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[摘要]目的：观察普萘洛尔口服治疗婴幼儿血管瘤时机选择及安全性的临床研究。方法：选取血管瘤患儿60例，按年龄分组，口服药物1.5mg/kg·d，分2次服药，持续6个月～1年不等。评价其治疗效果，并统计患儿停药后1年生长发育情况与正常同龄幼儿发育状况对比。结果：1岁以内患儿用该方法治疗疗效显著，1岁以上的患儿显效不明显。其中有3例（小于3个月的婴幼儿）因服药后血糖偏低而停止治疗。57例血管瘤患儿身高、体重、头围按“2006年世界卫生组织0～10岁儿童生长标准”表对比均在生长范围内。结论：口服普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤在1岁内治疗安全有效，不良反应少，患儿耐受好，对于小于3个月患儿用药需谨慎观察，通过分析该药对患儿的生长发育不产生任何影响，是一种有效的治疗婴幼儿血管瘤的方法。
[关键词]普萘洛尔;婴幼儿血管瘤;时机选择;安全性;口服;生长发育
[中图分类号]R732.2 [文献标志码]A [文章编号]1008-6455（2019）06-0078-03
Abstract： Objective To observe the clinical study of timing and safety of propranolol oral treatment for infant hemangioma. Methods Sixty children with hemangioma were use as study group by using propranolol， grouped by age， and at a dose of 1.5mg/（kg·d）， by dividing into 2 times with continuous medication from 6 months to 1 year. To evaluate the therapeutic effect， and to compare the growth and development of the children one year after drug withdrawal with that of the normal children of the same age. Results The therapeutic effect of this method was significant in children under 1 year old， but not in those over 1 years old. Three of them （less than 3 months old） stopped treatment because of hypoglycemia. The height， weight and head circumference of 57 children with hemangioma were in the range of growth according to“the World Health Organization （WHO） growth Standard for Children aged 0-10 years 2006”. Conclusion Oral propranolol treatment of infant hemangioma within 1 year safe and effective， and the adverse effects are minimal. Care should be taken to observe the medication for children younger than 3 months. By analyzing the effect of this drug on the growth and development of children， it is an effective method to treat infant hemangioma.
Key words： propranolol; infantile hemangioma; time choice; safety; oral administration; growth and development
血管瘤是起源于血管內皮细胞的一种良性肿瘤，多发生于婴幼儿，发生率5%～10%。婴幼儿血管瘤（infantile hemangioma，IH）多具有自限性，有的患儿在7～10岁时有自然消退的可能，但一些血管瘤因其显著生长或影响机体功能及外貌，需及时干预治疗。继2008年普萘洛尔被用于治疗婴幼儿血管瘤后，迅速成为治疗血管瘤的一线药物[1]，但对其治疗血管瘤产生疗效的最佳时机，国内外没有统一的标准，而普萘洛尔做为治疗心血管方面疾病的药物，现长期治疗血管瘤患儿是否对患儿的生长发育有不良影响？因此，本次选择2013年8月-2014年8月来笔者医院治疗血管瘤的患儿60例为研究对象，观察普萘洛尔口服治疗婴幼儿血管瘤的时机选择及安全性评估。现报道如下。
1 资料和方法
1.1 临床资料：2013年8月-2014年8月在笔者医院治疗婴幼儿血管瘤患儿60例，按血管瘤的发展时期分四组：小于3个月患儿共10例，3～6个月患儿20例，6个月～1岁患儿20例，大于1岁患儿10例。
1.2 方法
1.2.1 治疗前准备：征得患儿家长同意并签署知情同意书及超药品说明同意书;排除普萘洛尔用药禁忌证：窦性心动过缓、心脏传导阻滞、支气管哮喘、甲状腺功能低下等;完善血常规、肝肾功能、心肌酶谱、无机四项、血糖（空腹）、甲功三项、心电图、心脏超声、瘤体彩超等检查;服药前测量患儿身高、体重、头围、血压、心率。 1.2.2 治疗方法：对首次就诊患儿，需住院观察。呈“阶梯式服药”，口服剂量由小剂量0.5mg/kg·d加至1.5mg/kg·d维持，每日分2次给药。给药后2h测血压、心率、呼吸并观察有无不良反应。如无特殊情况，加至维持量后可出院继续治疗，由家属持续观察。
1.2.3 复查：每月门诊复查，瘤体彩超了解瘤体大小变化，复查空腹血糖、肝肾功能、无机四项，测血压、心率及身高体重、头围，并登记。如中途自行停药的患儿不纳入研究范围内。
1.2.4 停药指征：服药后半年～1年瘤体无变化并且继续增大者及瘤体明显消退，颜色变淡，彩超检查无血流信号者可考虑停药;停药需药量减半逐渐停药，停药后2个月复查瘤体无明显反弹。
1.3 疗效判定标准：按《口腔颌面部血管瘤及脉管畸形的诊断和综合治疗指南》为标准，分为四类：①无效：服药半年后瘤体无明显变化，彩超提示瘤体血运丰富;②好转：服药半年后瘤体缩小或瘤体颜色消退26%～50%，彩超仍有血运，需继续服药;③显效：服药半年后血管瘤瘤体缩小或瘤体颜色消退51%～75%，彩超提示可见少许血流;④治愈：服药半年后血管瘤瘤体缩小或瘤体颜色消退76%～100%，彩超提示未见血流。
2 结果
2.1 临床疗效统计结果：3个月～1岁患儿40例用该方法治疗疗效显著，瘤体完全消退治愈;小于3个月患儿10例其中有3例因服药后血糖偏低而停止治疗，余下7例瘤体达90%消退;1岁以上的患儿10例仅1例显效治愈，余9例显效不明显。48例有效治愈患儿随访1年，瘤体无复发。典型病例见图1～3。
2.2 不良反应发生情况：小于3个月的患儿10例中有3例因服药后空腹血糖偏低而中断治疗，有3例患儿服药初期出现烦躁，但随着年龄及服药天数增加后症状消失，其余病例均无明显异常，未发现心率、呼吸改变，无食欲减退，睡眠障碍，各项实验室检查指标无明显异常。
2.3 随访情况：除了中断治疗的3例患儿，其余57例患儿用药停止1年后观察身高、体重、头围按“2006年世界卫生组织0～10岁儿童生长标准”表对比均在生长范围内。
3 讨论
婴幼儿血管瘤好发于女婴、早产儿，在多胎妊娠的高龄产妇、前置胎盘及先兆子痫者的后代中有较高的发病率[2]，以出生后早期的快速增生和随后出现的自发缓慢消退为特征。自然消退后局部往往遗留红斑、色素改变、毛细血管扩张、萎缩性瘢痕和纤维脂肪组织赘生物，不同程度的影响美观。由于血管瘤的存在可以导致严重的外观畸形和心理障碍，因此多数家长迫切要求早期治疗。以往的治疗方法有创、遗留瘢痕、不良反应重，让大多数家长不予接受。
现普萘洛尔的应用是血管瘤治疗的革命性变化，它是一种非选择性β肾上腺素受體阻滞剂，可以阻断心脏β1和β2受体，具有拮抗交感神经兴奋和儿茶酚胺作用，降低心脏的收缩力和收缩速率，同时抑制血管平滑肌收缩，降低心肌耗氧量，抑制肾素释放及降低心排血量，还有明显的抗血小板聚集作用[3]。以往用于治疗心律失常和高血压病，主要的不良反应有：低血压、低血糖、高血钾等[4]。普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤的机制尚不明确，可能为治疗早期通过降低NO释放引发瘤体内血管收缩致使瘤体内血流量减少，瘤体变软;治疗中期通过下调RAF有丝分裂原激活蛋白激酶（MAPK）通路，阻止血管生成信号促使IH进一步消退;长期效应以诱导增殖的毛细血管内皮细胞的凋亡而使IH萎缩进一步消退[5-6]。
目前大部分报道显示普萘洛尔治疗血管瘤疗效好[7-9]，具有起效快、无创伤及并发症少等优点。但是任何年龄段的患儿用普萘洛尔治疗血管瘤是否都有效？长期用药对孩子生长发育安全性的研究较少。有报道指出婴幼儿血管瘤的副作用主要有心动过缓、低血压、低血糖、支气管痉挛、睡眠障碍、疲乏以及胃肠不适等[10]。Buckmiller等认为这些不良反应极少发生且仅在剂量大于2mg/kg·d时出现。为了避免副作用，普萘洛尔治疗前应该全面评价患儿基础情况，进行严格体检，确保患儿心、肺功能良好。可以采用阶梯式给药，最大不超过2mg/kg·d[11]。本次研究中治疗的患儿剂量均为1.5mg/kg·d，分2次口服。仍有3例患儿出现低血糖症状，而停止用药。笔者认为导致该原因可能是患儿年龄偏小，各器官脏器发育不完善，耐受力差，尤其是早产儿，另外β受体阻滞剂可通过减少糖原分解、脂肪动员和糖异生作用导致血糖降低有关[12-13]。因此，建议对小婴儿服药应更加慎重。
本组实验中60例患儿分四个年龄组观察，通过疗效及不良反应的观察对比，发现大于1岁的患儿服药治疗血管瘤效果不佳，小于3个月的患儿服药风险大，故笔者建议服用普萘洛尔治疗血管瘤最佳时机可在3个月～1岁的患儿，疗效确切并且更安全有效。另外，笔者还对持续服药的57例患儿（3例停药除外）在用药停止后1年复查测量患儿身高和体重与同龄儿童对比，均在生长范围内。这提示长期服用普萘洛尔对患儿的生长发育并未产生影响。当然这是笔者通过小样本数据分析，还需要行大样本对照研究。
普萘洛尔作为传统的治疗心血管疾病“老药”，如今“新用”于治疗婴幼儿血管瘤，显现好的疗效，不良反应少，目前已作为临床上治疗血管瘤的一线用药。但近年有学者提出普萘洛尔该药可以透过血脑屏障，将来是否会影响患儿的中枢神经系统等，还需要进一步研究。
[参考文献]
[1]Léauté-Labrèze C，Dumas de la Roque E，Hubiche T，et a1.Propranolol for severe hemangiomas of infancy[J].N Engl J Med，2008，358（24）：2649-2651.
[2]Haggstrom AN，Drolet BA，Baselga E，et al.Prospecitive study of infantile hemangiomas： demaographic， prenatal and perinatal characleristics[J].J Pediatr，2007，15（3）：291-294. [3]刘文英.血管瘤治疗的进展及普萘洛尔临床应用问题[J].中华妇幼临床医学杂志（电子版），2010，6（3）：157-159.
[4]Schiestl C，Neuhaus K，Zoller S，et al.Efficacy and safety of propranolol as first-line treatment for infantile hemangiomas[J].Eur J Pediatr，2011，170（4）：493-501.
[5]Jadhav VM，Tolat SN.Dramatic response of propranolol in hemangioma： report of two cases[J].Indian J Dermatol Venereaol Leprol，2010，76（6）：691-694.
[6]张静，凌彬，刘洁，等.普萘洛尔治疗新疆地区婴幼儿血管瘤的临床疗效观察[J].中国美容医学，2014，23（23）：1981-1984.
[7]Bangiyev JN，Gurgel R，Vanderhooft SL，et al.Reversible profound sensorineural hearing loss due to propranolol sensitive hemangioma in an infant with PHACE syndrome [J].Int J Pediatr Otorhinolaryngol，2017，103：55-57.
[8]Alsmman AH，Mounir A.Combined oral propranolol with intralesional injection of triamcinolone acetonide in treatment of infantile periocular hemangiomas[J].Clin Ophthalmol，2017，11：2177-2181.
[9]彭慧子，周林，楊壮群.口服普萘洛尔治疗婴幼儿体表血管瘤的临床研究[J].中国美容医学，2018，27（4）：64-67.
[10]肖洋，陈从柏.口服不同剂量普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤疗效观察[J].中国美容医学，2017，26（6）：92-95.
[11]付时章，黄和平，黄琳玲.口服普萘洛尔治疗婴幼儿体表血管瘤临床观察[J].中国美容医学，2014，23（17）：1449-1452.
[12]汪城河，苏振民，林文雄，等.普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤的并发症分析[J].中国美容医学，2016，25（1）：54-56.
[13]Siegfried EC，Keenan WJ，AL-Jureidini S.More on propranolol for hemangiomas of Infancy[J].N Engl J Med，2008，359（26）：2846-2847.
[收稿日期]2018-11-28
本文引用格式：邹筠，袁华，付荣华，等.普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤时机选择及安全性评估的临床研究[J].中国美容医学，2019，28（6）：78-80.
[关键词]普萘洛尔;婴幼儿血管瘤;时机选择;安全性;口服;生长发育
[中图分类号]R732.2 [文献标志码]A [文章编号]1008-6455（2019）06-0078-03
Abstract： Objective To observe the clinical study of timing and safety of propranolol oral treatment for infant hemangioma. Methods Sixty children with hemangioma were use as study group by using propranolol， grouped by age， and at a dose of 1.5mg/（kg·d）， by dividing into 2 times with continuous medication from 6 months to 1 year. To evaluate the therapeutic effect， and to compare the growth and development of the children one year after drug withdrawal with that of the normal children of the same age. Results The therapeutic effect of this method was significant in children under 1 year old， but not in those over 1 years old. Three of them （less than 3 months old） stopped treatment because of hypoglycemia. The height， weight and head circumference of 57 children with hemangioma were in the range of growth according to“the World Health Organization （WHO） growth Standard for Children aged 0-10 years 2006”. Conclusion Oral propranolol treatment of infant hemangioma within 1 year safe and effective， and the adverse effects are minimal. Care should be taken to observe the medication for children younger than 3 months. By analyzing the effect of this drug on the growth and development of children， it is an effective method to treat infant hemangioma.
Key words： propranolol; infantile hemangioma; time choice; safety; oral administration; growth and development
血管瘤是起源于血管內皮细胞的一种良性肿瘤，多发生于婴幼儿，发生率5%～10%。婴幼儿血管瘤（infantile hemangioma，IH）多具有自限性，有的患儿在7～10岁时有自然消退的可能，但一些血管瘤因其显著生长或影响机体功能及外貌，需及时干预治疗。继2008年普萘洛尔被用于治疗婴幼儿血管瘤后，迅速成为治疗血管瘤的一线药物[1]，但对其治疗血管瘤产生疗效的最佳时机，国内外没有统一的标准，而普萘洛尔做为治疗心血管方面疾病的药物，现长期治疗血管瘤患儿是否对患儿的生长发育有不良影响？因此，本次选择2013年8月-2014年8月来笔者医院治疗血管瘤的患儿60例为研究对象，观察普萘洛尔口服治疗婴幼儿血管瘤的时机选择及安全性评估。现报道如下。
1 资料和方法
1.1 临床资料：2013年8月-2014年8月在笔者医院治疗婴幼儿血管瘤患儿60例，按血管瘤的发展时期分四组：小于3个月患儿共10例，3～6个月患儿20例，6个月～1岁患儿20例，大于1岁患儿10例。
1.2 方法
1.2.1 治疗前准备：征得患儿家长同意并签署知情同意书及超药品说明同意书;排除普萘洛尔用药禁忌证：窦性心动过缓、心脏传导阻滞、支气管哮喘、甲状腺功能低下等;完善血常规、肝肾功能、心肌酶谱、无机四项、血糖（空腹）、甲功三项、心电图、心脏超声、瘤体彩超等检查;服药前测量患儿身高、体重、头围、血压、心率。 1.2.2 治疗方法：对首次就诊患儿，需住院观察。呈“阶梯式服药”，口服剂量由小剂量0.5mg/kg·d加至1.5mg/kg·d维持，每日分2次给药。给药后2h测血压、心率、呼吸并观察有无不良反应。如无特殊情况，加至维持量后可出院继续治疗，由家属持续观察。
1.2.3 复查：每月门诊复查，瘤体彩超了解瘤体大小变化，复查空腹血糖、肝肾功能、无机四项，测血压、心率及身高体重、头围，并登记。如中途自行停药的患儿不纳入研究范围内。
1.2.4 停药指征：服药后半年～1年瘤体无变化并且继续增大者及瘤体明显消退，颜色变淡，彩超检查无血流信号者可考虑停药;停药需药量减半逐渐停药，停药后2个月复查瘤体无明显反弹。
1.3 疗效判定标准：按《口腔颌面部血管瘤及脉管畸形的诊断和综合治疗指南》为标准，分为四类：①无效：服药半年后瘤体无明显变化，彩超提示瘤体血运丰富;②好转：服药半年后瘤体缩小或瘤体颜色消退26%～50%，彩超仍有血运，需继续服药;③显效：服药半年后血管瘤瘤体缩小或瘤体颜色消退51%～75%，彩超提示可见少许血流;④治愈：服药半年后血管瘤瘤体缩小或瘤体颜色消退76%～100%，彩超提示未见血流。
2 结果
2.1 临床疗效统计结果：3个月～1岁患儿40例用该方法治疗疗效显著，瘤体完全消退治愈;小于3个月患儿10例其中有3例因服药后血糖偏低而停止治疗，余下7例瘤体达90%消退;1岁以上的患儿10例仅1例显效治愈，余9例显效不明显。48例有效治愈患儿随访1年，瘤体无复发。典型病例见图1～3。
2.2 不良反应发生情况：小于3个月的患儿10例中有3例因服药后空腹血糖偏低而中断治疗，有3例患儿服药初期出现烦躁，但随着年龄及服药天数增加后症状消失，其余病例均无明显异常，未发现心率、呼吸改变，无食欲减退，睡眠障碍，各项实验室检查指标无明显异常。
2.3 随访情况：除了中断治疗的3例患儿，其余57例患儿用药停止1年后观察身高、体重、头围按“2006年世界卫生组织0～10岁儿童生长标准”表对比均在生长范围内。
3 讨论
婴幼儿血管瘤好发于女婴、早产儿，在多胎妊娠的高龄产妇、前置胎盘及先兆子痫者的后代中有较高的发病率[2]，以出生后早期的快速增生和随后出现的自发缓慢消退为特征。自然消退后局部往往遗留红斑、色素改变、毛细血管扩张、萎缩性瘢痕和纤维脂肪组织赘生物，不同程度的影响美观。由于血管瘤的存在可以导致严重的外观畸形和心理障碍，因此多数家长迫切要求早期治疗。以往的治疗方法有创、遗留瘢痕、不良反应重，让大多数家长不予接受。
现普萘洛尔的应用是血管瘤治疗的革命性变化，它是一种非选择性β肾上腺素受體阻滞剂，可以阻断心脏β1和β2受体，具有拮抗交感神经兴奋和儿茶酚胺作用，降低心脏的收缩力和收缩速率，同时抑制血管平滑肌收缩，降低心肌耗氧量，抑制肾素释放及降低心排血量，还有明显的抗血小板聚集作用[3]。以往用于治疗心律失常和高血压病，主要的不良反应有：低血压、低血糖、高血钾等[4]。普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤的机制尚不明确，可能为治疗早期通过降低NO释放引发瘤体内血管收缩致使瘤体内血流量减少，瘤体变软;治疗中期通过下调RAF有丝分裂原激活蛋白激酶（MAPK）通路，阻止血管生成信号促使IH进一步消退;长期效应以诱导增殖的毛细血管内皮细胞的凋亡而使IH萎缩进一步消退[5-6]。
目前大部分报道显示普萘洛尔治疗血管瘤疗效好[7-9]，具有起效快、无创伤及并发症少等优点。但是任何年龄段的患儿用普萘洛尔治疗血管瘤是否都有效？长期用药对孩子生长发育安全性的研究较少。有报道指出婴幼儿血管瘤的副作用主要有心动过缓、低血压、低血糖、支气管痉挛、睡眠障碍、疲乏以及胃肠不适等[10]。Buckmiller等认为这些不良反应极少发生且仅在剂量大于2mg/kg·d时出现。为了避免副作用，普萘洛尔治疗前应该全面评价患儿基础情况，进行严格体检，确保患儿心、肺功能良好。可以采用阶梯式给药，最大不超过2mg/kg·d[11]。本次研究中治疗的患儿剂量均为1.5mg/kg·d，分2次口服。仍有3例患儿出现低血糖症状，而停止用药。笔者认为导致该原因可能是患儿年龄偏小，各器官脏器发育不完善，耐受力差，尤其是早产儿，另外β受体阻滞剂可通过减少糖原分解、脂肪动员和糖异生作用导致血糖降低有关[12-13]。因此，建议对小婴儿服药应更加慎重。
本组实验中60例患儿分四个年龄组观察，通过疗效及不良反应的观察对比，发现大于1岁的患儿服药治疗血管瘤效果不佳，小于3个月的患儿服药风险大，故笔者建议服用普萘洛尔治疗血管瘤最佳时机可在3个月～1岁的患儿，疗效确切并且更安全有效。另外，笔者还对持续服药的57例患儿（3例停药除外）在用药停止后1年复查测量患儿身高和体重与同龄儿童对比，均在生长范围内。这提示长期服用普萘洛尔对患儿的生长发育并未产生影响。当然这是笔者通过小样本数据分析，还需要行大样本对照研究。
普萘洛尔作为传统的治疗心血管疾病“老药”，如今“新用”于治疗婴幼儿血管瘤，显现好的疗效，不良反应少，目前已作为临床上治疗血管瘤的一线用药。但近年有学者提出普萘洛尔该药可以透过血脑屏障，将来是否会影响患儿的中枢神经系统等，还需要进一步研究。
[参考文献]
[1]Léauté-Labrèze C，Dumas de la Roque E，Hubiche T，et a1.Propranolol for severe hemangiomas of infancy[J].N Engl J Med，2008，358（24）：2649-2651.
[2]Haggstrom AN，Drolet BA，Baselga E，et al.Prospecitive study of infantile hemangiomas： demaographic， prenatal and perinatal characleristics[J].J Pediatr，2007，15（3）：291-294. [3]刘文英.血管瘤治疗的进展及普萘洛尔临床应用问题[J].中华妇幼临床医学杂志（电子版），2010，6（3）：157-159.
[4]Schiestl C，Neuhaus K，Zoller S，et al.Efficacy and safety of propranolol as first-line treatment for infantile hemangiomas[J].Eur J Pediatr，2011，170（4）：493-501.
[5]Jadhav VM，Tolat SN.Dramatic response of propranolol in hemangioma： report of two cases[J].Indian J Dermatol Venereaol Leprol，2010，76（6）：691-694.
[6]张静，凌彬，刘洁，等.普萘洛尔治疗新疆地区婴幼儿血管瘤的临床疗效观察[J].中国美容医学，2014，23（23）：1981-1984.
[7]Bangiyev JN，Gurgel R，Vanderhooft SL，et al.Reversible profound sensorineural hearing loss due to propranolol sensitive hemangioma in an infant with PHACE syndrome [J].Int J Pediatr Otorhinolaryngol，2017，103：55-57.
[8]Alsmman AH，Mounir A.Combined oral propranolol with intralesional injection of triamcinolone acetonide in treatment of infantile periocular hemangiomas[J].Clin Ophthalmol，2017，11：2177-2181.
[9]彭慧子，周林，楊壮群.口服普萘洛尔治疗婴幼儿体表血管瘤的临床研究[J].中国美容医学，2018，27（4）：64-67.
[10]肖洋，陈从柏.口服不同剂量普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤疗效观察[J].中国美容医学，2017，26（6）：92-95.
[11]付时章，黄和平，黄琳玲.口服普萘洛尔治疗婴幼儿体表血管瘤临床观察[J].中国美容医学，2014，23（17）：1449-1452.
[12]汪城河，苏振民，林文雄，等.普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤的并发症分析[J].中国美容医学，2016，25（1）：54-56.
[13]Siegfried EC，Keenan WJ，AL-Jureidini S.More on propranolol for hemangiomas of Infancy[J].N Engl J Med，2008，359（26）：2846-2847.
[收稿日期]2018-11-28
本文引用格式：邹筠，袁华，付荣华，等.普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤时机选择及安全性评估的临床研究[J].中国美容医学，2019，28（6）：78-80.