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摘 要：药品质量安全是确保安全用药的前提，但近年来制药生产过程中的质量风险问题严峻。文章综述统计学在药品质量管理中的应用，并分析统计学在药品质量管理中的适用性，为药品生产过程中的质量管理提供一定的理论支持。
关键词：制药生产;统计学;质量管理;质量风险;药品安全
一、制药生产过程质量风险管理流程
质量风险管理是贯穿于药品生产过程的质量风险评估、控制、沟通及审核回顾的过程。实现对制药生产过程质量风险的有效管理，需要熟悉风险管理的流程。对风险管理流程的把控是实施风险管理、有效降低制药过程质量风险的前提和基础。因此，本文首先对风险管理的流程进行概述。将制药过程质量风险管理分为四个步骤：风险评估、风险控制、风险沟通和风险审核及回顾。
1.1 風险评估
风险评估是进行风险管理的首要工作，风险评估主要包括了对风险的识别、分析以及风险分析过后的风险评价环节。这三个环节的主要工作是弄清楚可能产生的风险、风险发生率和后果的严重程度及对风险的评级。有效的风险评估工作需要企业建立完善的风险评估团队，并应使团队包括各方面的评估专业人员，他们应对药物生产过程中的每个环节有深入的了解，如人员、厂房、设施、设备、物料、产品等，并对生产过程中的风险有较为全面正确的认识，能够利用专业知识进行有效的风险评估。
其中，风险识别环节的有效进行，需要企业相关人员能够对风险有较为敏锐的识别，可以参考并利用已有的风险识别经验和信息。可参考的资料主要来源于产品的生产数据资料。产品的数据资料可以形成对可靠质量水平的控制标准，当出现偏离一般生产水平的质量时，认定为可能会出现风险。风险识别理论能够为风险识别提供理论参考，实现定量评判风险出现的可能性。风险识别的研究过程中会产生一系列识别指标，根据已有的指标进行风险识别不仅可以提高识别效率，也能在一定程度上提高风险识别的准确性。
1.2 风险控制
风险控制是风险管理的最终目的，将风险控制在一定的可接受范围内是评价风险管理效果的有效指标。风险控制是在风险评估的基础之上进行的，根据风险评估的结果，分析风险控制的范围和可能性，然后采取措施降低风险。风险控制过程的关键问题是：（1）判断评估后的风险是否超出了风险控制的水平。当风险超出可接受的范围时，就要采取有关措施进行风险控制，以尽可能降低风险;（2）企业在降低风险中的可能性。任何风险都有产生损失的可能性，因此企业利用现有的风险管理水平，寻求风险的进一步降低，始终是风险管理的有效措施，也是降低企业可能性损失的有效方式;（3）分析风险，找出风险的可能性来源。风险具有不可预估性，因此找到风险的可能性来源是风险控制的必要环节也是可以正本清源的最有效措施。找到风险的可能性来源，能够及时发现可能出现的新风险并及时找到有效的降低风险的措施。
1.3 风险沟通
在进行了有效的风险识别和风险控制之后，进行及时的风险沟通是风险管理系统程序的必要环节，也是风险管理模式良好运行的基础。一个风险交流的主要工作是进行同系统不同时期风险的数据分析。对不同时段的风险进行分析，能够系统把控风险管理的效果，并通过对比分析，找到不同风险管理过程中的优劣点，为后续风险管理的更有效开展打下基础，进而进行系统性的风险管理过程的全面分析。通过对整个风险管理过程的有效分析，能够及时了解风险管理过程中存在的问题，避免新的风险出现时重蹈覆辙。
1.4 风险审核、回顾
在完成风险识别、风险控制及风险沟通后，风险管理程序的结果的审核及回顾是最后一个步骤，这对于全面把握该次分析管理的效果十分有效。风险审核及回顾的主要工作有：（1）形成有效的风险管理文件。对风险管理过程进行有效的回顾，并形成记录文件，以便为后续风险管理工作的顺利开展提供数据资料;（2）定期开展不同岗位员工的全面风险回顾工作，使管理人员和一线工作人员都能够及时对风险管理进行总结，同时可以通过有效的评价机制对风险回顾的效果进行考核。
二、质量风险管理在药品生产过程中的意义
药品是生产出来的，药品生产过程的复杂性，决定了强化药品生产过程中的质量风险管理具有重要的意义。药品生产，是工业中生产规模制造药品的必由之路。也是在规模意义上，重复表达关于药品质量赋性的重要过程，是成功的药品研发的必然延续。药品生产过程质量风险管理，是为准确地、规模化地实现药品质量赋性，而对其生产过程中可能产生的质量风险进行全而管理的过程。通过药品生产过程质量风险管理，对药品生产的整个过程实施质量控制。根据质量控制计划的要求，按照药品质量标准和相关技术文件的规定，对药品生产过程中可能存在的、影响药品质量的诸多风险因素在生产过程中进行有效的监控，将药品生产过程中可能产生的风险和偏差消灭在生产过程中，通过过程的控制来确保生产出合格的产品。
三、制药生产过程的质量风险管理
3.1 统计质量管理法
近年来，随着科研技术水平的不断提高，药品的研发水平也有了长足的进展。药品的大规模研发，给更多的疾病治愈带来了希望，人们享受着新型药物的治疗效果，也面临着药物质量的风险。特别是在仿制药在整个药品处方量中占比逐渐增大的情况下，药品研发过程与制药过程的质量安全性成为人们关注的焦点，各国监管部门对于药学研发、药品生产开发与药品质量管理领域的统计学要求也逐渐提高。其中一部分原因归结于药品的安全性主要是在研发环节和生产环节体现的。除此之外，仿制药的大规模开发，也在很大程度上制约着药品质量的可靠性。
在劳动力资源和原料资源成本日益增高的大趋势下，药品质量问题成为制约企业发展的有效因素。企业正在积极寻求有效措施使其在药品质量得到保障的前提下，降低研发和生产成本。统计学是一种有效的数学分析工具，在传统制造业的发展过程中其应用已经证明了其优势性。在监管要求严格化及企业自身发展动因的双重因素驱动下，统计学在药品生产过程质量管理的应用方面将会有长足的发展。通过对已有的科研资料分析发现，国内药企也已经大规模、广泛性地开始使用统计学工具来实现对药品生产过程的质量管理，但是在如何高效地利用统计学工具方面还有很大的提升空间，实现统计学在药品生产过程质量管理的有效利用是今后药品质量管理的一大方向。 3.2 统计学在制药过程质量管理中的应用
3.2.1统计在质量控制中的应用。统计学是有效的制药过程质量控制工具，利用统计学对药品生产过程的质量进行控制是有效控制手段，如何实现统计学在药品质量控制中的应用是主要的研究目标。每一种药物都需要准确的成分配比，才能保证其药效，避免副作用和毒性。然而药品的生产过程中难免会因生产工艺、技术水平等因素而导致药品质量稳定性失良。药品稳定性的失良被称为药品稳定性的波动。药品稳定性波动可以分为自然波动和异常波动两种，而异常波动的出现往往是基于药品的原料性质不良、人员操作不当、技术水平欠缺等原因。对药品质量的控制主要就是通过发现和分析这些因素，从而控制药品的异常波动，实现其质量的稳定性。统计工作中的控制图可以实现这一目的。控制图的核心工作就是监测并识别药品稳定性的异常波动，并通过控制图的反馈控制，有效地处理异常波动，最终实现药品稳定性的波动范围控制在自然波动范围内，实现对药品质量的有效控制。
3.2.2统计学在质量诊断中的应用。作为统计过程控制的一个重要工具，控制图最早由休哈特博士（Shewhart）在1924年首先提出，并被命名为Shewhart控制图。这是科学管理的一个重要工具，特别是质量管理方面的一个不可或缺的管理工具。图形是通过测量或计算样本与样本的数目或时间来体现质量特性。统计推断是实现Shewhart控制图的制图原理，利用统计推断实现对药品质量稳定性的诊断，其中利用的数据分析方法是方差分析。实现统计学在质量诊断方面效果的工作流程为：（1）根据研究对象确定要选用的控制图类型、控制的参数、取样间隔、取样次数和样本量;（2）进行生产研究，按照确定的取样方案进行样品取样，通过对取样样本的检验形成记录结果;（3）按照设计的规程计算中心线、控制下限和控制上限，并检查是否有任何点超出控制限，从而揭示异常波动;（4）通过对异常波动的分析，调查确定其发生来源，去除超限点，并重新计算中心线、控制下限和控制上限。如此循环，直到所有点落在控制限内，从而建立出用以对后续生产进行质量诊断的控制图。
3.2.3统计学在质量优化中的应用。利用统计学工具对药品生产过程质量进行有效的控制和诊断之后，仍需要进行取样检测，通过对检测结果的数据进行统计、分析，查找到影响药品质量的项目，结合生产工艺分析调查，从而实现对药品质量进一步优化。从本质上来说，取样存在风险，检验并不能从根本上保证质量，而是质量进一步优化的有效控制手段，也是预防严重质量偏离的最后防线。取样检测方法是根据取样结果和预先设定的判别标准，决定放行或拒收批次的决策理论，理论依据是概率分布。
结束语
对药品生产过程的质量管理是一项长期且艰巨的任务，也是在科技飞速发展的今天我们亟待解决的难题。本文主要是基于对药品生产过程中质量管理的流程分析，阐释统计学在药品质量管控中的应用和适用性。
参考文献
[1]国家食品药品监督管理局药品认证管理中心.药品GMP指南.北京：中国医药科技出版社，2011.
[2]代骏豪，郑强.統计学方法在药学研发生产与质量管理中的应用.中国新药杂志，2014，（9）.
关键词：制药生产;统计学;质量管理;质量风险;药品安全
一、制药生产过程质量风险管理流程
质量风险管理是贯穿于药品生产过程的质量风险评估、控制、沟通及审核回顾的过程。实现对制药生产过程质量风险的有效管理，需要熟悉风险管理的流程。对风险管理流程的把控是实施风险管理、有效降低制药过程质量风险的前提和基础。因此，本文首先对风险管理的流程进行概述。将制药过程质量风险管理分为四个步骤：风险评估、风险控制、风险沟通和风险审核及回顾。
1.1 風险评估
风险评估是进行风险管理的首要工作，风险评估主要包括了对风险的识别、分析以及风险分析过后的风险评价环节。这三个环节的主要工作是弄清楚可能产生的风险、风险发生率和后果的严重程度及对风险的评级。有效的风险评估工作需要企业建立完善的风险评估团队，并应使团队包括各方面的评估专业人员，他们应对药物生产过程中的每个环节有深入的了解，如人员、厂房、设施、设备、物料、产品等，并对生产过程中的风险有较为全面正确的认识，能够利用专业知识进行有效的风险评估。
其中，风险识别环节的有效进行，需要企业相关人员能够对风险有较为敏锐的识别，可以参考并利用已有的风险识别经验和信息。可参考的资料主要来源于产品的生产数据资料。产品的数据资料可以形成对可靠质量水平的控制标准，当出现偏离一般生产水平的质量时，认定为可能会出现风险。风险识别理论能够为风险识别提供理论参考，实现定量评判风险出现的可能性。风险识别的研究过程中会产生一系列识别指标，根据已有的指标进行风险识别不仅可以提高识别效率，也能在一定程度上提高风险识别的准确性。
1.2 风险控制
风险控制是风险管理的最终目的，将风险控制在一定的可接受范围内是评价风险管理效果的有效指标。风险控制是在风险评估的基础之上进行的，根据风险评估的结果，分析风险控制的范围和可能性，然后采取措施降低风险。风险控制过程的关键问题是：（1）判断评估后的风险是否超出了风险控制的水平。当风险超出可接受的范围时，就要采取有关措施进行风险控制，以尽可能降低风险;（2）企业在降低风险中的可能性。任何风险都有产生损失的可能性，因此企业利用现有的风险管理水平，寻求风险的进一步降低，始终是风险管理的有效措施，也是降低企业可能性损失的有效方式;（3）分析风险，找出风险的可能性来源。风险具有不可预估性，因此找到风险的可能性来源是风险控制的必要环节也是可以正本清源的最有效措施。找到风险的可能性来源，能够及时发现可能出现的新风险并及时找到有效的降低风险的措施。
1.3 风险沟通
在进行了有效的风险识别和风险控制之后，进行及时的风险沟通是风险管理系统程序的必要环节，也是风险管理模式良好运行的基础。一个风险交流的主要工作是进行同系统不同时期风险的数据分析。对不同时段的风险进行分析，能够系统把控风险管理的效果，并通过对比分析，找到不同风险管理过程中的优劣点，为后续风险管理的更有效开展打下基础，进而进行系统性的风险管理过程的全面分析。通过对整个风险管理过程的有效分析，能够及时了解风险管理过程中存在的问题，避免新的风险出现时重蹈覆辙。
1.4 风险审核、回顾
在完成风险识别、风险控制及风险沟通后，风险管理程序的结果的审核及回顾是最后一个步骤，这对于全面把握该次分析管理的效果十分有效。风险审核及回顾的主要工作有：（1）形成有效的风险管理文件。对风险管理过程进行有效的回顾，并形成记录文件，以便为后续风险管理工作的顺利开展提供数据资料;（2）定期开展不同岗位员工的全面风险回顾工作，使管理人员和一线工作人员都能够及时对风险管理进行总结，同时可以通过有效的评价机制对风险回顾的效果进行考核。
二、质量风险管理在药品生产过程中的意义
药品是生产出来的，药品生产过程的复杂性，决定了强化药品生产过程中的质量风险管理具有重要的意义。药品生产，是工业中生产规模制造药品的必由之路。也是在规模意义上，重复表达关于药品质量赋性的重要过程，是成功的药品研发的必然延续。药品生产过程质量风险管理，是为准确地、规模化地实现药品质量赋性，而对其生产过程中可能产生的质量风险进行全而管理的过程。通过药品生产过程质量风险管理，对药品生产的整个过程实施质量控制。根据质量控制计划的要求，按照药品质量标准和相关技术文件的规定，对药品生产过程中可能存在的、影响药品质量的诸多风险因素在生产过程中进行有效的监控，将药品生产过程中可能产生的风险和偏差消灭在生产过程中，通过过程的控制来确保生产出合格的产品。
三、制药生产过程的质量风险管理
3.1 统计质量管理法
近年来，随着科研技术水平的不断提高，药品的研发水平也有了长足的进展。药品的大规模研发，给更多的疾病治愈带来了希望，人们享受着新型药物的治疗效果，也面临着药物质量的风险。特别是在仿制药在整个药品处方量中占比逐渐增大的情况下，药品研发过程与制药过程的质量安全性成为人们关注的焦点，各国监管部门对于药学研发、药品生产开发与药品质量管理领域的统计学要求也逐渐提高。其中一部分原因归结于药品的安全性主要是在研发环节和生产环节体现的。除此之外，仿制药的大规模开发，也在很大程度上制约着药品质量的可靠性。
在劳动力资源和原料资源成本日益增高的大趋势下，药品质量问题成为制约企业发展的有效因素。企业正在积极寻求有效措施使其在药品质量得到保障的前提下，降低研发和生产成本。统计学是一种有效的数学分析工具，在传统制造业的发展过程中其应用已经证明了其优势性。在监管要求严格化及企业自身发展动因的双重因素驱动下，统计学在药品生产过程质量管理的应用方面将会有长足的发展。通过对已有的科研资料分析发现，国内药企也已经大规模、广泛性地开始使用统计学工具来实现对药品生产过程的质量管理，但是在如何高效地利用统计学工具方面还有很大的提升空间，实现统计学在药品生产过程质量管理的有效利用是今后药品质量管理的一大方向。 3.2 统计学在制药过程质量管理中的应用
3.2.1统计在质量控制中的应用。统计学是有效的制药过程质量控制工具，利用统计学对药品生产过程的质量进行控制是有效控制手段，如何实现统计学在药品质量控制中的应用是主要的研究目标。每一种药物都需要准确的成分配比，才能保证其药效，避免副作用和毒性。然而药品的生产过程中难免会因生产工艺、技术水平等因素而导致药品质量稳定性失良。药品稳定性的失良被称为药品稳定性的波动。药品稳定性波动可以分为自然波动和异常波动两种，而异常波动的出现往往是基于药品的原料性质不良、人员操作不当、技术水平欠缺等原因。对药品质量的控制主要就是通过发现和分析这些因素，从而控制药品的异常波动，实现其质量的稳定性。统计工作中的控制图可以实现这一目的。控制图的核心工作就是监测并识别药品稳定性的异常波动，并通过控制图的反馈控制，有效地处理异常波动，最终实现药品稳定性的波动范围控制在自然波动范围内，实现对药品质量的有效控制。
3.2.2统计学在质量诊断中的应用。作为统计过程控制的一个重要工具，控制图最早由休哈特博士（Shewhart）在1924年首先提出，并被命名为Shewhart控制图。这是科学管理的一个重要工具，特别是质量管理方面的一个不可或缺的管理工具。图形是通过测量或计算样本与样本的数目或时间来体现质量特性。统计推断是实现Shewhart控制图的制图原理，利用统计推断实现对药品质量稳定性的诊断，其中利用的数据分析方法是方差分析。实现统计学在质量诊断方面效果的工作流程为：（1）根据研究对象确定要选用的控制图类型、控制的参数、取样间隔、取样次数和样本量;（2）进行生产研究，按照确定的取样方案进行样品取样，通过对取样样本的检验形成记录结果;（3）按照设计的规程计算中心线、控制下限和控制上限，并检查是否有任何点超出控制限，从而揭示异常波动;（4）通过对异常波动的分析，调查确定其发生来源，去除超限点，并重新计算中心线、控制下限和控制上限。如此循环，直到所有点落在控制限内，从而建立出用以对后续生产进行质量诊断的控制图。
3.2.3统计学在质量优化中的应用。利用统计学工具对药品生产过程质量进行有效的控制和诊断之后，仍需要进行取样检测，通过对检测结果的数据进行统计、分析，查找到影响药品质量的项目，结合生产工艺分析调查，从而实现对药品质量进一步优化。从本质上来说，取样存在风险，检验并不能从根本上保证质量，而是质量进一步优化的有效控制手段，也是预防严重质量偏离的最后防线。取样检测方法是根据取样结果和预先设定的判别标准，决定放行或拒收批次的决策理论，理论依据是概率分布。
结束语
对药品生产过程的质量管理是一项长期且艰巨的任务，也是在科技飞速发展的今天我们亟待解决的难题。本文主要是基于对药品生产过程中质量管理的流程分析，阐释统计学在药品质量管控中的应用和适用性。
参考文献
[1]国家食品药品监督管理局药品认证管理中心.药品GMP指南.北京：中国医药科技出版社，2011.
[2]代骏豪，郑强.統计学方法在药学研发生产与质量管理中的应用.中国新药杂志，2014，（9）.