【摘 要】
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BACE1(β-Site APP cleaving enzyme 1,β-secretase 1,Asp2,memapsin 2)抑制剂可能成为防治老年痴呆症的突破口之一,KMI-008是羟甲羰基(Hydroxymethylcarbonyl,HMC)类BACE1
【基金项目】
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国家“重大新药创制”科技重大专项基金(批准号:2009ZX09301-002和2009ZX09503-015)资助
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BACE1(β-Site APP cleaving enzyme 1,β-secretase 1,Asp2,memapsin 2)抑制剂可能成为防治老年痴呆症的突破口之一,KMI-008是羟甲羰基(Hydroxymethylcarbonyl,HMC)类BACE1抑制剂中的先导化合物,其核心结构Pns(Phenylnorstatine)与BACE1的催化中心通过氢键和疏水作用,模拟了酶与底物形成的四面体过渡态,从而抑制BACE1.为寻找新结构的BACE1抑制剂,本研究以KMI-008为先导化合物,分别或同时引入4-羟基或氨基取代的脯氨酸及苯丙氨酸,筛选功能基的优势构象使其与酶形成氢键,并模拟Pns的疏水作用,进而模拟BACE1与底物形成的四面体过渡态,寻找新的核心结构.设计并合成了19条肽序列,用时间分辨荧光法测定目标肽体外对BACE1的抑制作用.所合成化合物对BACE1有一定的抑制作用,其中两个化合物LK-MX-41和LK-MX-42与先导化合物的活性相近,其核心结构由L-Phe-D-Pro组成,可以模拟BACE1的催化中心与底物相互作用的过渡态;含有该结构的肽序列,有望成为研究肽类BACE1抑制剂的另一途径.应用Autodock 4将所合成化合物与BACE1进行对接,结合体外活性测试结果,对构效关系进行了初步探讨.先导化合物及目标肽用固相法合成,经RP-HPLC测定纯度,ESI-MS确定分子量.
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