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摘要:近年来特应性皮炎的患病率逐年升高,已成为临床上常见的皮肤疾病,严重者影响身心健康,降低生活质量,加重家庭及社会的经济负担。虽然中医在本病的治疗上具有独到的见解和确切的疗效,但并无一套完整规范的诊疗体系,也无统一的辨证分型标准。通过综合近年来各家的辨证思路,旨在对AD的辨证分型及治疗进行综述,为中医科研与临床应用提供参考。
关键词:特应性皮为炎;辨证分型;辨证治疗;综述
中图分类号:R275 文献标志码:A 文章编号:1007-2349(2021)10-0083-04
特应性皮炎(AD),也称为特应性湿疹,异位性皮炎,婴儿湿疹等,是一种瘙痒性慢性炎症性皮肤病,容易反复发作且较难治愈。其临床表现有红斑、丘疹、渗出、鳞屑、苔藓样变、皮肤干燥等,常伴有过敏性鼻炎、哮喘及血清IgE增高[1]。特应性皮炎的发病机制尚未明确,病因复杂,多认为是与遗传和环境因素有关,这些因素导致皮肤屏障功能障碍,免疫失调,皮肤微生物群失调[2]。其临床治疗的困难在于降低它的复发率,治疗的力度应随着病情的缓解逐渐减小。2020版《中国特应性皮炎诊疗指南》中指出特应性皮炎的治疗需根据患者的病情阶段予以用药,在治疗病情严重的患者,选用糖皮质激素、麦考酚脂、硫唑嘌呤、环孢素A、甲氨蝶呤等类的免疫抑制药物进行系统治疗[3],但若长期服用可能会产生一系列的不良反应,远期效果不佳,病情较易反复。因此对于特应性皮炎仍需要更加安全、有效的治疗,近年来国内外许多学者不断尝试对AD临床治疗进行研究,其中不少有关运用中医辨证论治方法的文献。现本文针对中医病因病机、辨证分型、辨证治疗等3方面,概述中医辨证论治AD的研究进展,为临床诊疗AD提供新思路。
1 中医病因病机
特应性皮炎(AD)属于中医文献中“奶癣”、“湿疮”、“浸淫疮”、“四弯风”的范畴。古代医家陈实功认为其发病与先天体质有关,在《外科正宗》中写道:“奶癣,儿在胎中,母食五辛,父餐炙爆,遗热与儿,生后头面遍身发为奶癣,流脂成片,睡卧不安,搔痒不绝”。指在孕期时,因母亲饮食不当,过食辛辣刺激或肥甘厚味之物,机体阴阳失调,邪热入里遗于胎儿,致其先天禀赋不足,造成体质偏于阳盛,“体禀少阳”“纯阳之体”的生理特点,从而出生后头面至躯干遍发皮疹,瘙痒剧烈。医家吴谦等认为该病是由风邪引起,于《医宗金鉴》云:“四弯风……此证生于两腿弯、脚弯,每月一发,形如风癣,属风邪袭人膝理而成。奇痒无度,搔破津水,形如湿癣。”即四弯风好发于双下肢腿弯及脚弯部,是由风邪伤于肌肤腠理所致,奇痒无比,甚则渗出[4]。现代国医大师禤国伟在治疗AD上强调最根本的是固护脾胃,认为先天的禀赋不足虽然重要,但后天的养喂不当也不可轻视,小儿控制力差,容易饥饱过度,造成脾胃功能紊乱失调,脾失健运,湿从内生,日久化热,湿热内蕴,外发肌肤形成红斑、渗出。而湿邪本性缠绵,使得病情迁久不愈,反复发作,长时间蕴久生热必致营血及津液亏损,无法濡养肌肤,则生风生燥,从而皮肤干燥、苔藓样变。
2 辨证分型
由于AD患者的临床表现和体质的差异,根据中医理论,辨证分型的种类繁多,各有权衡。尤立平等[5]根据其临床表现及严重程度分为湿热证、脾虚证、肾虚证、肝郁证;张理涛等[6]结合发病的年龄和阶段不同将该病的辨证分型为心脾积热证(婴儿期)、心火脾虚证(儿童期)、脾虚蕴湿证、血虚风燥证(青少年和成人期);张林[7]则以渗出型和干燥型两类来对其进行辨证分型,其中渗出型以湿热风邪蕴结为主、干燥型多为血虚生风兼湿热阻络;蒋有让等[8]归纳古今医家对特应性皮炎的辨证分型及辨证要点,包括风湿蕴肤型、湿热蕴结型、脾胃虚弱型、血虚风燥型、气滞血瘀型、气血两虚型、阴虚血燥型、营卫不和型、胎火湿热型、肝肾亏虚型、脾肾阳虚型、心火亢盛型12种;王剑锋[9]临床研究发现AD患者中医分型主要为湿热蕴结型、脾虚湿盛型、血虚风燥型;李树彬[10]则分依据年龄、好发部位及皮损情况分为胎热证、阴虚证、血燥证;谢志宏[11]根据中医辨证施治理论,将婴儿期纳入热胎型,儿童期纳入脾湿型,成年期纳入阴虚血燥型;林银哲[12]对四弯风皮损特点的辨证方法,按照中医辨证分型分为心火脾虚、阴阳失调、脾虚失运、脾虚湿困、脾虚血燥、血虚风燥、风湿热症7种。
3 辨证治疗
在涉及AD中医辨证分型的8篇文献中[5-12],笔者以“辨病与辨证相结合”的中医理论为依据,主要将其分为实证、虚证、虚实错杂证,并去除覆盖证型对其症状、治则、方药作了归纳总结,具体如下。
3.1 辨实证的治疗 按上述辨证分型来看可将实证分为湿热证、风湿证、湿热风邪证、胎火湿热证、心脾积热证、心火亢盛证、肝郁证、气滞血瘀证、血燥证9种证型。其中湿热证是AD实证中最为常见证型,并与多个证型重叠出现。曾少山[13]总結湿热证发生于急性、亚急性期,发病急,皮损表现为红色丘疹、丘疱疹,灼热,瘙痒剧烈,渗液较多,可融合成斑片,泛发全身。伴有身心烦热、渴喜冷饮,大便干结、尿溲赤、舌红、苔黄,脉滑。治疗上予以清热除湿的原则,选用当归芍药散加减方,中药可用黄连、白鲜皮、马齿苋等品清热除湿,提及在动物药理实验中,证实了马齿苋对皮肤病具有抗过敏、抗组胺的疗效,其作为中药也具有清热祛湿,凉血解毒的功效。余教授[14]主张湿热风邪证常发于婴儿期,起病迅速,皮疹可泛发全身伴见潮红,以面颊、四肢常见,可有瘙痒、渗出、结痂症状,大便干燥、小便短赤,舌红苔薄黄,脉浮数,常用荆防汤加减以祛风止痒,清热利湿。张理涛认为[6]心火为主的心脾积热证主要分布于婴儿期,常由胎毒的遗热,郁热化火所致,火发于肌肤使得主要皮疹特点为小儿面部红斑、丘疹及渗出,全身的皮温偏高,颜色发红,伴烦躁不安甚至啼哭、大便干结,小便短赤,舌尖红,苔黄腻,脉数。治则为清心导赤,主方为三心导赤饮加减。李玉华等[15]述气滞血瘀证在AD辨证分型中较为少见,常以红斑、水疱、肌肤甲错、粗糙干燥为主要皮疹表现,伴急躁易怒,口渴但欲嗽水不欲咽等,舌暗可有瘀点,脉涩,治以理气活血、祛风止痒为主,方用膈下逐瘀汤、消风散或逍遥散加减。 3.2 辨虚证的治疗 虚证分型主要分为阴虚证、脾胃虚弱证、脾肾阳虚证、肾虚证、肝肾亏虚证、营卫不和证、气血两虚证7种证型。脾为后天之本,气血生化之源,脾虚可造成气血两虚证。钱佳丽等[16]认为脾胃虚弱证常见于婴儿期或儿童期,病程较长,发病缓慢,常在红斑水疱的皮疹基础上面色萎黄,纳呆腹胀,舌质淡,苔薄白,脉细弱,北京中医医院顺义医院皮肤科常用健脾益肠方治疗脾虚型特应性皮炎,长期的临床实践及研究发现该方可减轻皮损的瘙痒程度及总体情况、除此之外,患者脾虚泄泻的症状也能得以改善。喻桃等[17]考虑脾肾阳虚证是由于AD遗传性使得肾为先天之本的不足,不能促进后天正常发育,终致脾肾两虚,津液亏虚,使得皮肤干燥粗糙,瘙痒剧烈,形成慢性特应性皮炎的表,予健脾方加沙苑子、山药等滋补肾精药。
3.3 辨虚实错杂证的治疗 虚实错杂证包含脾虚湿盛证、心火脾虚证、脾虚血燥证、血虚生风兼湿热阻络证、阴阳失调证、血虚风燥证、阴虚血燥证、肝郁肾虚证8种证型。由于脾气亏虚不足,各邪乘机入里,寒热升降失调,马教授[18]认为AD是一种虚实错杂构成的疾病,它以脾虚为本,以湿、热、风、毒蕴发肌肤为标。脾虚濕盛证见淡红斑、水疱、流有渗液,瘙痒时重时轻,伴面色少华、食欲不振,大便糖稀,舌淡苔薄,脉沉滑。治疗方药常予以除湿胃苓汤加减以健脾燥湿、和中利水。甘宁[19]以为由于湿邪缠绵黏滞由表入里,导致顽湿聚集,阻滞气血经络,肤表失养而造成日久化燥,形成脾虚血燥的证候,病程较长,皮损暗沉、粗糙肥厚,覆有鳞屑、瘙痒明显,伴疲乏,腹胀纳少,小便清长,大便糖稀,舌淡苔白,脉细缓弦,选予健脾养血祛风方对症治疗。心火脾虚是因先天脾胃不足,生湿化热,心火亢盛,本虚标实的证型,吴汶丰[20]予培土清心方对症施治,利用网络药理学证实培土清心方治疗AD可发挥抗炎、抑菌、调节细胞免疫的作用。曾少山[13]述血虚风燥证见皮疹淡白偏灰,干燥鳞屑并苔藓样变,瘙痒明显,常伴有抓痕及血痂,口渴欲饮,舌淡红、少津,脉沉细,治以养血祛风,当归饮子或四物汤主治。范瑞强[21]认为阴虚风燥证皮疹表现为淡红或暗红斑、粗糙肥厚、干燥瘙痒,伴饮食减少,大便干,舌淡红、苔薄白、脉细。治以补脾祛风,养阴润燥,除湿止痒,选方滋阴健脾止痒汤。肝与肾的关系颇为密切,称之肝肾同源、又称乙葵同源,其关系主要表现在精与血之间的关系,肝气失于疏泄致郁热化火灼伤阴血,肾精不足致水亏不能制火,则火燥而结成肌肤暗红斑、表皮干燥、肥厚,伴腰酸乏软、失眠多梦,舌苔白,脉弦或缓,禤教授[4]认为应在健脾祛湿的同时疏肝补肾,使肝肾藏泄功能恢复正常,自拟小儿特应性皮炎方加山萸肉、芡实等以加强收敛、补益肝肾。阴阳失调的辨证要点为脉象表里不一、寸关弦滑、寒热虚实兼杂,常在皮疹基础上见口舌生疮同时脾虚泄泻、五心烦热伴腰膝酸软等、手足厥冷却手心发热,秦艽丸是调和气血、扶正祛邪方,赵炳南[13]在此方基础上加上祛风除湿、通络解毒之药提出加减秦艽五味方,可用于调和阴阳,止痒退疹。
4 小结
综上所述,近现代医家及学者认为特应性皮炎实证的致病因素主要为风、湿、热,燥四邪,虚证主要为脾虚、血虚、阴虚,加上内在脏腑的虚损,主要认为与肝、心、脾、肾相关,治疗上多主张以清热、祛湿、养血、润燥、健脾等,同时也注意到了证型之间常相兼发病,虚实错杂,体现了AD病因病机的复杂性。总之,中医辨证论治可作为治疗AD的重要手段,且积累了不少的临床经验。然而迄今为止,仍没有一套相对系统且标准的中医诊疗方案,包括中医病因病机、诊断、辨证分型及治疗的临床系统性研究。特应性皮炎的辨证分型尚未一致,造成现在对AD的中医辨证分型争议较多,阻碍了该病辨证论治的内治方法推行实施。而中医的治疗特色就是注重整体调治、辨证论治,中医治疗疾病的关键也在于辨证论治。因此,对于特应性皮炎中医证型需要进行深入系统的研究,统一标准证型及方药治疗,逐步建立一套完整、规范、科学、实用的AD中医诊疗方案。这不仅能夯实中医医学理论基础,对提高临床应用价值也具有积极的意义。
参考文献:
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(收稿日期:2021-06-15)
关键词:特应性皮为炎;辨证分型;辨证治疗;综述
中图分类号:R275 文献标志码:A 文章编号:1007-2349(2021)10-0083-04
特应性皮炎(AD),也称为特应性湿疹,异位性皮炎,婴儿湿疹等,是一种瘙痒性慢性炎症性皮肤病,容易反复发作且较难治愈。其临床表现有红斑、丘疹、渗出、鳞屑、苔藓样变、皮肤干燥等,常伴有过敏性鼻炎、哮喘及血清IgE增高[1]。特应性皮炎的发病机制尚未明确,病因复杂,多认为是与遗传和环境因素有关,这些因素导致皮肤屏障功能障碍,免疫失调,皮肤微生物群失调[2]。其临床治疗的困难在于降低它的复发率,治疗的力度应随着病情的缓解逐渐减小。2020版《中国特应性皮炎诊疗指南》中指出特应性皮炎的治疗需根据患者的病情阶段予以用药,在治疗病情严重的患者,选用糖皮质激素、麦考酚脂、硫唑嘌呤、环孢素A、甲氨蝶呤等类的免疫抑制药物进行系统治疗[3],但若长期服用可能会产生一系列的不良反应,远期效果不佳,病情较易反复。因此对于特应性皮炎仍需要更加安全、有效的治疗,近年来国内外许多学者不断尝试对AD临床治疗进行研究,其中不少有关运用中医辨证论治方法的文献。现本文针对中医病因病机、辨证分型、辨证治疗等3方面,概述中医辨证论治AD的研究进展,为临床诊疗AD提供新思路。
1 中医病因病机
特应性皮炎(AD)属于中医文献中“奶癣”、“湿疮”、“浸淫疮”、“四弯风”的范畴。古代医家陈实功认为其发病与先天体质有关,在《外科正宗》中写道:“奶癣,儿在胎中,母食五辛,父餐炙爆,遗热与儿,生后头面遍身发为奶癣,流脂成片,睡卧不安,搔痒不绝”。指在孕期时,因母亲饮食不当,过食辛辣刺激或肥甘厚味之物,机体阴阳失调,邪热入里遗于胎儿,致其先天禀赋不足,造成体质偏于阳盛,“体禀少阳”“纯阳之体”的生理特点,从而出生后头面至躯干遍发皮疹,瘙痒剧烈。医家吴谦等认为该病是由风邪引起,于《医宗金鉴》云:“四弯风……此证生于两腿弯、脚弯,每月一发,形如风癣,属风邪袭人膝理而成。奇痒无度,搔破津水,形如湿癣。”即四弯风好发于双下肢腿弯及脚弯部,是由风邪伤于肌肤腠理所致,奇痒无比,甚则渗出[4]。现代国医大师禤国伟在治疗AD上强调最根本的是固护脾胃,认为先天的禀赋不足虽然重要,但后天的养喂不当也不可轻视,小儿控制力差,容易饥饱过度,造成脾胃功能紊乱失调,脾失健运,湿从内生,日久化热,湿热内蕴,外发肌肤形成红斑、渗出。而湿邪本性缠绵,使得病情迁久不愈,反复发作,长时间蕴久生热必致营血及津液亏损,无法濡养肌肤,则生风生燥,从而皮肤干燥、苔藓样变。
2 辨证分型
由于AD患者的临床表现和体质的差异,根据中医理论,辨证分型的种类繁多,各有权衡。尤立平等[5]根据其临床表现及严重程度分为湿热证、脾虚证、肾虚证、肝郁证;张理涛等[6]结合发病的年龄和阶段不同将该病的辨证分型为心脾积热证(婴儿期)、心火脾虚证(儿童期)、脾虚蕴湿证、血虚风燥证(青少年和成人期);张林[7]则以渗出型和干燥型两类来对其进行辨证分型,其中渗出型以湿热风邪蕴结为主、干燥型多为血虚生风兼湿热阻络;蒋有让等[8]归纳古今医家对特应性皮炎的辨证分型及辨证要点,包括风湿蕴肤型、湿热蕴结型、脾胃虚弱型、血虚风燥型、气滞血瘀型、气血两虚型、阴虚血燥型、营卫不和型、胎火湿热型、肝肾亏虚型、脾肾阳虚型、心火亢盛型12种;王剑锋[9]临床研究发现AD患者中医分型主要为湿热蕴结型、脾虚湿盛型、血虚风燥型;李树彬[10]则分依据年龄、好发部位及皮损情况分为胎热证、阴虚证、血燥证;谢志宏[11]根据中医辨证施治理论,将婴儿期纳入热胎型,儿童期纳入脾湿型,成年期纳入阴虚血燥型;林银哲[12]对四弯风皮损特点的辨证方法,按照中医辨证分型分为心火脾虚、阴阳失调、脾虚失运、脾虚湿困、脾虚血燥、血虚风燥、风湿热症7种。
3 辨证治疗
在涉及AD中医辨证分型的8篇文献中[5-12],笔者以“辨病与辨证相结合”的中医理论为依据,主要将其分为实证、虚证、虚实错杂证,并去除覆盖证型对其症状、治则、方药作了归纳总结,具体如下。
3.1 辨实证的治疗 按上述辨证分型来看可将实证分为湿热证、风湿证、湿热风邪证、胎火湿热证、心脾积热证、心火亢盛证、肝郁证、气滞血瘀证、血燥证9种证型。其中湿热证是AD实证中最为常见证型,并与多个证型重叠出现。曾少山[13]总結湿热证发生于急性、亚急性期,发病急,皮损表现为红色丘疹、丘疱疹,灼热,瘙痒剧烈,渗液较多,可融合成斑片,泛发全身。伴有身心烦热、渴喜冷饮,大便干结、尿溲赤、舌红、苔黄,脉滑。治疗上予以清热除湿的原则,选用当归芍药散加减方,中药可用黄连、白鲜皮、马齿苋等品清热除湿,提及在动物药理实验中,证实了马齿苋对皮肤病具有抗过敏、抗组胺的疗效,其作为中药也具有清热祛湿,凉血解毒的功效。余教授[14]主张湿热风邪证常发于婴儿期,起病迅速,皮疹可泛发全身伴见潮红,以面颊、四肢常见,可有瘙痒、渗出、结痂症状,大便干燥、小便短赤,舌红苔薄黄,脉浮数,常用荆防汤加减以祛风止痒,清热利湿。张理涛认为[6]心火为主的心脾积热证主要分布于婴儿期,常由胎毒的遗热,郁热化火所致,火发于肌肤使得主要皮疹特点为小儿面部红斑、丘疹及渗出,全身的皮温偏高,颜色发红,伴烦躁不安甚至啼哭、大便干结,小便短赤,舌尖红,苔黄腻,脉数。治则为清心导赤,主方为三心导赤饮加减。李玉华等[15]述气滞血瘀证在AD辨证分型中较为少见,常以红斑、水疱、肌肤甲错、粗糙干燥为主要皮疹表现,伴急躁易怒,口渴但欲嗽水不欲咽等,舌暗可有瘀点,脉涩,治以理气活血、祛风止痒为主,方用膈下逐瘀汤、消风散或逍遥散加减。 3.2 辨虚证的治疗 虚证分型主要分为阴虚证、脾胃虚弱证、脾肾阳虚证、肾虚证、肝肾亏虚证、营卫不和证、气血两虚证7种证型。脾为后天之本,气血生化之源,脾虚可造成气血两虚证。钱佳丽等[16]认为脾胃虚弱证常见于婴儿期或儿童期,病程较长,发病缓慢,常在红斑水疱的皮疹基础上面色萎黄,纳呆腹胀,舌质淡,苔薄白,脉细弱,北京中医医院顺义医院皮肤科常用健脾益肠方治疗脾虚型特应性皮炎,长期的临床实践及研究发现该方可减轻皮损的瘙痒程度及总体情况、除此之外,患者脾虚泄泻的症状也能得以改善。喻桃等[17]考虑脾肾阳虚证是由于AD遗传性使得肾为先天之本的不足,不能促进后天正常发育,终致脾肾两虚,津液亏虚,使得皮肤干燥粗糙,瘙痒剧烈,形成慢性特应性皮炎的表,予健脾方加沙苑子、山药等滋补肾精药。
3.3 辨虚实错杂证的治疗 虚实错杂证包含脾虚湿盛证、心火脾虚证、脾虚血燥证、血虚生风兼湿热阻络证、阴阳失调证、血虚风燥证、阴虚血燥证、肝郁肾虚证8种证型。由于脾气亏虚不足,各邪乘机入里,寒热升降失调,马教授[18]认为AD是一种虚实错杂构成的疾病,它以脾虚为本,以湿、热、风、毒蕴发肌肤为标。脾虚濕盛证见淡红斑、水疱、流有渗液,瘙痒时重时轻,伴面色少华、食欲不振,大便糖稀,舌淡苔薄,脉沉滑。治疗方药常予以除湿胃苓汤加减以健脾燥湿、和中利水。甘宁[19]以为由于湿邪缠绵黏滞由表入里,导致顽湿聚集,阻滞气血经络,肤表失养而造成日久化燥,形成脾虚血燥的证候,病程较长,皮损暗沉、粗糙肥厚,覆有鳞屑、瘙痒明显,伴疲乏,腹胀纳少,小便清长,大便糖稀,舌淡苔白,脉细缓弦,选予健脾养血祛风方对症治疗。心火脾虚是因先天脾胃不足,生湿化热,心火亢盛,本虚标实的证型,吴汶丰[20]予培土清心方对症施治,利用网络药理学证实培土清心方治疗AD可发挥抗炎、抑菌、调节细胞免疫的作用。曾少山[13]述血虚风燥证见皮疹淡白偏灰,干燥鳞屑并苔藓样变,瘙痒明显,常伴有抓痕及血痂,口渴欲饮,舌淡红、少津,脉沉细,治以养血祛风,当归饮子或四物汤主治。范瑞强[21]认为阴虚风燥证皮疹表现为淡红或暗红斑、粗糙肥厚、干燥瘙痒,伴饮食减少,大便干,舌淡红、苔薄白、脉细。治以补脾祛风,养阴润燥,除湿止痒,选方滋阴健脾止痒汤。肝与肾的关系颇为密切,称之肝肾同源、又称乙葵同源,其关系主要表现在精与血之间的关系,肝气失于疏泄致郁热化火灼伤阴血,肾精不足致水亏不能制火,则火燥而结成肌肤暗红斑、表皮干燥、肥厚,伴腰酸乏软、失眠多梦,舌苔白,脉弦或缓,禤教授[4]认为应在健脾祛湿的同时疏肝补肾,使肝肾藏泄功能恢复正常,自拟小儿特应性皮炎方加山萸肉、芡实等以加强收敛、补益肝肾。阴阳失调的辨证要点为脉象表里不一、寸关弦滑、寒热虚实兼杂,常在皮疹基础上见口舌生疮同时脾虚泄泻、五心烦热伴腰膝酸软等、手足厥冷却手心发热,秦艽丸是调和气血、扶正祛邪方,赵炳南[13]在此方基础上加上祛风除湿、通络解毒之药提出加减秦艽五味方,可用于调和阴阳,止痒退疹。
4 小结
综上所述,近现代医家及学者认为特应性皮炎实证的致病因素主要为风、湿、热,燥四邪,虚证主要为脾虚、血虚、阴虚,加上内在脏腑的虚损,主要认为与肝、心、脾、肾相关,治疗上多主张以清热、祛湿、养血、润燥、健脾等,同时也注意到了证型之间常相兼发病,虚实错杂,体现了AD病因病机的复杂性。总之,中医辨证论治可作为治疗AD的重要手段,且积累了不少的临床经验。然而迄今为止,仍没有一套相对系统且标准的中医诊疗方案,包括中医病因病机、诊断、辨证分型及治疗的临床系统性研究。特应性皮炎的辨证分型尚未一致,造成现在对AD的中医辨证分型争议较多,阻碍了该病辨证论治的内治方法推行实施。而中医的治疗特色就是注重整体调治、辨证论治,中医治疗疾病的关键也在于辨证论治。因此,对于特应性皮炎中医证型需要进行深入系统的研究,统一标准证型及方药治疗,逐步建立一套完整、规范、科学、实用的AD中医诊疗方案。这不仅能夯实中医医学理论基础,对提高临床应用价值也具有积极的意义。
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(收稿日期:2021-06-15)