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摘 要 经导管二尖瓣置换术（transcatheter mitral valve replacement， TMVR）是指将人工瓣膜在体外压缩、装载至输送系统，然后沿着血管路径或经心尖途径送达二尖瓣瓣环处以替代病变瓣膜的一种介入手术，目前仅限于在有外科手术禁忌的二尖瓣反流患者中作探索性研究。TMVR包括瓣中瓣、环中瓣、自体环中瓣和自体瓣中瓣手术。在前3种手术中，人工瓣环或钙化的自体瓣环能起到径向支撑作用，使用现经导管主动脉瓣置换术所用人工瓣膜即可完成TMVR，且技术也较成熟。用于自体瓣环无明显钙化的二尖瓣反流患者（占二尖瓣病变患者的绝大多数）的自体瓣中瓣手术是真正意义上的TMVR。不过，目前大多数TMVR所用人工瓣膜的功能还不令人满意，只有Tendyne瓣膜的临床效果较为令人乐观。预期在不久的将来，TMVR可能成为对外科手术有禁忌或高危的二尖瓣反流患者的有效治疗手段。但距TMVR广泛用于临床，特别是用于外科手术风险相对较低的二尖瓣反流患者，还面临诸多挑战。
关键词 经导管二尖瓣置换术 二尖瓣反流 人工瓣膜 介入手术
中图分类号：R542.51； R654.2 文献标识码：A 文章编号：1006-1533（2017）03-0011-04
Current status and future prospect of transcatheter mitral valve replacement*
PAN Wenzhi**， ZHOU Daxin***， GE Junbo
（Department of Cardiology， Zhongshan Hospital， Fudan University， Shanghai 200032， China）
ABSTRACT Transcatheter mitral valve replacement （TMVR） is an interventional surgery compressing the artificial valve in vitro， loading it on delivery system and delivering it to mitral annulus through the vessel or apex to replace valve in situ and is currently only limited to surgical contraindications for exploratory research in patients with mitral regurgitation. TMVR includes four techniques such as valve in valve， valve in ring， valve in native ring， and valve in native valve. In the first three techniques that are relatively mature， the artificial valve ring or calcification of the valve ring can provide a radial force support and therefore a TMVR procedure can be completed using the current TAVR valve. Autologous mitral valve regurgitation for patients with mitral valve regurgitation but without obvious calcification is a true sense of TMVR （the vast majority of mitral valve regurgitation patients suffer from autologous mitral valve regurgitation）. The performance of most of the TMVR valve is not satisfactory at present， however the clinical results of Tendyne valve are relatively optimistic. It is expected that TMVR may be an effective treatment for patients with mitral regurgitation who are contraindicated or at high risk for surgery in the near future and however， there are many challenges to be faced before its wide application in clinical practice， especially in patients with mitral regurgitation and relatively low risk of surgical intervention.
KEy WORDS transcatheter mitral valve replacement； mitral regurgitation； prosthetic valve； interventional surgery
人類疾病治疗技术的发展存在着普遍规律，通常会经历由无可为到有可为，由大创伤到小创伤、甚至无创伤的过程。同样，心脏瓣膜病也先后经历了最早的无法治疗、以后传统的胸骨正中切口手术和近期的微创（小切口）手术治疗的过程，目前正迎来经导管介入治疗的时代。笔者认为，如将传统的胸骨正中切口手术称为心脏瓣膜病治疗的1.0时代、微创瓣膜手术称为心脏瓣膜病治疗的2.0时代，则以经导管主动脉瓣置换术（transcatheter aortic valve replacement， TAVR）为代表的经导管瓣膜介入治疗可称为心脏瓣膜病治疗的3.0时代[1]。自2012年6月12日丹麦哥本哈根Rigshospitalet大学附属医院完成世界首例人体经导管二尖瓣置换术（transcatheter mitral valve replacement， TMVR）以来，二尖瓣病变治疗也进入了3.0时代。 1 手术技术
TMVR是一种使用经导管介入治疗的方法，系将人工瓣膜在体外压缩、装载至输送系统，沿着血管路径或穿心尖送达二尖瓣瓣环处，然后释放、固定在二尖瓣瓣环内以替代病变的瓣膜，目前仅限于在对外科手术有禁忌的二尖瓣反流患者中作探索性研究。依据二尖瓣病变的情况，TMVR可分为4种：①瓣中瓣（valve in vavle）手术，用于二尖瓣生物瓣衰败的患者；②环中瓣（valve in ring）手术，用于需在瓣膜成形术中植入人工二尖瓣瓣环的患者；③自体环中瓣（valve in native ring）手术，用于二尖瓣瓣环严重钙化的患者；④自体瓣中瓣（valve in native vavle）手术。在前3种手术中，人工生物瓣的瓣环、成形环或钙化的自体二尖瓣瓣环能起到很好的固定支撑作用且瓣环形态固定，使用现TAVR用瓣膜（特别是Sapien瓣膜）即可完成TMVR，技术也较成熟。但适用于前3种手术的患者在总二尖瓣病变患者中的占比很小，且严格地说还都不是真正意义上的TMVR。真正意义上的TMVR是第4种手术自体瓣中瓣手术，用于自体二尖瓣瓣环无明显钙化的二尖瓣反流患者，此类患者占二尖瓣病变患者的绝大多数。
2 现状
2.1 瓣中瓣手术
2009年，Cheung等[2]首先报告了使用瓣中瓣手术治疗二尖瓣生物瓣衰败患者的情况，后又陆续报告了更多的病例研究结果。其中2013年发表的研究[3]称，5年间共完成23例手术，患者的平均年龄为（81±6）岁，美国胸外科医师协会（Society of Thoracic Surgeon， STS）外科手术风险评分为（12.1±6.8）%，他们均被经心尖植入Sapien瓣膜。手术成功率为100%，但发生1例脑卒中、6例大出血。术后所有患者的二尖瓣反流程度均降至中度以下，二尖瓣压差为（6.9±2.2）mmHg。术后2个月，1例患者因出现瓣膜向心房侧移位，因此对其再次使用了瓣中瓣手术治疗。所有患者的术后30 d生存率为100%、2年生存率为90.4%，随访期间的瓣膜功能良好，心功能保持在纽约心脏学会（New York Heart Association， NYHA）心功能分级Ⅰ～Ⅱ级。其他研究者也发表了一些瓣中瓣手术的病例研究报告[4-5]。总的来说，瓣中瓣手术的效果肯定，也较安全。
2.2 环中瓣手术
de Weger等[6]于2011年首先报告了环中瓣手术的情况，其较瓣中瓣手术复杂，因为二尖瓣修复术的成形环种类较多，且各种成形环的特性有差异。总的来说，二尖瓣修复术的成形环可进一步细分为成形环和成形带，而成形环和成形带又各还有完整型（“O”型）和不完整型（“C”型）之分。成形环、特别是完整型成形环的质地较硬，能提供较好的径向支撑固定力，因此环中瓣手术的安全性好。相比之下，成形带、特别是不完整型成形带的质地较软，不能提供很好的径向支撑固定力，环中瓣手术后瓣膜容易移位。Descoutures等[7]报告了17例环中瓣手术的情况，他们使用的是Sapien XT瓣膜，其中经静脉—房间隔途径植入8例、经心尖植入9例。患者的平均年龄为（70±16）岁，STS外科手术风险评分为（13±9）%。患者中14例植入的是半硬质成形环，2例植入的是完整型成形带，1例植入的是硬质成形环。手术成功率为88%（15/17）。在2例植入失败的患者中，1例由于成形环脱落而进行了紧急外科手术，另1例由于二尖瓣过于狭窄致使输送系统无法跨瓣。所有患者术后的30 d存活率为82%（14/17）。3例患者由于瓣膜支架心室面部分过多而出现了轻度左心室流出道梗阻（left ventricular outflow tract obstruction， LVOTO）。随访期间，存活患者中2例成形带植入患者出现中度瓣膜反流，其余患者的瓣膜功能良好。Bouleti等[8]报告了11例环中瓣手术的情况，植入的9例为半硬质成形环、2例（1例瓣膜狭窄、1例瓣膜反流患者）为完整型成形带，手术成功率为100%。1例植入完整型成形带的瓣膜狭窄患者术后出现中度以上的瓣周漏，术后6个月时接受了外科手术治疗，其余患者的瓣膜功能良好。从目前有限的临床数据来看，环中瓣手术是可行的，但对既往植入成形带的患者，并发症发生率可能较高。
2.3 自体环中瓣手术
2014年，Wilbring等[9]报告于心外科手术直视下为1例二尖瓣瓣环严重钙化的患者成功植入1枚29 mm的Sapien XT瓣膜，证实了自体环中瓣手术的可行性。近期，Guerrero等[10]还发表了一项自体环中瓣手术的全球注册研究结果。该研究共入组来自32个临床中心的64例患者，植入的是球囊扩张瓣膜。患者的平均年龄为（73±13）岁，STS外科手术风险评分为（14.4±9.5）%。瓣膜植入15.6%经心房途径，43.8%经心尖途径，40.6%经房间隔途径。结果显示，植入1枚瓣膜的手术成功率为72%（46/64），植入≤2枚瓣膜（对11例患者植入了2枚瓣膜）的手术成功率为89%。6例患者（9.3%）出现了伴有血流动力学异常的LVOTO。所有患者术后的30 d死亡率为29.7%（12.5%為心血管源性、17.2%为非心血管源性）。84%的存活者在随访30 d时的NYHA心功能分级为Ⅰ或Ⅱ级。从目前有限的临床数据来看，自体环中瓣手术用于对有外科手术禁忌的患者是可行的。但因植入的不是专为二尖瓣设计的瓣膜，手术效果并不十分圆满。
2.4 自体瓣中瓣手术
由于大多数二尖瓣反流患者的二尖瓣瓣环未明显钙化，所以用于TAVR的瓣膜并不能用于TMVR。用于这些患者的自体瓣中瓣手术是真正意义上的TMVR，也是目前心血管介入治疗的研究热点之一。2012年6月12日，丹麦哥本哈根Rigshospitalet大学附属医院完成了世界首例人体TMVR，植入的是CardiAQ Valve Technologies公司的CardiAQ瓣膜[11]。2014年3月，首次植入Edwards Lifesciences公司的Fortis瓣膜的人体TMVR也获得成功。现约有20种TMVR用瓣膜正在研发中，其中7种已进入临床试验阶段。表1归纳了Abbott公司的Tendyne、Medtronic公司的Interpid、Neovasc公司的Tiara、Fortis和CardiAQ瓣膜这5种较成熟的TMVR用瓣膜的特性及早期临床研究结果[12]。
就现有临床数据来看，TMVR的效果并不尽如人意。在2015年美国经导管心血管治疗学术会议上公布的植入Tendyne、Interpid、Tiara、Fortis和CardiAQ瓣膜患者的术后30 d死亡率为25% ～ 38.5%[13]。而在2016年美国经导管心血管治疗学术会议上公布的早期临床研究结果显示，CardiAQ瓣膜植入患者的术后30 d死亡率高至50%，Fortis瓣膜植入患者的术后30 d死亡率也达38%[12]，这2种瓣膜的临床试验可能面临被暂停的境地。至今临床表现较好的是Tendyne瓣膜，不仅完成的植入患者例数最多，且手术成功率亦最高（93%），术后30 d死亡率只有4%[12]。
Tendyne瓣膜是目前最有希望获准临床应用的在研TMVR用瓣膜，其设计有以下诸多优点：①D型设计，可避免出现LVOTO。②当对植入位置不满意或效果不理想时，可回收并重新释放或调整。③有心房轮缘，可避免瓣周漏。④依靠心尖细绳而非钳夹瓣叶或腱索组织固定，这是Tendyne瓣膜区别于其他瓣膜的最特殊之处，也是其设计的最巧妙之处：首先，心尖系绳有极强的拉力，因此不必担心瓣膜向心房侧移位；其次，由于使用了心尖系绳，所以不需钳夹瓣叶或腱索组织，其在心室侧的支架可向中心缩小，同时通过调整系绳位置，还可使瓣膜偏向心室游离壁，大大降低出现LVOTO的几率；最后，心尖垫片也可起到封堵入路伤口的作用，一举两得。
3 面临的问题及挑战
相对于TAVR，TMVR面临更多的问题及挑战，原因在于二尖瓣复合体的解剖结构更为复杂：①二尖瓣瓣环是马鞍形的，并非D型或圆形，且不在同一平面上，即使在心房侧放置轮缘，仍可能出现瓣周漏；②二尖瓣瓣环质地软，且会随着心动周期及疾病情况不断变化，无法给人工瓣膜提供径向支撑力，因此固定方法不能采用TAVR的固定方法，只能采用其他方法；③心室收缩产生的腔内压力很大，人工瓣膜易受血流冲击而移位；④心室腔内有24根腱索，会影响人工瓣膜的植入和固定；⑤二尖瓣心室面毗邻左心室流出道（left ventricular outflow tract， LVOT），植入过长的人工瓣膜后易致出现LVOTO；⑥二尖瓣心房面的血流慢，易形成血栓；⑦二尖瓣瓣环较主动脉瓣环大，人工瓣膜普遍比主动脉瓣大。针对以上问题，已有一些公认的解决方案，如采用D型瓣环及减少瓣膜心室面的设计能减少对LVOT的影响、通过钳夹瓣叶或腱索组织固定人工瓣膜、采用心房轮缘设计减少瓣周漏等，并获得了较满意的结果（如Tendyne瓣膜）。
虽然目前的人工瓣膜已能满足基本要求，如可固定于二尖瓣瓣环、瓣膜功能良好、无瓣周漏、无短期并发症等，但仍面临一些实际问题，尤其是用于STS外科手术风险较低或年龄较小的患者时。这些问题包括：①瓣膜血栓形成问题。为了防止瓣周漏，现设计的人工瓣膜均有心房轮缘且靠心房面的结构较复杂，而心房面的血流流速很慢，因此极易在此形成血栓。此外，人工瓣膜靠心室壁的外围区域也是血流运动的盲端，同样容易形成血栓。临床研究显示，瓣膜血栓形成问题较为突出，是很多患者术后死亡的主要原因。②人工瓣膜的耐久性问题。主动脉瓣膜的植入位置在主动脉根部，此处的局部组织活动很少，因此TAVR后极少发生瓣膜断裂现象。相比之下，二尖瓣瓣环和腱索组织会随心动周期而作收缩运动，后者的频率高达约10万次/d，日积月累，所受到的力学损害是非常惊人的。对Tendyne瓣膜，心尖系绳在每个心动周期中都将受到力学牵拉，系绳的耐久性也面临时间的考验，很可能在日后成为二尖瓣瓣膜植入后的一个突出问题。可作类比的是肺动脉Melody瓣膜，其植入于右心室流出道，而右心室流出道具有一定的收缩性，导致Melody瓣膜植入后的1年断裂率高达20% ～ 30%。③心脏功能损害问题。目前医学界基本上一致认为，如能修复二尖瓣，就不予以置换。原因在于，二尖瓣置换会损害二尖瓣腱索组织，而二尖瓣腱索组织是心室收缩功能的一部分。心室收缩时，二尖瓣腱索组织既要拉住二尖瓣，使之不会脱垂而引起反流；又要将心尖部组织拉向二尖瓣，帮助心室收缩，贡献一部分的做功。长期缺乏二尖瓣腱索组织必然导致心室功能受损，严重的将导致患者因心力衰竭而死亡。所以，目前施行二尖瓣置换手术时也倾向于采用保留腱索组织等瓣下结构的术式[14]。
4 总结及展望
TMVR包括瓣中瓣、环中瓣、自体环中瓣和自体瓣中瓣手术。在前3种手术中，人工瓣环或钙化的自体瓣环能起到径向支撑作用，使用现TAVR用瓣膜即可完成TMVR，且技术也较成熟。用于自体瓣环无明显钙化的二尖瓣反流患者的自体瓣中瓣手术是真正意义上的TMVR。不过，目前大多数TMVR用瓣膜的功能还不令人满意，只有Tendyne瓣膜的临床表现较为令人乐观。预期在不久的将来，TMVR可能成为对外科手术有禁忌或高危的二尖瓣反流患者的有效治疗手段。但距TMVR广泛用于临床，特别是用于STS外科手术风险相对较低的二尖瓣反流患者，还面临诸多挑戰。
参考文献
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关键词 经导管二尖瓣置换术 二尖瓣反流 人工瓣膜 介入手术
中图分类号：R542.51； R654.2 文献标识码：A 文章编号：1006-1533（2017）03-0011-04
Current status and future prospect of transcatheter mitral valve replacement*
PAN Wenzhi**， ZHOU Daxin***， GE Junbo
（Department of Cardiology， Zhongshan Hospital， Fudan University， Shanghai 200032， China）
ABSTRACT Transcatheter mitral valve replacement （TMVR） is an interventional surgery compressing the artificial valve in vitro， loading it on delivery system and delivering it to mitral annulus through the vessel or apex to replace valve in situ and is currently only limited to surgical contraindications for exploratory research in patients with mitral regurgitation. TMVR includes four techniques such as valve in valve， valve in ring， valve in native ring， and valve in native valve. In the first three techniques that are relatively mature， the artificial valve ring or calcification of the valve ring can provide a radial force support and therefore a TMVR procedure can be completed using the current TAVR valve. Autologous mitral valve regurgitation for patients with mitral valve regurgitation but without obvious calcification is a true sense of TMVR （the vast majority of mitral valve regurgitation patients suffer from autologous mitral valve regurgitation）. The performance of most of the TMVR valve is not satisfactory at present， however the clinical results of Tendyne valve are relatively optimistic. It is expected that TMVR may be an effective treatment for patients with mitral regurgitation who are contraindicated or at high risk for surgery in the near future and however， there are many challenges to be faced before its wide application in clinical practice， especially in patients with mitral regurgitation and relatively low risk of surgical intervention.
KEy WORDS transcatheter mitral valve replacement； mitral regurgitation； prosthetic valve； interventional surgery
人類疾病治疗技术的发展存在着普遍规律，通常会经历由无可为到有可为，由大创伤到小创伤、甚至无创伤的过程。同样，心脏瓣膜病也先后经历了最早的无法治疗、以后传统的胸骨正中切口手术和近期的微创（小切口）手术治疗的过程，目前正迎来经导管介入治疗的时代。笔者认为，如将传统的胸骨正中切口手术称为心脏瓣膜病治疗的1.0时代、微创瓣膜手术称为心脏瓣膜病治疗的2.0时代，则以经导管主动脉瓣置换术（transcatheter aortic valve replacement， TAVR）为代表的经导管瓣膜介入治疗可称为心脏瓣膜病治疗的3.0时代[1]。自2012年6月12日丹麦哥本哈根Rigshospitalet大学附属医院完成世界首例人体经导管二尖瓣置换术（transcatheter mitral valve replacement， TMVR）以来，二尖瓣病变治疗也进入了3.0时代。 1 手术技术
TMVR是一种使用经导管介入治疗的方法，系将人工瓣膜在体外压缩、装载至输送系统，沿着血管路径或穿心尖送达二尖瓣瓣环处，然后释放、固定在二尖瓣瓣环内以替代病变的瓣膜，目前仅限于在对外科手术有禁忌的二尖瓣反流患者中作探索性研究。依据二尖瓣病变的情况，TMVR可分为4种：①瓣中瓣（valve in vavle）手术，用于二尖瓣生物瓣衰败的患者；②环中瓣（valve in ring）手术，用于需在瓣膜成形术中植入人工二尖瓣瓣环的患者；③自体环中瓣（valve in native ring）手术，用于二尖瓣瓣环严重钙化的患者；④自体瓣中瓣（valve in native vavle）手术。在前3种手术中，人工生物瓣的瓣环、成形环或钙化的自体二尖瓣瓣环能起到很好的固定支撑作用且瓣环形态固定，使用现TAVR用瓣膜（特别是Sapien瓣膜）即可完成TMVR，技术也较成熟。但适用于前3种手术的患者在总二尖瓣病变患者中的占比很小，且严格地说还都不是真正意义上的TMVR。真正意义上的TMVR是第4种手术自体瓣中瓣手术，用于自体二尖瓣瓣环无明显钙化的二尖瓣反流患者，此类患者占二尖瓣病变患者的绝大多数。
2 现状
2.1 瓣中瓣手术
2009年，Cheung等[2]首先报告了使用瓣中瓣手术治疗二尖瓣生物瓣衰败患者的情况，后又陆续报告了更多的病例研究结果。其中2013年发表的研究[3]称，5年间共完成23例手术，患者的平均年龄为（81±6）岁，美国胸外科医师协会（Society of Thoracic Surgeon， STS）外科手术风险评分为（12.1±6.8）%，他们均被经心尖植入Sapien瓣膜。手术成功率为100%，但发生1例脑卒中、6例大出血。术后所有患者的二尖瓣反流程度均降至中度以下，二尖瓣压差为（6.9±2.2）mmHg。术后2个月，1例患者因出现瓣膜向心房侧移位，因此对其再次使用了瓣中瓣手术治疗。所有患者的术后30 d生存率为100%、2年生存率为90.4%，随访期间的瓣膜功能良好，心功能保持在纽约心脏学会（New York Heart Association， NYHA）心功能分级Ⅰ～Ⅱ级。其他研究者也发表了一些瓣中瓣手术的病例研究报告[4-5]。总的来说，瓣中瓣手术的效果肯定，也较安全。
2.2 环中瓣手术
de Weger等[6]于2011年首先报告了环中瓣手术的情况，其较瓣中瓣手术复杂，因为二尖瓣修复术的成形环种类较多，且各种成形环的特性有差异。总的来说，二尖瓣修复术的成形环可进一步细分为成形环和成形带，而成形环和成形带又各还有完整型（“O”型）和不完整型（“C”型）之分。成形环、特别是完整型成形环的质地较硬，能提供较好的径向支撑固定力，因此环中瓣手术的安全性好。相比之下，成形带、特别是不完整型成形带的质地较软，不能提供很好的径向支撑固定力，环中瓣手术后瓣膜容易移位。Descoutures等[7]报告了17例环中瓣手术的情况，他们使用的是Sapien XT瓣膜，其中经静脉—房间隔途径植入8例、经心尖植入9例。患者的平均年龄为（70±16）岁，STS外科手术风险评分为（13±9）%。患者中14例植入的是半硬质成形环，2例植入的是完整型成形带，1例植入的是硬质成形环。手术成功率为88%（15/17）。在2例植入失败的患者中，1例由于成形环脱落而进行了紧急外科手术，另1例由于二尖瓣过于狭窄致使输送系统无法跨瓣。所有患者术后的30 d存活率为82%（14/17）。3例患者由于瓣膜支架心室面部分过多而出现了轻度左心室流出道梗阻（left ventricular outflow tract obstruction， LVOTO）。随访期间，存活患者中2例成形带植入患者出现中度瓣膜反流，其余患者的瓣膜功能良好。Bouleti等[8]报告了11例环中瓣手术的情况，植入的9例为半硬质成形环、2例（1例瓣膜狭窄、1例瓣膜反流患者）为完整型成形带，手术成功率为100%。1例植入完整型成形带的瓣膜狭窄患者术后出现中度以上的瓣周漏，术后6个月时接受了外科手术治疗，其余患者的瓣膜功能良好。从目前有限的临床数据来看，环中瓣手术是可行的，但对既往植入成形带的患者，并发症发生率可能较高。
2.3 自体环中瓣手术
2014年，Wilbring等[9]报告于心外科手术直视下为1例二尖瓣瓣环严重钙化的患者成功植入1枚29 mm的Sapien XT瓣膜，证实了自体环中瓣手术的可行性。近期，Guerrero等[10]还发表了一项自体环中瓣手术的全球注册研究结果。该研究共入组来自32个临床中心的64例患者，植入的是球囊扩张瓣膜。患者的平均年龄为（73±13）岁，STS外科手术风险评分为（14.4±9.5）%。瓣膜植入15.6%经心房途径，43.8%经心尖途径，40.6%经房间隔途径。结果显示，植入1枚瓣膜的手术成功率为72%（46/64），植入≤2枚瓣膜（对11例患者植入了2枚瓣膜）的手术成功率为89%。6例患者（9.3%）出现了伴有血流动力学异常的LVOTO。所有患者术后的30 d死亡率为29.7%（12.5%為心血管源性、17.2%为非心血管源性）。84%的存活者在随访30 d时的NYHA心功能分级为Ⅰ或Ⅱ级。从目前有限的临床数据来看，自体环中瓣手术用于对有外科手术禁忌的患者是可行的。但因植入的不是专为二尖瓣设计的瓣膜，手术效果并不十分圆满。
2.4 自体瓣中瓣手术
由于大多数二尖瓣反流患者的二尖瓣瓣环未明显钙化，所以用于TAVR的瓣膜并不能用于TMVR。用于这些患者的自体瓣中瓣手术是真正意义上的TMVR，也是目前心血管介入治疗的研究热点之一。2012年6月12日，丹麦哥本哈根Rigshospitalet大学附属医院完成了世界首例人体TMVR，植入的是CardiAQ Valve Technologies公司的CardiAQ瓣膜[11]。2014年3月，首次植入Edwards Lifesciences公司的Fortis瓣膜的人体TMVR也获得成功。现约有20种TMVR用瓣膜正在研发中，其中7种已进入临床试验阶段。表1归纳了Abbott公司的Tendyne、Medtronic公司的Interpid、Neovasc公司的Tiara、Fortis和CardiAQ瓣膜这5种较成熟的TMVR用瓣膜的特性及早期临床研究结果[12]。
就现有临床数据来看，TMVR的效果并不尽如人意。在2015年美国经导管心血管治疗学术会议上公布的植入Tendyne、Interpid、Tiara、Fortis和CardiAQ瓣膜患者的术后30 d死亡率为25% ～ 38.5%[13]。而在2016年美国经导管心血管治疗学术会议上公布的早期临床研究结果显示，CardiAQ瓣膜植入患者的术后30 d死亡率高至50%，Fortis瓣膜植入患者的术后30 d死亡率也达38%[12]，这2种瓣膜的临床试验可能面临被暂停的境地。至今临床表现较好的是Tendyne瓣膜，不仅完成的植入患者例数最多，且手术成功率亦最高（93%），术后30 d死亡率只有4%[12]。
Tendyne瓣膜是目前最有希望获准临床应用的在研TMVR用瓣膜，其设计有以下诸多优点：①D型设计，可避免出现LVOTO。②当对植入位置不满意或效果不理想时，可回收并重新释放或调整。③有心房轮缘，可避免瓣周漏。④依靠心尖细绳而非钳夹瓣叶或腱索组织固定，这是Tendyne瓣膜区别于其他瓣膜的最特殊之处，也是其设计的最巧妙之处：首先，心尖系绳有极强的拉力，因此不必担心瓣膜向心房侧移位；其次，由于使用了心尖系绳，所以不需钳夹瓣叶或腱索组织，其在心室侧的支架可向中心缩小，同时通过调整系绳位置，还可使瓣膜偏向心室游离壁，大大降低出现LVOTO的几率；最后，心尖垫片也可起到封堵入路伤口的作用，一举两得。
3 面临的问题及挑战
相对于TAVR，TMVR面临更多的问题及挑战，原因在于二尖瓣复合体的解剖结构更为复杂：①二尖瓣瓣环是马鞍形的，并非D型或圆形，且不在同一平面上，即使在心房侧放置轮缘，仍可能出现瓣周漏；②二尖瓣瓣环质地软，且会随着心动周期及疾病情况不断变化，无法给人工瓣膜提供径向支撑力，因此固定方法不能采用TAVR的固定方法，只能采用其他方法；③心室收缩产生的腔内压力很大，人工瓣膜易受血流冲击而移位；④心室腔内有24根腱索，会影响人工瓣膜的植入和固定；⑤二尖瓣心室面毗邻左心室流出道（left ventricular outflow tract， LVOT），植入过长的人工瓣膜后易致出现LVOTO；⑥二尖瓣心房面的血流慢，易形成血栓；⑦二尖瓣瓣环较主动脉瓣环大，人工瓣膜普遍比主动脉瓣大。针对以上问题，已有一些公认的解决方案，如采用D型瓣环及减少瓣膜心室面的设计能减少对LVOT的影响、通过钳夹瓣叶或腱索组织固定人工瓣膜、采用心房轮缘设计减少瓣周漏等，并获得了较满意的结果（如Tendyne瓣膜）。
虽然目前的人工瓣膜已能满足基本要求，如可固定于二尖瓣瓣环、瓣膜功能良好、无瓣周漏、无短期并发症等，但仍面临一些实际问题，尤其是用于STS外科手术风险较低或年龄较小的患者时。这些问题包括：①瓣膜血栓形成问题。为了防止瓣周漏，现设计的人工瓣膜均有心房轮缘且靠心房面的结构较复杂，而心房面的血流流速很慢，因此极易在此形成血栓。此外，人工瓣膜靠心室壁的外围区域也是血流运动的盲端，同样容易形成血栓。临床研究显示，瓣膜血栓形成问题较为突出，是很多患者术后死亡的主要原因。②人工瓣膜的耐久性问题。主动脉瓣膜的植入位置在主动脉根部，此处的局部组织活动很少，因此TAVR后极少发生瓣膜断裂现象。相比之下，二尖瓣瓣环和腱索组织会随心动周期而作收缩运动，后者的频率高达约10万次/d，日积月累，所受到的力学损害是非常惊人的。对Tendyne瓣膜，心尖系绳在每个心动周期中都将受到力学牵拉，系绳的耐久性也面临时间的考验，很可能在日后成为二尖瓣瓣膜植入后的一个突出问题。可作类比的是肺动脉Melody瓣膜，其植入于右心室流出道，而右心室流出道具有一定的收缩性，导致Melody瓣膜植入后的1年断裂率高达20% ～ 30%。③心脏功能损害问题。目前医学界基本上一致认为，如能修复二尖瓣，就不予以置换。原因在于，二尖瓣置换会损害二尖瓣腱索组织，而二尖瓣腱索组织是心室收缩功能的一部分。心室收缩时，二尖瓣腱索组织既要拉住二尖瓣，使之不会脱垂而引起反流；又要将心尖部组织拉向二尖瓣，帮助心室收缩，贡献一部分的做功。长期缺乏二尖瓣腱索组织必然导致心室功能受损，严重的将导致患者因心力衰竭而死亡。所以，目前施行二尖瓣置换手术时也倾向于采用保留腱索组织等瓣下结构的术式[14]。
4 总结及展望
TMVR包括瓣中瓣、环中瓣、自体环中瓣和自体瓣中瓣手术。在前3种手术中，人工瓣环或钙化的自体瓣环能起到径向支撑作用，使用现TAVR用瓣膜即可完成TMVR，且技术也较成熟。用于自体瓣环无明显钙化的二尖瓣反流患者的自体瓣中瓣手术是真正意义上的TMVR。不过，目前大多数TMVR用瓣膜的功能还不令人满意，只有Tendyne瓣膜的临床表现较为令人乐观。预期在不久的将来，TMVR可能成为对外科手术有禁忌或高危的二尖瓣反流患者的有效治疗手段。但距TMVR广泛用于临床，特别是用于STS外科手术风险相对较低的二尖瓣反流患者，还面临诸多挑戰。
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