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脂肪肝是第二常见的肝病，仅次于的发病率已超过乙型病毒性肝炎。近些年已，成为国内第一大常见的肝病，引起消化、内分泌、营养、心血管等多学科关注的对象的关注。脂肪肝根据有无饮酒史分为酒精性肝病和非酒精性脂肪性肝病两种。非酒精性脂肪性肝病（NAFL）的病因有代谢综合征、节食太快太狠等常与肥胖、2型糖尿病等因素有关，而酒精性肝病的发病机制尚不明确则与过度饮酒有关。
首都医科大学附属北京天坛医院消化内科主任、首都医科大学消化病学系副主任徐有青教授介绍，酒精性脂肪性肝病（ALD）的定义和病因非常明确，即由于长期大量饮酒所致的肝脏疾病。酒精性肝病分为：轻症酒精性肝病、，酒精性脂肪肝（AFL）、，酒精性肝炎（AH）、，酒精性肝纤维化（AHF）和酒精性肝硬化（AC）。脂肪肝会发展为脂肪性肝炎，甚至会发展为肝硬化，酒精性肝病发展为肝硬化的几率更高。
从全球不同国家和地区人均酒精消耗量来看，欧洲的俄罗斯最高，人均酒精量达到13.9升/年，其次是美洲美国9.3升/年和非洲南非7.1升/年；，我国的人均酒精消耗量为的人均酒精量为5.0升/年，且北方的饮酒量高于南方。
欧洲的的2项研究研究收集分析了2128例大量饮酒者的酒精性肝病的危险性。研究证明酒精摄入量和发生肝病之间并没有明确的线性有一定的关系。Bellentani1997年的一项分析，收集每天饮酒量>60g的530例，酒精性肝病发病数52例，相对危险性为9.8%。Becker2002年的的一项研究收集了每天饮酒量>35g的1652例，酒精性肝病发病数98例，相对危险性为5.9%。两项研究收集了了大量饮酒者合计2182例，其酒精性肝病发病数150例，相对危险性为6.9%。
2009年徐有青教授在新英格兰杂志发表的一篇文章指出，大量饮酒只有5.7%的人发生酒精性肝病。为什么有的人一生大量饮酒不患酒精性肝病，有的人饮酒并不多，却患了酒精性肝硬化？他表示，“我一直在进行酒精性肝病发病机制的研究。如果单纯由喝酒引起，医生要其戒酒就可以预防，认为酒精性肝病，但其实还有很多问题没有解释。酒精性肝病的发病机制十分复杂，至今仍仍不够明晰，但与遗传性因素肯定有关。比如基因多型性在酒精性肝病发病中的作用，酒精代谢、酒精相关的免疫反应等。”基因的多态性介入酒精的代谢过程，包括乙醇脱氢酶，乙醛脱氢酶和细胞色素P450系统，和调节ALD相关内毒素介导的细胞因子释放过程。然而迄今为止，酒精性肝病易感基因异常仍尚未确立。
酒精性肝病临床症状为非特异性，可无症状，有右上腹痛，食欲不振、乏力、体重减轻、黄疸等，随着病情的加重，可有神经精神、蜘蛛痣、肝掌等症状和体征。
酒精性肝病实验室检查的特点不多，但与脂肪肝其他引起的肝脏疾病有明显区别。具体表现为血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天门冬氨酸氨基转移酶（AST）升高，且AST>ALT，γ-谷氨酰转肽酶（GGT）、碱性磷酸酶（ALP）、平均红细胞体积（MCV）均升高，乏唾液酸转铁蛋白/唾液酸转铁蛋白比值升高。
与酒精性肝病相关的症状和疾病包括全身疾病如营养不良、维生素D缺乏、贫血；神经系统疾病如酒精性痴呆、科萨科夫综合征（Wernicke-Korsakoff psychosis）、脑神经变性、外周神经病变；心血管疾病如酒精性心肌病、硬化性心肌病、冠状动脉疾病；胃肠疾病如慢性胰腺炎、原发性肝细胞癌（HCC）、乙肝或丙肝病毒感染；肌肉骨骼疾病如肌病、骨质疏松；精神心理如抑郁或心理异常、行为异常、焦虑。
酒精性肝病的临床诊断标准：长期饮酒史，一般超过5年；折合酒精量男性≥ 40g/d，女性≥20g/d，2周内有大量饮酒史，折合酒精量>80g/d，酒精量换算公式为：g=饮酒量（ml）x酒精含量（%）x0.8。酒精性肝病的临床症状为非特异性，可有右上腹痛，食欲不振、乏力、黄疸等，AST、ALT、GGT、MCV等指标升高。AST/ALT>2有助于诊断。肝脏B超或CT检查有典型表现，应该注意是否有脂肪肝，这一点与非酒精性肝病是一致的。排除嗜肝病毒的感染、药物和中毒性肝损伤。
酒精性肝病的临床分型有5种：轻症酒精性肝病：肝脏生化、影像学和组织病理学检查基本正常或轻微异常；酒精性脂肪肝：影像学诊断符合脂肪肝标准，血清ALT、AST可轻微异常；酒精性肝炎：血清ALT 、AST或GGT升高，可有血清总胆红素升高；酒精性肝纤维化：需病理活检；酒精性肝硬化：有肝硬化的临床表现和血清生化指标的改变。
酒精性肝病的组织病理学特点，其实与非酒精性脂肪肝的病理学特征差不多，只是饮酒与否的差别。酒精性肝病病理学改变主要为大泡性，或大泡性为主伴小泡性的混合性肝细胞脂肪变性；依据病变肝组织是否伴有炎症反应和纤维化，可分为单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎肝纤维化和肝硬化；可出现Mallory小体和凋亡小体；小结节性肝硬化。
酒精性肝病的影像学诊断来看，B超诊断是最有效的一个诊断办法，具备以下3三项腹部超声表现中的两项者为弥漫性脂肪肝：肝脏近场回声增强且回升强于肾脏，远场回声逐渐减低，肝内管道结构显示不清，肝脏轻度至中度肿大且边缘圆顿。CT诊断则显示，弥漫性肝脏密度降低，肝脏与脾脏的CT值之比≤ 1，肝/脾CT比值≤ 1.0但大于0.7者为轻度，肝/脾CT比值≤ 0.7但大于0.5者为中度，肝/脾CT比值≤ 0.5者为重度。
徐有青教授常常鼓励科里的医生做好B超了解腹部B超的诊断。他指出，我是B超医生出身，自己能做检查，但目前消化内科的临床医生大多不会做B超检查，不好判断，可惜我们从来不找B超科医生来讲课。；而B超医生又往往对脂肪肝、胰腺病不感兴趣，只关注肿瘤。我建议消化内科的医生不要小看B超这一检查手段，要好好积累经验，增强诊断能力。
五大发病机制，扑朔迷离
急性饮酒与慢性饮酒的后果有何差别，是否都引起酒精性肝病？ 徐有青教授分析，有时急性饮酒过量会导致死亡，但一次饮酒喝不出肝硬化，酒精性肝病是长期慢性饮酒导致，有很大机会还会转化为肝硬化、肝腹水。
急性饮酒时，大多数的酒精在胃里经过乙醇脱氢酶（ADH）的代谢，而只有小部分在肝脏里代谢，肝脏中的氧化因子相对就少。慢性饮酒则不同，大部分酒精被肝脏代谢，肝脏的细胞色素酶P4502E1（CYP2E1）被诱导出来，产生氧化应激反应，从而造成肝损伤。这就可以解释为什么有的人刚开始酒量小，后来喝得多了，成为慢性饮酒后，就变得越来越能喝。其实这并非好事，说明肝脏的CYP2E1被诱导出来，大量代谢酒精，产生氧化因子，会造成肝损伤。
徐有青教授还以自己为例，“以前我喝一杯啤酒都脸红，现在能喝3两白酒。但最近我给自己做B超检查，发现我本人的脂肪肝也开始严重了，而以前我是没有脂肪肝的，这可能是酒精引起的脂肪肝。”
如果酒精性肝病的发病机制明确，医生就能了解哪些人不能喝酒，一喝酒就会导致肝硬化，可以告诫他们不要喝酒，是否以后就不会出现酒精性肝硬化？但问题并非这样简单，酒精性肝损伤、肝纤维化的发病机制非常复杂，机制尚不明确。他说，“从2001年在美国起至今，我一直研究酒精性肝病，这么多年下来也还是盲人摸象，虽然也发表了一些文章，但或许只是摸到了了大象的尾巴，不知道是否找到了酒精性肝病真正的发病机制。”
他指出，酒精性肝病发病机制有5种考虑：酒精及其代谢产物；氧化应激及脂质过氧化；内毒素血症；细胞因子、炎症因子；肝炎病毒；铁沉积。
机理解释之之一一： 酒精及其代谢产物对肝脏的损害作用说
慢性饮酒时，95%摄入的酒精由肝脏进行代谢。酒精在机体里有3种代谢途径，均可生成乙醛：肝细胞内的乙醇脱氢酶（ADH）系统、微粒体乙醇氧化系统（MEOS）和过氧化氢酶（CAT）系统。慢性饮酒时，激活MEOS系统并影响到酒精代谢，其中起主要作用的酶是CYP2E1。
乙醛可直接作用于肝组织，对肝脏产生毒性作用，。还可以损伤肝细胞线粒体和微管，引起脂肪酸氧化和肝细胞分泌功能障碍，导致肝细胞内脂肪酸积蓄。
机理解释之二 细胞因子、炎性介质损伤肝细胞
说
慢性饮酒时，酒精通过各种方式导致巨噬细胞功能异常、脂肪组织蓄积、肠道菌群过度增殖、氧化应激，刺激炎性细胞，释放白介素-1（IL-1）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等各种细胞因子和炎症因子，损伤肝细胞。
机理解释之三 氧化应激及脂质过氧化说
研究已证实，长期大量饮酒时，酒精（乙醇）在肝内代谢过程中细胞色素酶P4502E1（CYP2E1）表达增多，转变为乙醛，乙醛在肝脏线粒体内氧化为乙酸，通过CYP2E1等因子表达，诱导产生活性氧自由基引起肝脂质过氧化损伤，导致抗氧化物和促氧化物的动态平衡失调，诱使细胞炎症、凋亡、死亡和纤维化等。乙醛与多种蛋白共价结合，形成乙醛蛋白加和物（APA），引起线粒体损伤、相关蛋白酶失活、DNA蛋白修复功能障碍，导致肝细胞损伤。乙醛蛋白加和物刺激机体产生酒精性肝病特异性抗体引起免疫损伤，从而出现肝细胞损伤，导致肝纤维化。
机理解释之四 酒精性肝病内毒素的肠漏学说
徐有青教授说，既往研究多集中在酒精代谢产生的氧化应激和细胞因子及炎性介质以及，微量元素对肝细胞的损伤方面，但对于酒精代谢引发“肠漏”的病因，国际上此前尚无医学报道越来越受到重视。
眼下肠肝循环越来越受到重视。，多项研究均表明，慢性饮酒可引起肠道菌群失调和肠内毒素聚集，内毒素从肠道进入血液循坏，导致肠源性内毒素血症，进而导致酒精性肝病。
徐有青教授带领李鑫博士历经两年完成了的一项TLR4在酒精性肝病肠损伤中的作用及相关机制研究。这项研究，通过检测血清内毒素水平发现，从脂肪肝、酒精性肝炎、肝硬化到肝硬化+酒精性肝炎不同程度的酒精性肝病，疾病越重，内毒素水平越高。研究结果有显著统计学意义。说明内毒素在形成酒精性肝病中起了很重要的作用。
结果显示，慢性饮酒可增加肠道通透性，Toll样受体4（TLR4）蛋白在其中介导了酒精性肝病 “肠漏”的发生。研究结果具有显著统计学意义，说明内毒素在形成酒精性肝病中起了很重要的作用。，这一发现可能成为临床治疗酒精性肝病的一个新靶点。相关研究论文近日已发表在美国《酒精》杂志上。
徐有青教授和李鑫博士设计这项研究时，在体外培养的人工克隆结肠腺癌Caco-2细胞中加入不同浓度的酒精，结果发现，酒精剂量依赖性地增加了TLR4蛋白的表达和细胞间的通透性。作为机体发生免疫应答的细胞表面受体分子，TLR4蛋白参与了消化道粘膜的损伤、修复和通透性改变的过程；。特别是在胃肠道，TLR4通过诱导环氧合酶2对急性酗酒相关性胃黏膜损伤起保护作用；TLR4通过激活信号传导通路的一个关键分子MyD88，参与急性坏死性小肠结肠炎和右旋硫酸钠诱导的结肠炎。
研究发现，当发生酒精性肝病时，酒精及代谢产物刺激肠道产生大量核转录因子NF-kB和诱导性一氧化氮合酶（iNOS），通过激活细胞内非特异性蛋白酶C，引起肠上皮细胞骨架磷酸化和细胞构型改变，增加了细胞间的通透性。由此提示，TLR4介导了细胞因子的合成与释放，并引发炎性因子大量释放，损伤抗病毒感染及全身免疫调节功能，进而导致酒精性肝病“肠漏”的发生。而NF-kB 、iNOS和这些蛋白激酶都是TLR4通路的下游信号分子。
酒精导致ALD患者革兰阴性菌过度增生、肠黏膜损害，肠壁通透性增加，导致肠源性内毒素及其他毒素分泌增加，门脉、淋巴增加内毒素和其他毒素吸收，导致内毒素血症。，内毒素可以激活枯否氏细胞、炎性细胞，使其释放细胞因子（重组人肿瘤坏死因子TNFα，白细胞介素IL-1，白三烯，自由基等），抑制巨噬细胞吞噬，可刺激肝星状细胞（HSC）的增殖，参与了肝纤维化的形成，导致肝细胞损伤以及其他器官损伤。 徐有青指导博士生王洪岩进行酒精性肝病“肠漏”异常的超微结构和发生机制的研究已于2015年发表。Lieber DeCarli小鼠酒精性肝病模型制造成功。
结果显示，酒精组小鼠ALT明显高于对照组（p<0.05），HE染色显示酒精组小鼠肝组织内广泛的肝细胞脂肪变、少量的炎症细胞浸润，符合酒精性脂肪性肝炎的表现。慢性酒精摄入可引起肠粘膜屏障功能损伤。
肠上皮屏障的超微结构：慢性酒精摄入可引起小鼠肠上皮细胞间TJ和AJ明显增宽，且内吞囊泡明显增多。慢性酒精刺激引起Occludin的细胞内吞，破坏Caco-2单层肠上皮屏障功能。慢性酒精刺激引起的Occludin内吞后的命运：酒精撤除后，内吞的occludin逐渐减少，TJ形态结构逐渐恢复，提示内吞的Occlduin未被降解，可能参与TJ的重建。
实验结论：慢性酒精摄入可引起肠上皮屏障损伤，表现为顶端连接复合体超微结构的改变；慢性酒精刺激通过大胞饮作用引起Occludin发生细胞内吞，破坏紧密连接结构，导致肠上皮通透性增加，是酒精性肝病“肠漏”发生的潜在机制。未来我们如果能找出细胞内吞的靶点，让酒精性肝病“肠漏”得到缓解，在治疗上可能有一定的意义。
机理解释之五 酒精性肝脏铁负荷增加的“Hepcidin下调”假说
不少研究指出了肝脏铁沉积及酒精性肝病有关，超过30%的酒精性肝病患者表现为铁代谢紊乱，但70%的酒精性肝病没有表现铁沉积，那是否还没有找到ALD的主要发病机制？。酒精性肝病铁沉积的原因又是什么？
徐有青教授指导硕士生冀杨进行了酒精性肝脏铁负荷增加的“Hepcidin下调”假说的研究，获得了北京市自然科学基金。酒精诱导CYP2E1表达，铁过度负荷产生氧化应激，Hepcidin（铁调素）） 导致肝脏铁沉积，转铁蛋白受体1（TfR1）增加后，促进肠道铁吸收，加重肝损伤，引发酒精性肝病。
研究方法：建立Lieber-DeCarli（低脂肪型，LB酒精造模饲料）液体饲料诱导的大鼠酒精性肝病模型。Lieber-DeCarli无酒精液体饲料的对照组，生理盐水；Lieber-DeCarli 酒精液体饲料的酒精组，生理盐水；Lieber-DeCarli酒精液体饲料的Hepcidin组，Hepcidin；Lieber-DeCarli酒精液体饲料的PPC组，生理盐水。各组大鼠喂饲相应的饲料35天，观察大鼠肝脏病理性改变。
各组大鼠血清Hepcidin水平变化结果显示，对照组155.96±44.91ng/ml，酒精组124.11±31.98ang/ml，Hepcidin组114.96±25.81ng/ml，PPC组113.81±39.35ng/ml。Hepcidin组与对照组比较，P<0.05；与酒精组比较，P<0.05，结果有统计学意义。
酒精组大鼠血清Hepcidin蛋白水平明显降低，提示酒精抑制肝脏Hepcidin生成。
利用RT-PCR和荧光定量PCR检测，分对照组、酒精组、Hepcidin组、PPC组。酒精组大鼠肝脏Hepcidin mRNA基因表达明显降低，证明酒精能够抑制肝脏中Hepcidin基因表达。
Hepcidin组与对照组比较，P<<0.05；与酒精组比较，P<<0.05，结果有统计学意义。
不同处理对HuH-7细胞Hepcidin mRNA 表达的作用：慢性饮酒增加了肠组织TLR4表达，结肠组织TLR4免疫组化染色（200×），慢性饮酒减少细胞p-occludin分布，结肠组织occludin免疫荧光 （400×）。
研究结论是，慢性酒精刺激增加了肠上皮细胞屏障的通透性，慢性酒精刺激增加了肠上皮细胞TLR4受体表达，TLR4表达与细胞间通透性正相关，提示TLR4参与了细胞间高通透性的形成。TLR4通过上调细胞膜PKC活性减少了磷酸化紧密连接膜蛋白（occludin）在细胞间紧密连接处的分布，从而增加细胞间通透性。两篇论文发表在美国的Alcohol杂志。
酒精性肝病的治则
酒精性肝病的治疗原则：戒酒是治疗酒精性肝病的最主要措施。徐有青教授说，徐有青教授说，我在临床上遇到的患者，甚至有肝腹水的患者戒酒后症状缓解。脂肪肝患者往往比较胖，而酒精性肝病患者往往还消瘦，需要营养支持，应提供高蛋白、低脂饮食，并注意补充维生素B、C、K、及叶酸。美国指南上主要推荐2种药物治疗：己酮可可碱（国内医院少用）和糖皮质激素（有条件使用），我们还使用多烯磷脂酰胆碱（PPC）、甘草酸制剂、水飞薊素等治疗酒精性肝纤维化。多烯磷脂酰胆碱目前在国外内普遍应用。
可抑制酒精引起的肝脂肪细胞向移行细胞转化，抑制酒精诱导的肝星状细胞增殖以及肝细胞凋亡；能减少肿瘤化疗患者药物性肝损伤的发生；能减少抗结核药物肝损伤的发生；可有效治疗NAFLD，改善脂质代谢；与干扰素联合应用治疗HCV感染者24周可使ALT降低患者所占比例明显增加。我们还应积极处理酒精性肝硬化的并发症。严重酒精性肝硬化患者可考虑肝移植，要求患者肝移植前戒酒3至6个月。 至6个月。
徐有青教授介绍说说，我在美国2005年Alcohol&Alcoholism发表的一项研究DLPC（二亚油酰磷脂酰胆碱）对抗CYP2E1诱发的线粒体谷胱甘肽（GSH）降低，分对照组、，酒精组、，对照组+DLPC组3组。，实验发现，酒精组的CYP2E1被诱导，而DLPC组则可以抑制CYP2E1在肝脏中的表达，可以抑制CYP2E1诱发的线粒体谷胱甘肽（GSH）降低。做这个实验时，开始我做整个细胞浆的GSH抗氧化实验，怎么做都做不出效果结果，后来我高速离心分离出线粒体后，再来做实验，就测出了DLPC具有明显抑制CYP2E1的作用。
酒精代谢产生了大量活性氧自由基，导致脂质过氧化反应和线粒体部分的GSH降低，DLPC的良好的抗氧化性，可阻滞氧自由基对肝细胞的破坏，抑制酒精代谢产生的氧化应激，缓解肝细胞损伤。
“这一经验也提示我，实验做不出有效结果，应转换思路，找到不同指标再来做。，而如果实验长期做不出结果，不要死盯着，可以绕着路走。”徐有青教授说。
专家小传
徐有青教授，主任医师， 教授，博士生导师，现任首都医科大学附属北京天坛医院消化内科主任、， 首都医科大学消化病学系副主任。兼任中华医学会内科学分会委员、，中华医学会肝病学会脂肪肝和酒精性肝病学组委员、，北京市消化学会委员、，北京市肝病学会委员、，北京市消化内镜学会委员，Endoscpic Ultrasound（SCI收录）、，中国实用内科杂志及实用肝脏病杂志等杂志的编委。，主要从事脂肪肝和酒精性肝病的研究，并擅长于胃镜、肠镜、ERCP及超声内镜的诊断及治疗。1999年至2000年在日本仙台市东北大学医学部消化科研修，2001年2004年在美国纽约大学西奈山医学院医学部胃肠科 （Department of Medicine， Mount Sinai School of Medicine， New York University） 做博士后研究。在研项目有北京市自然科学基金。，荣获北京市高层次人才消化专业学科带头人，并承担国家“十二五”重大专项等课题。以第一作者发表论著70余篇，其中10篇被SCI收录，主编《上消化道超声内镜实用诊疗手册》，参编著作多篇部。
首都医科大学附属北京天坛医院消化内科主任、首都医科大学消化病学系副主任徐有青教授介绍，酒精性脂肪性肝病（ALD）的定义和病因非常明确，即由于长期大量饮酒所致的肝脏疾病。酒精性肝病分为：轻症酒精性肝病、，酒精性脂肪肝（AFL）、，酒精性肝炎（AH）、，酒精性肝纤维化（AHF）和酒精性肝硬化（AC）。脂肪肝会发展为脂肪性肝炎，甚至会发展为肝硬化，酒精性肝病发展为肝硬化的几率更高。
从全球不同国家和地区人均酒精消耗量来看，欧洲的俄罗斯最高，人均酒精量达到13.9升/年，其次是美洲美国9.3升/年和非洲南非7.1升/年；，我国的人均酒精消耗量为的人均酒精量为5.0升/年，且北方的饮酒量高于南方。
欧洲的的2项研究研究收集分析了2128例大量饮酒者的酒精性肝病的危险性。研究证明酒精摄入量和发生肝病之间并没有明确的线性有一定的关系。Bellentani1997年的一项分析，收集每天饮酒量>60g的530例，酒精性肝病发病数52例，相对危险性为9.8%。Becker2002年的的一项研究收集了每天饮酒量>35g的1652例，酒精性肝病发病数98例，相对危险性为5.9%。两项研究收集了了大量饮酒者合计2182例，其酒精性肝病发病数150例，相对危险性为6.9%。
2009年徐有青教授在新英格兰杂志发表的一篇文章指出，大量饮酒只有5.7%的人发生酒精性肝病。为什么有的人一生大量饮酒不患酒精性肝病，有的人饮酒并不多，却患了酒精性肝硬化？他表示，“我一直在进行酒精性肝病发病机制的研究。如果单纯由喝酒引起，医生要其戒酒就可以预防，认为酒精性肝病，但其实还有很多问题没有解释。酒精性肝病的发病机制十分复杂，至今仍仍不够明晰，但与遗传性因素肯定有关。比如基因多型性在酒精性肝病发病中的作用，酒精代谢、酒精相关的免疫反应等。”基因的多态性介入酒精的代谢过程，包括乙醇脱氢酶，乙醛脱氢酶和细胞色素P450系统，和调节ALD相关内毒素介导的细胞因子释放过程。然而迄今为止，酒精性肝病易感基因异常仍尚未确立。
酒精性肝病临床症状为非特异性，可无症状，有右上腹痛，食欲不振、乏力、体重减轻、黄疸等，随着病情的加重，可有神经精神、蜘蛛痣、肝掌等症状和体征。
酒精性肝病实验室检查的特点不多，但与脂肪肝其他引起的肝脏疾病有明显区别。具体表现为血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天门冬氨酸氨基转移酶（AST）升高，且AST>ALT，γ-谷氨酰转肽酶（GGT）、碱性磷酸酶（ALP）、平均红细胞体积（MCV）均升高，乏唾液酸转铁蛋白/唾液酸转铁蛋白比值升高。
与酒精性肝病相关的症状和疾病包括全身疾病如营养不良、维生素D缺乏、贫血；神经系统疾病如酒精性痴呆、科萨科夫综合征（Wernicke-Korsakoff psychosis）、脑神经变性、外周神经病变；心血管疾病如酒精性心肌病、硬化性心肌病、冠状动脉疾病；胃肠疾病如慢性胰腺炎、原发性肝细胞癌（HCC）、乙肝或丙肝病毒感染；肌肉骨骼疾病如肌病、骨质疏松；精神心理如抑郁或心理异常、行为异常、焦虑。
酒精性肝病的临床诊断标准：长期饮酒史，一般超过5年；折合酒精量男性≥ 40g/d，女性≥20g/d，2周内有大量饮酒史，折合酒精量>80g/d，酒精量换算公式为：g=饮酒量（ml）x酒精含量（%）x0.8。酒精性肝病的临床症状为非特异性，可有右上腹痛，食欲不振、乏力、黄疸等，AST、ALT、GGT、MCV等指标升高。AST/ALT>2有助于诊断。肝脏B超或CT检查有典型表现，应该注意是否有脂肪肝，这一点与非酒精性肝病是一致的。排除嗜肝病毒的感染、药物和中毒性肝损伤。
酒精性肝病的临床分型有5种：轻症酒精性肝病：肝脏生化、影像学和组织病理学检查基本正常或轻微异常；酒精性脂肪肝：影像学诊断符合脂肪肝标准，血清ALT、AST可轻微异常；酒精性肝炎：血清ALT 、AST或GGT升高，可有血清总胆红素升高；酒精性肝纤维化：需病理活检；酒精性肝硬化：有肝硬化的临床表现和血清生化指标的改变。
酒精性肝病的组织病理学特点，其实与非酒精性脂肪肝的病理学特征差不多，只是饮酒与否的差别。酒精性肝病病理学改变主要为大泡性，或大泡性为主伴小泡性的混合性肝细胞脂肪变性；依据病变肝组织是否伴有炎症反应和纤维化，可分为单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎肝纤维化和肝硬化；可出现Mallory小体和凋亡小体；小结节性肝硬化。
酒精性肝病的影像学诊断来看，B超诊断是最有效的一个诊断办法，具备以下3三项腹部超声表现中的两项者为弥漫性脂肪肝：肝脏近场回声增强且回升强于肾脏，远场回声逐渐减低，肝内管道结构显示不清，肝脏轻度至中度肿大且边缘圆顿。CT诊断则显示，弥漫性肝脏密度降低，肝脏与脾脏的CT值之比≤ 1，肝/脾CT比值≤ 1.0但大于0.7者为轻度，肝/脾CT比值≤ 0.7但大于0.5者为中度，肝/脾CT比值≤ 0.5者为重度。
徐有青教授常常鼓励科里的医生做好B超了解腹部B超的诊断。他指出，我是B超医生出身，自己能做检查，但目前消化内科的临床医生大多不会做B超检查，不好判断，可惜我们从来不找B超科医生来讲课。；而B超医生又往往对脂肪肝、胰腺病不感兴趣，只关注肿瘤。我建议消化内科的医生不要小看B超这一检查手段，要好好积累经验，增强诊断能力。
五大发病机制，扑朔迷离
急性饮酒与慢性饮酒的后果有何差别，是否都引起酒精性肝病？ 徐有青教授分析，有时急性饮酒过量会导致死亡，但一次饮酒喝不出肝硬化，酒精性肝病是长期慢性饮酒导致，有很大机会还会转化为肝硬化、肝腹水。
急性饮酒时，大多数的酒精在胃里经过乙醇脱氢酶（ADH）的代谢，而只有小部分在肝脏里代谢，肝脏中的氧化因子相对就少。慢性饮酒则不同，大部分酒精被肝脏代谢，肝脏的细胞色素酶P4502E1（CYP2E1）被诱导出来，产生氧化应激反应，从而造成肝损伤。这就可以解释为什么有的人刚开始酒量小，后来喝得多了，成为慢性饮酒后，就变得越来越能喝。其实这并非好事，说明肝脏的CYP2E1被诱导出来，大量代谢酒精，产生氧化因子，会造成肝损伤。
徐有青教授还以自己为例，“以前我喝一杯啤酒都脸红，现在能喝3两白酒。但最近我给自己做B超检查，发现我本人的脂肪肝也开始严重了，而以前我是没有脂肪肝的，这可能是酒精引起的脂肪肝。”
如果酒精性肝病的发病机制明确，医生就能了解哪些人不能喝酒，一喝酒就会导致肝硬化，可以告诫他们不要喝酒，是否以后就不会出现酒精性肝硬化？但问题并非这样简单，酒精性肝损伤、肝纤维化的发病机制非常复杂，机制尚不明确。他说，“从2001年在美国起至今，我一直研究酒精性肝病，这么多年下来也还是盲人摸象，虽然也发表了一些文章，但或许只是摸到了了大象的尾巴，不知道是否找到了酒精性肝病真正的发病机制。”
他指出，酒精性肝病发病机制有5种考虑：酒精及其代谢产物；氧化应激及脂质过氧化；内毒素血症；细胞因子、炎症因子；肝炎病毒；铁沉积。
机理解释之之一一： 酒精及其代谢产物对肝脏的损害作用说
慢性饮酒时，95%摄入的酒精由肝脏进行代谢。酒精在机体里有3种代谢途径，均可生成乙醛：肝细胞内的乙醇脱氢酶（ADH）系统、微粒体乙醇氧化系统（MEOS）和过氧化氢酶（CAT）系统。慢性饮酒时，激活MEOS系统并影响到酒精代谢，其中起主要作用的酶是CYP2E1。
乙醛可直接作用于肝组织，对肝脏产生毒性作用，。还可以损伤肝细胞线粒体和微管，引起脂肪酸氧化和肝细胞分泌功能障碍，导致肝细胞内脂肪酸积蓄。
机理解释之二 细胞因子、炎性介质损伤肝细胞
说
慢性饮酒时，酒精通过各种方式导致巨噬细胞功能异常、脂肪组织蓄积、肠道菌群过度增殖、氧化应激，刺激炎性细胞，释放白介素-1（IL-1）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等各种细胞因子和炎症因子，损伤肝细胞。
机理解释之三 氧化应激及脂质过氧化说
研究已证实，长期大量饮酒时，酒精（乙醇）在肝内代谢过程中细胞色素酶P4502E1（CYP2E1）表达增多，转变为乙醛，乙醛在肝脏线粒体内氧化为乙酸，通过CYP2E1等因子表达，诱导产生活性氧自由基引起肝脂质过氧化损伤，导致抗氧化物和促氧化物的动态平衡失调，诱使细胞炎症、凋亡、死亡和纤维化等。乙醛与多种蛋白共价结合，形成乙醛蛋白加和物（APA），引起线粒体损伤、相关蛋白酶失活、DNA蛋白修复功能障碍，导致肝细胞损伤。乙醛蛋白加和物刺激机体产生酒精性肝病特异性抗体引起免疫损伤，从而出现肝细胞损伤，导致肝纤维化。
机理解释之四 酒精性肝病内毒素的肠漏学说
徐有青教授说，既往研究多集中在酒精代谢产生的氧化应激和细胞因子及炎性介质以及，微量元素对肝细胞的损伤方面，但对于酒精代谢引发“肠漏”的病因，国际上此前尚无医学报道越来越受到重视。
眼下肠肝循环越来越受到重视。，多项研究均表明，慢性饮酒可引起肠道菌群失调和肠内毒素聚集，内毒素从肠道进入血液循坏，导致肠源性内毒素血症，进而导致酒精性肝病。
徐有青教授带领李鑫博士历经两年完成了的一项TLR4在酒精性肝病肠损伤中的作用及相关机制研究。这项研究，通过检测血清内毒素水平发现，从脂肪肝、酒精性肝炎、肝硬化到肝硬化+酒精性肝炎不同程度的酒精性肝病，疾病越重，内毒素水平越高。研究结果有显著统计学意义。说明内毒素在形成酒精性肝病中起了很重要的作用。
结果显示，慢性饮酒可增加肠道通透性，Toll样受体4（TLR4）蛋白在其中介导了酒精性肝病 “肠漏”的发生。研究结果具有显著统计学意义，说明内毒素在形成酒精性肝病中起了很重要的作用。，这一发现可能成为临床治疗酒精性肝病的一个新靶点。相关研究论文近日已发表在美国《酒精》杂志上。
徐有青教授和李鑫博士设计这项研究时，在体外培养的人工克隆结肠腺癌Caco-2细胞中加入不同浓度的酒精，结果发现，酒精剂量依赖性地增加了TLR4蛋白的表达和细胞间的通透性。作为机体发生免疫应答的细胞表面受体分子，TLR4蛋白参与了消化道粘膜的损伤、修复和通透性改变的过程；。特别是在胃肠道，TLR4通过诱导环氧合酶2对急性酗酒相关性胃黏膜损伤起保护作用；TLR4通过激活信号传导通路的一个关键分子MyD88，参与急性坏死性小肠结肠炎和右旋硫酸钠诱导的结肠炎。
研究发现，当发生酒精性肝病时，酒精及代谢产物刺激肠道产生大量核转录因子NF-kB和诱导性一氧化氮合酶（iNOS），通过激活细胞内非特异性蛋白酶C，引起肠上皮细胞骨架磷酸化和细胞构型改变，增加了细胞间的通透性。由此提示，TLR4介导了细胞因子的合成与释放，并引发炎性因子大量释放，损伤抗病毒感染及全身免疫调节功能，进而导致酒精性肝病“肠漏”的发生。而NF-kB 、iNOS和这些蛋白激酶都是TLR4通路的下游信号分子。
酒精导致ALD患者革兰阴性菌过度增生、肠黏膜损害，肠壁通透性增加，导致肠源性内毒素及其他毒素分泌增加，门脉、淋巴增加内毒素和其他毒素吸收，导致内毒素血症。，内毒素可以激活枯否氏细胞、炎性细胞，使其释放细胞因子（重组人肿瘤坏死因子TNFα，白细胞介素IL-1，白三烯，自由基等），抑制巨噬细胞吞噬，可刺激肝星状细胞（HSC）的增殖，参与了肝纤维化的形成，导致肝细胞损伤以及其他器官损伤。 徐有青指导博士生王洪岩进行酒精性肝病“肠漏”异常的超微结构和发生机制的研究已于2015年发表。Lieber DeCarli小鼠酒精性肝病模型制造成功。
结果显示，酒精组小鼠ALT明显高于对照组（p<0.05），HE染色显示酒精组小鼠肝组织内广泛的肝细胞脂肪变、少量的炎症细胞浸润，符合酒精性脂肪性肝炎的表现。慢性酒精摄入可引起肠粘膜屏障功能损伤。
肠上皮屏障的超微结构：慢性酒精摄入可引起小鼠肠上皮细胞间TJ和AJ明显增宽，且内吞囊泡明显增多。慢性酒精刺激引起Occludin的细胞内吞，破坏Caco-2单层肠上皮屏障功能。慢性酒精刺激引起的Occludin内吞后的命运：酒精撤除后，内吞的occludin逐渐减少，TJ形态结构逐渐恢复，提示内吞的Occlduin未被降解，可能参与TJ的重建。
实验结论：慢性酒精摄入可引起肠上皮屏障损伤，表现为顶端连接复合体超微结构的改变；慢性酒精刺激通过大胞饮作用引起Occludin发生细胞内吞，破坏紧密连接结构，导致肠上皮通透性增加，是酒精性肝病“肠漏”发生的潜在机制。未来我们如果能找出细胞内吞的靶点，让酒精性肝病“肠漏”得到缓解，在治疗上可能有一定的意义。
机理解释之五 酒精性肝脏铁负荷增加的“Hepcidin下调”假说
不少研究指出了肝脏铁沉积及酒精性肝病有关，超过30%的酒精性肝病患者表现为铁代谢紊乱，但70%的酒精性肝病没有表现铁沉积，那是否还没有找到ALD的主要发病机制？。酒精性肝病铁沉积的原因又是什么？
徐有青教授指导硕士生冀杨进行了酒精性肝脏铁负荷增加的“Hepcidin下调”假说的研究，获得了北京市自然科学基金。酒精诱导CYP2E1表达，铁过度负荷产生氧化应激，Hepcidin（铁调素）） 导致肝脏铁沉积，转铁蛋白受体1（TfR1）增加后，促进肠道铁吸收，加重肝损伤，引发酒精性肝病。
研究方法：建立Lieber-DeCarli（低脂肪型，LB酒精造模饲料）液体饲料诱导的大鼠酒精性肝病模型。Lieber-DeCarli无酒精液体饲料的对照组，生理盐水；Lieber-DeCarli 酒精液体饲料的酒精组，生理盐水；Lieber-DeCarli酒精液体饲料的Hepcidin组，Hepcidin；Lieber-DeCarli酒精液体饲料的PPC组，生理盐水。各组大鼠喂饲相应的饲料35天，观察大鼠肝脏病理性改变。
各组大鼠血清Hepcidin水平变化结果显示，对照组155.96±44.91ng/ml，酒精组124.11±31.98ang/ml，Hepcidin组114.96±25.81ng/ml，PPC组113.81±39.35ng/ml。Hepcidin组与对照组比较，P<0.05；与酒精组比较，P<0.05，结果有统计学意义。
酒精组大鼠血清Hepcidin蛋白水平明显降低，提示酒精抑制肝脏Hepcidin生成。
利用RT-PCR和荧光定量PCR检测，分对照组、酒精组、Hepcidin组、PPC组。酒精组大鼠肝脏Hepcidin mRNA基因表达明显降低，证明酒精能够抑制肝脏中Hepcidin基因表达。
Hepcidin组与对照组比较，P<<0.05；与酒精组比较，P<<0.05，结果有统计学意义。
不同处理对HuH-7细胞Hepcidin mRNA 表达的作用：慢性饮酒增加了肠组织TLR4表达，结肠组织TLR4免疫组化染色（200×），慢性饮酒减少细胞p-occludin分布，结肠组织occludin免疫荧光 （400×）。
研究结论是，慢性酒精刺激增加了肠上皮细胞屏障的通透性，慢性酒精刺激增加了肠上皮细胞TLR4受体表达，TLR4表达与细胞间通透性正相关，提示TLR4参与了细胞间高通透性的形成。TLR4通过上调细胞膜PKC活性减少了磷酸化紧密连接膜蛋白（occludin）在细胞间紧密连接处的分布，从而增加细胞间通透性。两篇论文发表在美国的Alcohol杂志。
酒精性肝病的治则
酒精性肝病的治疗原则：戒酒是治疗酒精性肝病的最主要措施。徐有青教授说，徐有青教授说，我在临床上遇到的患者，甚至有肝腹水的患者戒酒后症状缓解。脂肪肝患者往往比较胖，而酒精性肝病患者往往还消瘦，需要营养支持，应提供高蛋白、低脂饮食，并注意补充维生素B、C、K、及叶酸。美国指南上主要推荐2种药物治疗：己酮可可碱（国内医院少用）和糖皮质激素（有条件使用），我们还使用多烯磷脂酰胆碱（PPC）、甘草酸制剂、水飞薊素等治疗酒精性肝纤维化。多烯磷脂酰胆碱目前在国外内普遍应用。
可抑制酒精引起的肝脂肪细胞向移行细胞转化，抑制酒精诱导的肝星状细胞增殖以及肝细胞凋亡；能减少肿瘤化疗患者药物性肝损伤的发生；能减少抗结核药物肝损伤的发生；可有效治疗NAFLD，改善脂质代谢；与干扰素联合应用治疗HCV感染者24周可使ALT降低患者所占比例明显增加。我们还应积极处理酒精性肝硬化的并发症。严重酒精性肝硬化患者可考虑肝移植，要求患者肝移植前戒酒3至6个月。 至6个月。
徐有青教授介绍说说，我在美国2005年Alcohol&Alcoholism发表的一项研究DLPC（二亚油酰磷脂酰胆碱）对抗CYP2E1诱发的线粒体谷胱甘肽（GSH）降低，分对照组、，酒精组、，对照组+DLPC组3组。，实验发现，酒精组的CYP2E1被诱导，而DLPC组则可以抑制CYP2E1在肝脏中的表达，可以抑制CYP2E1诱发的线粒体谷胱甘肽（GSH）降低。做这个实验时，开始我做整个细胞浆的GSH抗氧化实验，怎么做都做不出效果结果，后来我高速离心分离出线粒体后，再来做实验，就测出了DLPC具有明显抑制CYP2E1的作用。
酒精代谢产生了大量活性氧自由基，导致脂质过氧化反应和线粒体部分的GSH降低，DLPC的良好的抗氧化性，可阻滞氧自由基对肝细胞的破坏，抑制酒精代谢产生的氧化应激，缓解肝细胞损伤。
“这一经验也提示我，实验做不出有效结果，应转换思路，找到不同指标再来做。，而如果实验长期做不出结果，不要死盯着，可以绕着路走。”徐有青教授说。
专家小传
徐有青教授，主任医师， 教授，博士生导师，现任首都医科大学附属北京天坛医院消化内科主任、， 首都医科大学消化病学系副主任。兼任中华医学会内科学分会委员、，中华医学会肝病学会脂肪肝和酒精性肝病学组委员、，北京市消化学会委员、，北京市肝病学会委员、，北京市消化内镜学会委员，Endoscpic Ultrasound（SCI收录）、，中国实用内科杂志及实用肝脏病杂志等杂志的编委。，主要从事脂肪肝和酒精性肝病的研究，并擅长于胃镜、肠镜、ERCP及超声内镜的诊断及治疗。1999年至2000年在日本仙台市东北大学医学部消化科研修，2001年2004年在美国纽约大学西奈山医学院医学部胃肠科 （Department of Medicine， Mount Sinai School of Medicine， New York University） 做博士后研究。在研项目有北京市自然科学基金。，荣获北京市高层次人才消化专业学科带头人，并承担国家“十二五”重大专项等课题。以第一作者发表论著70余篇，其中10篇被SCI收录，主编《上消化道超声内镜实用诊疗手册》，参编著作多篇部。