探讨组蛋白甲基转移酶（EZH2）抑制剂对脓毒症小鼠腹腔巨噬细胞极化的影响及其作用机制。
方法选取36只健康雄性C57BL/6J小鼠，按随机数字表法分为假手术组（Sham组）、脓毒症模型组（CLP组）和EZH2抑制剂干预组（CLP+3-DZNeP组），每组12只。采用盲肠结扎穿孔术（CLP）制备脓毒症动物模型；Sham组不结扎、穿刺盲肠。CLP+3-DZNeP组分别于制模前24 h和制模后1 h腹腔注射3-DZNeP 1 mg/kg。每组取8只小鼠于术后24 h处死，应用高通量液相蛋白芯片分别检测腹腔灌洗液中白细胞介素- 6（IL-6）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）含量；应用流式细胞仪检测巨噬细胞极化标志物诱导型一氧化氮合酶（iNOS）和CD206表达；以贴壁法分离、纯化小鼠腹腔巨噬细胞，用蛋白质免疫印迹试验（Western Blot）检测巨噬细胞EZH2和过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）的蛋白表达。各组剩余小鼠于术后48 h处死，采用苏木素-伊红（HE）染色观察肺脏、肾脏组织病理学改变。
结果与Sham组比较，CLP组小鼠肺脏和肾脏组织炎性细胞浸润增加，腹腔灌洗液中促炎细胞因子IL-6和TNF-α水平显著升高〔IL-6（ng/L）：7 794.75±405.56比78.63±74.09，TNF-α（ng/L）：147.25±25.19比18.20±5.03，均P<0.01〕，M1型巨噬细胞占比增多〔iNOS+ F4/80+：（13.18±8.80）%比（1.57±0.77）%，P<0.05〕，腹腔巨噬细胞中EZH2蛋白表达明显增高（EZH2/GAPDH：0.84±0.11比0.11±0.03，P<0.01），PPARγ蛋白表达则明显降低（PPARγ/GAPDH：0.09±0.01比0.27±0.09，P<0.01）。与CLP组比较，CLP+3-DZNeP组小鼠肺脏和肾脏组织病理学改变明显缓解，腹腔灌洗液中促炎细胞因子表达水平显著降低〔IL-6（ng/L）：4 207.10±876.60比7 794.75±405.56，TNF-α（ng/L）：63.00±25.37比147.25±25.19，均P<0.01〕，M1型巨噬细胞占比显著降低〔iNOS+ F4/80+：（3.64±0.89）%比（13.18±8.80）%，P<0.05〕，M2型巨噬细胞占比显著增高〔CD206+ F4/80+：（17.68±5.63）%比（7.60±3.17）%，P<0.01〕，腹腔巨噬细胞中EZH2蛋白表达明显下降（EZH2/GAPDH：0.53±0.09比0.84±0.11，P<0.05），PPARγ蛋白表达则明显增高（PPARγ/GAPDH：0.39±0.14比0.09±0.01，P<0.05）。
结论脓毒症诱导腹腔巨噬细胞EZH2高表达，并可能通过抑制PPARγ蛋白表达诱导M1型巨噬细胞极化，促进炎性细胞因子释放；EZH2特异性抑制剂3-DZNeP能明显抑制腹腔巨噬细胞M1型分化，从而减轻炎症反应。