（4）： 412-423.
[4]BUFORD TW，ANTON SD，JUDGE AR，et al，Models of accelerated sarcopenia：critical pieces for solving the puzzle of age-related muscle atrophy[J].Ageing Res Rev，2010，9（4）：369-383.
[5]Wakabayashi H，Sakuma K.Rehabilitation nutrition for sarc；openia with disability：hahilitation and nutrition carea combination of both re-management [J] . J Ca-c；hexia Sarc；openia Muscle， 2014， 5：269 277.
[6]Cohen S，Nathan J A，Goldberg A L. Muscle wasting in disease：mo-lecular mechanisms and promising therapies[J]. Nat Rev Drug Dis-cov，2015，14（1）：58-74.
[7]Deer R R，Volpi E. Protein intake and muscle function in older a-dults[J]. Curr Opin Clin Nutr Metab Care，2015，18（3）：248-253.
[8]Tieland M，Dirks ML，van der Zwaluw N， et alProtein supplementation increases muscle mass gainduring prolonged resistanc；etype exercise training infrail elderly people：a randomized， double}lind， pla-c；ebo}；ontrolled trial[J] Am Med Dir Ascot，2012， 13：713一19.
[9]Cermak NM，de Grout LC， van Loon LJ. Perspec； -tive：protein supplementation during prolonged resist-anc；e type exercise training augments skeletal musclemass and strength gains[J] Am Med Dir Ascot，2013，14：71-2.
[10]Bauer .TM， Verlaan S， Bautmans I， et al. Effects of a vitamin D and leuoineenric；hed whey protein nutri-tional supplement on measures of sarc；openia in older a-dolts. The PROVIDE study：a randomized，blind， plac；ebo；ontrolled trial[J]. J AmASSO（2015，16：740- 747. [11]Deer R R，Volpi E. Protein intake and muscle function in older a-dults[J]. Curr Opin Clin Nutr Metab Care，2015，18（3）：248-253.
[12]Basualto - Alarcòn C，Varela D，Duran J，et al. Sarcopenia and an-drogens：a link between pathology and treatment[J]. Front Endocri-nol（ Lausanne），2014，5（10）：217-228.
[13]Liu X G，Tan L J.Lei S F. et al.Genome-wide association and replication studies identified TBHR as an important gene for lean body mass[J].Am J Hum Genet，2009，84（3）：418-423.
[14]Van den Beld AW，de Jong FH，Grobbee DE， et al.Measures of bioavailable serum testosterone and estradiol and their relationships with muscle strength，bone density，and body composition in elderly men[J].J Clin Endocrinol Metab，2000；85（9）：3276-3282.
[15]Balice-Gordon R J. Age-related changes in neuromuscular innervation[J].Muscle Nerve，1997，20 （Suppl.5）：S83-S87
[16]Dkk3 dependent transcriptional regulation controls ageing induced skeletal muscle atrophy. Jie Yin， Lele Yang， Yangli Xie， Yan Liu， Sheng Li， Wenjun Yang， Bo Xu， Hongbin Ji， Kun Wang， Gang Li， Lin Chen & Ping Hu*. Nature Communications. Accepted on Dec. 16， 2017.
[17]叶婷，左學志，杜翔，等. 绝经女性人体成分及骨密度分析[J] . 华中科技大学学报（ 医学版） ，2014；43（5）： 512-515.
[18]Cohen S，Nathan J A，Goldberg A L. Muscle wasting in disease：mo-lecular mechanisms and promising therapies[J]. Nat Rev Drug Dis-cov，2015，14（1）：58-74.
[19]Padhi D， Higano CS， Shore ND， et al. Pharmac； o-logical inhibition of myostatin and c；hangesin lean body mass and lower extrmity muscle size in patients receiving androgen therapy for prostate cancer [J].J Clin Endocrinol Metab，2014，99：E1967-E1975.
关键词：骨骼肌减少症；治疗进展；分子靶向治疗
肌少症在人口老龄化的背景下备受关注，其概念最开始由Rosenberg在1989年提出[1]，它被称为与年龄相关的肌肉减少症，是由于增龄导致骨骼肌量减少伴随功能障碍的退行性病变[2]，欧洲老年人肌少症工作组（European Working Group on Sarcopenia in Older People，EWGSOP）对肌肉减少症所给出的概念为：老龄化过程中，骨骼肌力与肌量逐渐衰退的一种临床综合征，并伴有残疾、生活质量下降，甚至死亡[3]，据研究发现，20-90岁间，骨骼肌量会缩减50%，30岁左右，肌力最大，自50岁开始，肌力减小15%/10年，70岁以后减小速度加剧，每10年则减小30%，肌力降低的速率远远大于骨骼肌量[4]，此病不但对老人活动能力以及生活的质量造成了严重的不利影响，同时也大大增加了住院率及社会的经济负担，所以对肌少症的关注已经成为国际老年工作组所关注的重点，该文章对治疗肌肉减少症的现况做了较详细综述。
1、康复治疗
即物理因子以及运动两种疗法。除了力学刺激，运动疗法的好处和其经抗氧化反应等途径缓解细胞衰老等紧密相连。就骨骼肌减少症而言，抗阻训练目前属于非药物干预中极好的一种方法。经探究发现，对比低中强度以及高强度两种抗阻锻炼，后者对于肌力以及肌量的提升更有效。然而，此方式也有其不利的一面，超强运动会提升突发心脏病的概率，严重者还会导致猝死。因此，病人需经康复治疗师许做相应的训练[5]。
活动量少和久坐不动的老年人更易发生肌少症，因各器官系统功能减退，形成体力活动减少、习惯于久坐的恶性循环，合理的有氧运动以及抗阻训练都对肌力与肌量衰退有一定的益处[6]，对于一些无法进行运动的老人，可使用水疗、全身振动和功能性电刺激（functional electrical stimulation FES）等物理治疗[7]。除此之外，超声以及电磁场等物理因子对该病的预防同样有着相应的作用，但对其实际的运用还需进一步确定。
2、营养补充：
大部分老年人摄入的蛋白质以及热量都有所欠缺，若膳食营养不够，就要适量补充氨基酸以及蛋白质营养。大量研究表明，营养充足的情况下，进行运动治疗对肌强度以及肌量是非常有利的[8]。足够的蛋白摄入（1一1.2g/kg.d）对肌肉功能以及肌量的恢复与提升也极其有利。尤其是乳清蛋白[9]。氨基酸的补充对因长时间卧床而导致的肌量下降能够起到一定的预防作用。近些年来，多项研究显示，乳清蛋白联合维生素D对肌量的提升极为有利，并且还能够增强患者的爬楼能力[10]。目前的研究推薦以长链多不饱和脂肪酸、氨基酸、以及高蛋白饮食等作为预防肌肉减少症的营养干预措施，研究表明足够的蛋白摄入和支链氨基酸的补充是肌肉减少症的有效治疗手段[11]，缺少维生素D而导致的骨软化以及佝偻病通常都存有肌无力的问题，因此，维生素D不但对肌少症有效，同样对佝偻病也有一定的效果，同时也可以改善肌肉活动能力和强度。
3、激素替代治疗
3.1睾酮
正常的睾酮水平是机体维持肌量所必需的，雄激素是合成蛋白质的重要激素，研究显示，雄激素可以将干细胞分化成肌细胞系，并进一步变成前体肌卫星细胞[12]，因此激素替代治疗可以减少肌少症的发生。
3.2生长激素类药物
Rudman等[13]在早期的研究中表示，生长激素能够使老人的瘦肉量有所增长，然而，最后发现利用生长激素进行治疗一年以后出现了男子乳房发育以及腕管综合征，最终不得不停止治疗。随后研究表明，生长激素虽然对老人肌量有利，但对肌强度没有任何效果。生长激素与翠酮一起使用，8周内肌量会有明显的增多，到17周时肌强度到达最强[14]。对于生长激素而言，其不仅能够促进肝脏生成胰岛素样生长因子1（ ），而且能够提升氮储留。关节肌肉痛、高血糖、水肿以及腕管综合征都是其不良的反应。在增龄循环的过程当中，整体水平变低，其水平无论是过低，还是过高都能够提升心血管病的发病概率，但目前很少有相关的研究来验证 水平与肌力的关系，只有部分小型的研究显示， 容易造成老人水肿、肌炎等[15]。
4、分子靶向治疗
现如今分子靶向治疗已经得到更多的关注与研究，对于肌少症而言无疑为其提供了新的治疗方向。《自然-通讯》中有中国科学院生物化学与细胞生物学研究所胡苹研究组的研究论文Dkk3 dependent transcriptional regulation controls age related skeletal muscle atrophy。此研究表明，衰老肌肉所生成的关键分泌因子Dkk3，对肌少症有一定的诱导作用，同时其还找到了Dkk3导致肌肉萎缩的重要转录调控方法，另外，其还对肌少症相关新型分子的治疗靶点以及诊断标记做了进一步的辨别。胡苹研究组表示，在肌少症病人的血液循环当中，其所含有的Dkk3明显比常人多，为此，Dkk3是鉴别肌少症的一个重要因素。随后经再次研究证明，Dkk3利用对mTOR信号通路的调控，征集 、 等转录辅因子以及转录因子到E3泛素，并和酶 与 启动子相连，从而将 与 的转录进行激活，最终导致肌肉萎缩以及肌肉蛋白出现大量降解的现象。通过对年轻老鼠的实验发现，可以使肌肉提前衰弱，但在肌少症的患鼠中，通过减少 的表达可以改变肌肉的进程，增强肌肉所具有的功能。该研究表明，衰老骨骼肌所产生的循环因子能够对肌肉的功能以及质量产生直接作用，因此，在诊治肌少症方面，其给予了新的思路与方向[16]。 5、生長抑素抗体
生长抑素可抑制卫星细胞产生及肌肉生长，有动物实验表明，肌生长抑素单克隆抗体使小鼠肌量增加。同时生长抑素可抑制肌肉过度生长，如人体完全缺乏生长抑素，可导致肌肥大，因此要适度使用生长抑素对肌少症的治疗。骨密度的增大并非表明骨骼强度的变大，同样，肌量的增多不代表肌力的提升。
若动物自身肌生长抑制素缺失，则其肌肉将像肌肉牛一样肥大。惠比特犬缺乏肌生长抑制素，其奔跑能力大幅度提升，然而纯和缺失者其肌量提升，奔跑能力缺没有提升，男孩同样彰显出肌量提升[17]。肌生长抑制素单克隆抗体使小鼠肌量增加。肌生长抑制素抗可以使肌萎缩患者有效提高肌量，10mg/kg剂量可以让肌纤维直径得到增长。大剂量会引发无菌性脑膜炎以及荨麻疹等不良反应[18]。AMG745也属于肌生长抑制素抗体，其在进行28天的治疗后能够让前列腺癌雄激素夺取病人的瘦肉量提升以及脂肪的减少[19]。其余抗体都处于研究阶段，比如LY2495655可以让癌症进展期的患者提升握力以及肌量。
6、展望
现阶段，全世界都面临着人口老龄化这一问题，肌少症属于增龄性病变，在老年人逐渐增多的情况下，出现该病的情况越来越多，它会增加老年人跌倒、失能甚至死亡的风险，这也会大大增加整个社会的经济负担，对于肌少症的研究势在必行，到目前为止，临床上还没有主要治疗肌少症的药物，仅部分药物的使用可能对肌肉有好处，因此，对于全球来说，研究有关肌少症的治疗情况颇具意义。
参考文献：
[1]Rosenberg IH.Summary comments[J].Am J Clin Nutr，1989， 50（Suppl）：1231S-1233S.
[2]Fearon K，Evans WJ，Anker SD.Mvopenia-a new universal term for muscle wasting[J].J Cachexia Sarcopenia Muscle，2011，2（1）：1-3.
[3]CRUZ-JENTOFT AJ，BAEYENS IP，BAUER JM，et al.Sarcoprnia：European consensus on definition and diagnosis：Report of the European Working Group on Sarcopenia in Older People[J].Age Ageing，2010，39（4）： 412-423.
[4]BUFORD TW，ANTON SD，JUDGE AR，et al，Models of accelerated sarcopenia：critical pieces for solving the puzzle of age-related muscle atrophy[J].Ageing Res Rev，2010，9（4）：369-383.
[5]Wakabayashi H，Sakuma K.Rehabilitation nutrition for sarc；openia with disability：hahilitation and nutrition carea combination of both re-management [J] . J Ca-c；hexia Sarc；openia Muscle， 2014， 5：269 277.
[6]Cohen S，Nathan J A，Goldberg A L. Muscle wasting in disease：mo-lecular mechanisms and promising therapies[J]. Nat Rev Drug Dis-cov，2015，14（1）：58-74.
[7]Deer R R，Volpi E. Protein intake and muscle function in older a-dults[J]. Curr Opin Clin Nutr Metab Care，2015，18（3）：248-253.
[8]Tieland M，Dirks ML，van der Zwaluw N， et alProtein supplementation increases muscle mass gainduring prolonged resistanc；etype exercise training infrail elderly people：a randomized， double}lind， pla-c；ebo}；ontrolled trial[J] Am Med Dir Ascot，2012， 13：713一19.
[9]Cermak NM，de Grout LC， van Loon LJ. Perspec； -tive：protein supplementation during prolonged resist-anc；e type exercise training augments skeletal musclemass and strength gains[J] Am Med Dir Ascot，2013，14：71-2.
[10]Bauer .TM， Verlaan S， Bautmans I， et al. Effects of a vitamin D and leuoineenric；hed whey protein nutri-tional supplement on measures of sarc；openia in older a-dolts. The PROVIDE study：a randomized，blind， plac；ebo；ontrolled trial[J]. J AmASSO（2015，16：740- 747. [11]Deer R R，Volpi E. Protein intake and muscle function in older a-dults[J]. Curr Opin Clin Nutr Metab Care，2015，18（3）：248-253.
[12]Basualto - Alarcòn C，Varela D，Duran J，et al. Sarcopenia and an-drogens：a link between pathology and treatment[J]. Front Endocri-nol（ Lausanne），2014，5（10）：217-228.
[13]Liu X G，Tan L J.Lei S F. et al.Genome-wide association and replication studies identified TBHR as an important gene for lean body mass[J].Am J Hum Genet，2009，84（3）：418-423.
[14]Van den Beld AW，de Jong FH，Grobbee DE， et al.Measures of bioavailable serum testosterone and estradiol and their relationships with muscle strength，bone density，and body composition in elderly men[J].J Clin Endocrinol Metab，2000；85（9）：3276-3282.
[15]Balice-Gordon R J. Age-related changes in neuromuscular innervation[J].Muscle Nerve，1997，20 （Suppl.5）：S83-S87
[16]Dkk3 dependent transcriptional regulation controls ageing induced skeletal muscle atrophy. Jie Yin， Lele Yang， Yangli Xie， Yan Liu， Sheng Li， Wenjun Yang， Bo Xu， Hongbin Ji， Kun Wang， Gang Li， Lin Chen & Ping Hu*. Nature Communications. Accepted on Dec. 16， 2017.
[17]叶婷，左學志，杜翔，等. 绝经女性人体成分及骨密度分析[J] . 华中科技大学学报（ 医学版） ，2014；43（5）： 512-515.
[18]Cohen S，Nathan J A，Goldberg A L. Muscle wasting in disease：mo-lecular mechanisms and promising therapies[J]. Nat Rev Drug Dis-cov，2015，14（1）：58-74.
[19]Padhi D， Higano CS， Shore ND， et al. Pharmac； o-logical inhibition of myostatin and c；hangesin lean body mass and lower extrmity muscle size in patients receiving androgen therapy for prostate cancer [J].J Clin Endocrinol Metab，2014，99：E1967-E1975.