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摘要 2型糖尿病（T2DM）是一种慢性代谢性疾病，长期高血糖导致各种并发症的发生，如肾病、心肌病等，姜黄素是中药姜黄中的活性成分，其抗氧化、抗炎、降血糖等活性使其在2型糖尿病及其慢性并发症治疗和预防中有很大的潜力。姜黄素可以延缓糖尿病的发展，改善β细胞功能，降低胰岛素抵抗等，笔者综述了姜黄素在T2DM及其慢性并发症中作用，探讨其改善T2DM的机制。
关键词 姜黄素;T2DM;降血糖;并发症
Abstract Type 2 diabetes mellitus （T2DM） is a chronic metabolic disease.High blood sugar can produce various complications，such as kidney disease and cardiomyopathy etc.Curcumin is a bioactive molecule presents in the Curcumae longae plant.Its antioxidant，anti-inflammatory and hypoglycemic activities make it have great potential in the treatment and prevention of the disease of T2DM.Research shows that curcumin delays the development of diabetes，improves β-cell functions and decreases insulin resistance.This paper reviewed the role of curcumin in T2DM and its chronic complications，and discussed the mechanism of curcumin in improving T2DM.
Key words Curcumin;T2DM;Hypoglycemic;Complications
非胰岛素依赖型糖尿病（NIDDM）即2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM），是影响人类健康最严重的慢性代谢疾病之一，占原发性糖尿病的90%～95%，其特征是β细胞胰岛素分泌进行性下降和胰岛素抵抗[1-2]，持续的高血糖状态，诱发氧化应激以及炎症反应增加，导致各种并发症发生，如心血管疾病、肾病、视网膜病变等[1-6]。中草药包含多种有效活性成分，可通过多途径、多靶点发挥治疗作用，具有整体调节的优势，能够有效地缓解代谢疾病症状，纠正糖代谢紊乱，改善胰岛素抵抗[7]。姜黄根茎中的活性成分姜黄素越来越受到科学界的关注，有研究认为姜黄素具有抗炎、抗氧化、降血糖、降血脂、抗病毒、抗腫瘤、保护肝肾和降低老年痴呆症发病率等多种药理活性[1-6，8-10]。有研究发现，姜黄素能作用于多个信号通路，并调控各种转录因子、炎性因子、生长因子、酶及凋亡相关蛋白的表达[1-2，11-12]。由于姜黄素具有抗氧化、抗炎和降血糖活性，因此其在糖尿病及其慢性并发症的预防和改善中具有巨大的应用潜力。笔者主要阐述了姜黄素在T2DM及其慢性并发症中作用和机制的研究进展。
1 姜黄素在T2DM中的降血糖作用
胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）是T2DM发病的重要基础之一，胰岛素靶器官对胰岛素敏感性及反应性降低，外周组织（如肌肉、脂肪）抵抗胰岛素促进葡萄糖的吸收、转化和利用[13]。姜黄素类化合物能改善糖尿病糖代谢紊乱，可有效调节在T2DM中起关键作用的血糖和血脂，发挥降血糖的作用[4-5，14]。
石磊[15]研究发现，姜黄素对正常大鼠血糖无影响，但是能降低T2DM大鼠血糖;张永州等[9]也证实姜黄素能够显著降低T2DM大鼠空腹血糖和餐后血糖水平，并明显改善T2DM大鼠的糖化血红蛋白水平（HbA1c）和血脂异常;姜黄素还可以增强格列本脲（Gli）对T2DM大鼠的降糖作用[11]。众多试验结果表明，姜黄素可有效降低T2DM大鼠血糖水平，改善糖脂代谢，提高胰岛素敏感性，上调胰岛素及肝糖原水平，改善胰岛素抵抗[11，16-17]。
相关临床研究表明，姜黄素可降低T2DM患者糖化血红蛋白、空腹血糖和胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）[11，14，18-22]。对糖尿病前期人群进行为期9个月的姜黄素干预可显著降低糖尿病前期病最终发展为2型糖尿病的人数。并且经姜黄素治疗后β细胞整体功能明显改善[22]。Hodaei等[23]研究发现，T2DM患者服用姜黄素后，空腹血糖（fbs）显著下降，但患者糖化血红蛋白、胰岛素、总抗氧化能力并无显著变化，认为T2DM患者服用姜黄素后，对胰岛素的敏感性增加。有研究还发现健康人服用姜黄素可以降低血糖和胰岛素水平[24]，Wickenberg等[25]认为，健康受试者服用姜黄素，可以增加餐后血清胰岛素水平，但似乎不影响血糖水平。结果差异可能是用药时间长短、用药剂量、用药方式以及个体差异等不同所致，因此仍有待于深入探讨。
1.1 姜黄素对T2DM血糖代谢的影响
1.1.1 姜黄素抑制α-葡萄糖苷酶活性和α-淀粉酶，延缓碳水化合物在肠道的吸收，降低餐后血糖水平。糖尿病特征是血糖水平异常升高，餐后高血糖在T2DM的发生发展中起重要作用。降低餐后高血糖的有效治疗方法之一是抑制消化器官中的糖类水解酶（如α-葡萄糖苷酶和α-淀粉酶）来延缓葡萄糖吸收，以达到降低血糖的目的，因此抑制α-淀粉酶和α-葡萄糖苷酶是一种调节糖代谢和高血糖的策略[26-28]。Du等[27]研究表明，姜黄素可以有效抑制α-葡萄糖苷酶活性，利用分子对接技术分析也表明姜黄素可以有效抑制α-葡萄糖苷酶和α-淀粉酶活性[26，29]。进一步的细胞试验和小鼠试验表明姜黄素可以降低caco-2细胞以及小鼠的α-葡萄糖苷酶和α-淀粉酶活性，降低小鼠血糖含量，说明姜黄素有成为治疗糖尿病潜在候选药物的可能[30]，可能有助于调节碳水化合物代谢和相关疾病。 1.1.2 姜黄素调控肝脏葡萄糖代谢相关酶类，维持血糖水平稳定。
肝脏是机体能量平衡、糖脂代谢和胰岛素作用的重要靶器官，通过调节和控制糖尿病患者肝脏葡萄糖代谢对于维持正常血糖状态至关重要。葡萄糖-6-磷酸酶（G-6-Pase）是糖异生和糖原分解最后一步反应的限速酶，其基因表达水平及活性变化直接影响到内源性葡萄糖输出。大量的糖尿病动物试验研究证实，肝脏G-6-Pase活性异常升高是T2MD肝糖输出增加的主要原因，也是肝脏胰岛素抵抗的主要原因，因此G-6-Pase 是治疗糖尿病的一个重要靶点[31-32]。磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶 （PEPCK） 是肝脏糖异生限速酶之一。糖尿病高血糖时 PEPCK 活性明显增加，使糖异生加快，血糖升高，因此抑制 PEPCK活性有利于降低高血糖[33-35]。Du等[27]研究发现，姜黄素能有效抑制PEPCK 和G-6-Pase活性，从而抑制糖异生过程，并可以降低小鼠G-6-Pase 和PEPCK基因和蛋白表达[32，36-39]，说明姜黄素能够改善db/db小鼠T2MD所致的糖代谢紊乱和胰岛素抵抗，这可能与其抑制PEPCK、G-6-Pase基因和蛋白的表达有关[37-38]。
此外，参与葡萄糖代谢的PI3K/Akt/GSK-3β途径，其功能紊乱与代谢紊乱的发生有关[2];特别是GSK-3β是一种通过磷酸化抑制糖原合酶的酶，它被认为是姜黄素作用的另一个靶点，模拟对接试验表明姜黄素与该酶结合，具有较强的抑制GSK-3β活性，体外试验也表明，可以剂量依赖的方式增加禁食小鼠肝脏糖原合成[40]。张丽莉等[41]研究表明，姜黄素通过抑制糖原合成酶激酶（GSK）-3β增加肝糖原含量，姜黄素处理还可以增加肝脏葡萄糖激酶（GCK）活性[33，40-41]，并增加INS-1細胞GCK的表达[42]，这表明姜黄素可有效降低血糖水平，改善胰岛素抵抗，促进肝糖原合成。
1.2 姜黄素可以修复和保护胰岛β细胞，改善胰岛素抵抗
T2DM发病的两大主要因素是胰岛β细胞功能障碍及胰岛素抵抗，修复和保护胰岛β细胞有利于延缓糖尿病发生和改善胰岛素抵抗[2]，这是近年糖尿病研究领域的一大热点。姜黄素可以减轻T2DM小鼠胰岛素抵抗和高血糖，增加胰岛素产生和胰岛素敏感性，预防胰岛β细胞衰竭，降低胰岛素抵抗[4，24，43]。Daval等[44]研究也认为，姜黄素对胰岛β细胞存在潜在保护作用，并且姜黄素可以降低T2DM患者对胰岛素敏感性，抑制胰岛细胞凋亡，从而有效缓解胰岛素抵抗[45]。
炎症和氧化应激等都能导致胰岛素抵抗[2，46]，炎症和氧化应激可以激活细胞内一系列应激信号通路，如核因子-κB（Nuclear factor-Kappa B，NF-κB）、c-Jun氨基端激酶（NH-terminal Jun kinase，JNK）、蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）、有丝分裂原活化蛋白激酶（Mitogen-activated protein kinase，MAPK）通路等。激活这些通路会导致胰岛素抵抗，抑制胰岛素分泌，促进β细胞凋亡[2，4，47]。大量证据表明，NF-kB、TNF- α参与了胰岛素抵抗的形成，在胰岛素抵抗发病机制中起重要作用，姜黄素抑制脂质过氧化以及清除超氧阴离子和羟自由基[7]，抑制NF-kB和TNF-α的活性和表达，降低IL1-β、核转录因子（Nrf-2）水平，减少炎性因子对胰岛β细胞损伤，进而消除胰岛素抵抗，发挥降血糖作用[43，48]。
1.3 姜黄素调节胰岛素信号通路相关分子，促进葡萄糖的代谢和转运利用
胰岛素抵抗的分子机制十分复杂，胰岛素信号途径主要有 MAPK途径、磷脂酰肌醇-3激酶（phosphatidyl inositol-3kinase，PI-3K）途径、腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）和c-Jun氨基末端激酶（JNK）途径等;其中PI3K-Akt 信号通路是胰岛素与糖代谢有关的主要分子通路，胰岛素与胰岛素受体结合后，磷酸化胰岛素受体底物-1 /2（IRS-1 /2），进而激活PI3K， PI3K催化 4，5-二磷酸磷脂酰肌醇 （PIP2）生成 PIP3，再通过活化的 Akt 调节一系列下游分子增加糖原生成，从而抑制糖异生基因G-6-P及PEPCK表达及糖异生，最终降低血糖 [49-51]。 PI-3K活化后还可激活Ser/ Thr蛋白激酶Akt或蛋白激酶B（PKB），促使葡萄糖转运蛋白（GLUT1/GLUT4）转位到细胞膜上，从而介导骨骼肌细胞、脂肪细胞、肝细胞摄取葡萄糖。如果受体浓度和激酶活性降低等多种信号通路发生缺陷，包括PI3K活性、IRS-1和IRS-2浓度和磷酸化、葡萄糖转运蛋白易位等都将导致胰岛素抵抗[49，52-53]。
姜黄素通过激活胰岛素受体及其下游通路来改善胰岛素抵抗[54]。陈洁等[52]研究认为，姜黄素可提高T2DM 型大鼠胰岛素敏感性，可能是通过激活PI3K/Akt 信号通路，从而促进葡萄糖转运蛋白膜转运，提高细胞对葡萄糖摄取，进而缓解血糖代谢平衡来实现。研究还发现，姜黄素处理可以改善小鼠的PI3K、Akt和ide表达水平[55]，并且增加T2DM 型大鼠肝脏胰岛素样生长因子1（IGF-1）、IRS-1和IRS-2相对表达量[42]，增加INS-1细胞胰岛素受体（IR）、IRS-1、PI-3K和Akt的磷酸化，以及GCK的表达，表明姜黄素通过激活INS-1细胞中的PI3K /Akt/glut2通路，降低胰岛素抵抗[47]。Wang等[56]试验也表明，姜黄素可以通过上调胰岛素样生长因子（IGF）-1R、IRS-2、PI3K、Akt蛋白表达，下调IR和IRS-1表达，改善小鼠大脑胰岛素信号转导途径的缺陷。动物试验还证实，姜黄素可以诱导T2DM 型大鼠胰岛素葡萄糖GLUT1/GLUT2/GLUT4表达，增加外周葡萄糖摄取，从而改善胰岛素抵抗[41-42，52，54，57]。 蛋白酪氨酸磷酸酶 （PTPs）是胰岛素信号通路的负调控因子，已成为治疗2 型糖尿病作用的靶点，PTP1B过表达抑制IR和IRS-1的酪氨酸磷酸化，从而终止胰岛素信号转导[53，58]，通过抑制PTPIB可提高胰岛素受体敏感性，进而改善胰岛素抵抗，起到保护胰岛β细胞的作用[13，58]。姜黄素可以抑制PTP1B活性[58]，降低大鼠肝脏PTP1B 表达，以及IR和IRS-1的磷酸化，激活AKT和细胞外信号调节激酶1/2（erk1/2），从而减轻胰岛素抵抗[59]。秦培洁等[17]研究也表明，姜黄素处理不仅可显著降低T2MD大鼠空腹血糖和空腹血清胰岛素水平，增加胰岛素敏感性，还能改善肝脏组织脂肪变性和炎性反应，抑制PTP1B 表达，上调IRS-2 表达，改善胰岛素抵抗。
2 姜黄素与T2DM慢性并发症
2.1 姜黄素对糖尿病肾病保护作用
糖尿病肾病是糖尿病最常见、最严重的慢性并发症之一，30%～40%的T2DM患者罹患肾病[1-2]，糖尿病肾病多与细胞内信号转导、免疫炎症反应、糖代谢紊乱及氧化应激等有关。姜黄素具有调节活性氧、炎症反应、细胞信号转导以及糖代谢等作用[4]，众多动物试验研究结果认为，姜黄素可明显改善T2DM肾病模型大鼠肾脏功能，其机制可能与姜黄素抑制氧化应激、炎症反应、细胞信号转导相关，姜黄素不仅明显降低T2DM肾病大鼠的空腹血糖、甘油三酯（TG）、胆固醇（TC）、肌酐清除率（Ccr）、尿素氮（BUN）、尿微量白蛋白排泄率（UAER）和丙二醛（MDA）含量水平，提高过氧化氢酶（CAT）、超氧化物歧化酶（SOD）和谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）活性[60-64]，还能减少巨噬细胞浸润，通过调节多个炎症关键分子靶点起作用，如抑制包括NF-κB、JAKs/STATs、MAPKS、Nrf2 -Keap1在内的多种參与炎症的信号分子，从而改善大鼠肾脏纤维化，进而改善因糖尿病炎症反应、氧化应激对肾小管、肾小球结构和功能损伤，具有保护肾脏作用[1，9，62-68]。
氧化应激是肾脏疾病的主要致病和加重因素，核因子相关因子2（nrf2）是机体抗氧化应激反应的关键转录因子， Nrf2/Keap1/ARE通路与氧化应激反应已经成为治疗2型糖尿病的一个作用靶点[5，69]。nrf2活性受氧化应激传感器分子（keap1）调节，TNF-α可以刺激Keap1的合成，增加Nrf2的泛素化，但姜黄素可明显抑制这些作用[46]。姜黄素降低炎性因子，增加Nrf2表达，逆转葡萄糖引起的肾小球基底膜病理生理改变，通过Nrf2/ARE和AMPK信号通路抑制氧化应激和脂质积累，从而发挥保护肾脏作用[52，60-61，63-64]。
核因子-κB（NF-κB）信号转导路径参与氧化应激、炎症反应、细胞凋亡等多种病理过程[2，10，70]。熊礼佳等[71]研究认为，姜黄素改善T2DM大鼠肾脏病理变化，可能与抑制NF-κB/p65的信号转导有关。姜黄素处理不仅减轻小鼠肾组织炎症侵袭，而且显著降低肾组织中白细胞介素6（IL-6）与NF-κB基因和蛋白表达[68]。有研究发现，姜黄素能显著降低T2DM大鼠肾脏巨噬细胞浸润，抑制促炎细胞因子（TNF-α）和IL-1β的表达以及iκbα的降解。此外，姜黄素还显著降低促炎细胞因子细胞间黏附分子-1（ICAM-1）、单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）、 转化生长因子β1（TGF-β1）的产生，并抑制胶原蛋白Ⅰ-IV （Col1a1）、纤维连接蛋白（FN）表达，姜黄素通过抑制糖尿病大鼠NF-κB的活化，抑制通过NF-κB通路诱导的促纤维化因子表达，对糖尿病肾病起到保护作用[66，72-73]。
JNK 是丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路的一个途径，炎症因子激活JNK，活化的JNK导致胰岛素受体调节信号减少[47]。研究发现，姜黄素可以降低链脲佐菌素（stz）诱导的糖尿病大鼠氧化应激反应，抑制组蛋白乙酰转移酶P300和NF-κB活性[72]，下调p300/creb组蛋白乙酰转移酶结合蛋白（cbp）的表达、抑制JNK活性，增加胰岛素敏感性，降低糖尿病肾病发生[1]。邓文荣等[74]研究认为，姜黄素可能通过调节JNK通路而降低糖尿病肾病大鼠肾脏氧化应激损伤及纤维化进展，从而保护大鼠的肾功能。
临床试验分析姜黄素在治疗糖尿病肾病方面潜力，Vanaie等[75]对T2DM患者进行随机双盲临床试验，患者服用姜黄素16周后，发现服用姜黄素组的患者蛋白尿从基线时的（900.42±621.91）mg/d显著下降到研究结束时的（539.68±375.16）mg/d;Yang等[76]研究也表明，姜黄素干预显著减少了T2DM患者尿微量白蛋白的排泄，并且姜黄素通过增强Nrf2系统特异性调节蛋白、NAD（P）H氧化还原酶1（NQO-1）和其他抗氧化酶降低患者血淋巴细胞MDA水平。短期姜黄素干预通过激活Nrf2抗氧化系统和抗炎作用抑制了T2DM患者糖尿病肾病的发展。
2.2 姜黄素对T2DM视网膜病变保护作用
糖尿病视网膜病变是1型和2型糖尿病最具破坏性的微血管并发症之一[77]。研究认为，视网膜代谢紊乱、糖基化终产物（advanced glycation end products，AGE）、氧化应激和蛋白激酶C（PKC）功能增加在糖尿病视网膜病变发展中发挥作用，但确切的机制仍不明[1，78]。姜黄素可以预防糖尿病引起的视网膜衰减和超微结构改变，如晶状体不溶解、视网膜变薄、视网膜神经节细胞死亡、视网膜毛细血管基底膜增厚和光感受器细胞膜盘紊乱等[79-82]。Steigerwalt等[83]研究证明，服用姜黄素可改善糖尿病患者的视网膜血流和视力等。
大量证据表明，姜黄素治疗恢复T2DM大鼠视网膜抗氧化能力，在预防糖尿病引起视网膜总抗氧化能力下降中起着至关重要的作用。姜黄素能显著增加T2DM大鼠视网膜内源性谷胱甘肽氧化还原水平及超氧化歧化酶和过氧化氢酶活性[81-82，84]，并抑制视网膜中促炎细胞因子、NF-κB、TNF-α和细胞间黏附因子（ICAM-1）的表达[1，79，81，84]，说明姜黄素对糖尿病患者视网膜具有潜在的保护作用。 姜黃素对大鼠视网膜还具有抗血管生成作用，使糖尿病微血管正常化，减弱其扭曲、缩小、变窄及微动脉瘤产生[79，81]。血管内皮生长因子（VEGF）是糖尿病视网膜病变发病机制中的关键因子，VEGF 增加血管通透性的信号转导机制十分复杂，蛋白激酶C（PKC） 是其中的重要信息分子。高糖状态下，氧化应激、低氧和炎症反应等都能诱导VEGF 表达增加，增加视网膜血管通透性[85]。姜黄素可预防糖尿病视网膜中VEGF升高，阻止糖尿病大鼠视网膜结构变性和毛细血管基底膜厚度增加[81]。Mrudula[77]也证实姜黄素处理后糖尿病大鼠视网膜VEGF基因和蛋白均下调，姜黄素通过抑制camkii/NF-κB信号转导，进而降低VEGF、一氧化氮合酶（INOS）和细胞间黏附因子-1（ICAM-1）的表达，保护糖尿病大鼠视网膜免受早期视网膜血管损伤，减少糖尿病引起的视网膜血管渗漏[86]。姜黄素的降糖、抗氧化、下调VEGF表达和神经保护作用使其在治疗糖尿病视网膜病变中具有很大的潜力[80]。
2.3 姜黄素对T2DM性心肌疾病保护作用
糖尿病并发的心肌疾病是糖尿病常见的并发症 [2]。姜黄素对T2DM大鼠心脏疾病具有保护作用，其机制可能与抑制心肌纤维化、氧化应激、炎症反应以及细胞凋亡途径有关[2，36，87]。
姜黄素处理可以降低糖尿病小鼠血糖、心脏MDA含量，同时上调Nrf2系统抗氧化酶NQO-1、GLUT1、GLUT4及AMPK磷酸化水平，降低TXNIP含量，在心脏局部可明显对抗糖尿病造成的氧化应激和葡萄糖转运蛋白功能缺陷[57]。籍胤玺[88]研究也发现姜黄素处理T2DM大鼠可促进PI3K、AKT表达，增加CAT、GPX、SOD和NOS活性，认为姜黄素对糖尿病大鼠心脏保护作用与激活PI3K/AKT信号通路而抑制氧化应激有关。姜黄素通过提高心肌细胞Akt和GSK-3β磷酸化水平，减弱高糖诱导的心肌细胞凋亡，以及抑制心肌纤维化、AGEs积聚、氧化应激和炎症反应，表明姜黄素在治疗糖尿病心血管疾病方面具有很大的潜力，这种保护作用可能通过PI3K/Akt/GSK-3β相关信号通路介导[89-91]。
持续性高血糖激活NF-κB，触发多种细胞因子、趋化因子和细胞黏附因子的表达[70]。Boarescu等[92]分析姜黄素处理对STZ诱导的糖尿病大鼠心脏氧化应激指标和炎性细胞因子水平的影响，发现姜黄素治疗组的血清MDA、NO等含量降低，抗氧化标记物含量增加，TNF-α、IL-6和IL -1β水平显著降低，对STZ 诱导的糖尿病大鼠心脏具有显著的抗氧化和抗炎保护作用。研究还发现经姜黄素治疗糖尿病大鼠心肌细胞排列规则，纤维组织增生明显减少，NF-κB表达下调，姜黄素通过抑制糖尿病大鼠心肌NF-κB的表达而对糖尿病大鼠心肌有保护作用[93]。并且姜黄素能明显抑制糖尿病大鼠PKC-α和β2向膜转移，增加MAPK和细胞外调节信号激酶（erk）1/2的磷酸化，并抑制NF-κB活性，显著降低血浆葡萄糖和减轻氧化应激，降低了心肌细胞肥大、心肌纤维化等变化，姜黄素通过抑制PKC、MAPK途径成为治疗糖尿病心肌病的有效手段[94]。
3 结语
数十年的研究表明，姜黄素具有调节多种信号途径、改善糖脂代谢、改善氧化应激、抑制炎症、降低葡萄糖生成、改善胰岛素抵抗等多方面功能，展示了其在预防和治疗糖尿病及其并发症方面的治疗潜力，但是姜黄素的水溶性和消化道生物利用度低，限制了其应用，因此以保留其药物安全性和增强药理活性为目的的姜黄素类似物和姜黄素纳米颗粒等增加生物利用度的产品研发已经吸引了科研工作者的目光，同时，目前对于姜黄素的药效研究以动物试验为主，因此有必要进一步进行人体临床试验以证实姜黄素在肾病、视网膜病变、心肌病和其他不良糖尿病并发症上的应用效果。
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关键词 姜黄素;T2DM;降血糖;并发症
Abstract Type 2 diabetes mellitus （T2DM） is a chronic metabolic disease.High blood sugar can produce various complications，such as kidney disease and cardiomyopathy etc.Curcumin is a bioactive molecule presents in the Curcumae longae plant.Its antioxidant，anti-inflammatory and hypoglycemic activities make it have great potential in the treatment and prevention of the disease of T2DM.Research shows that curcumin delays the development of diabetes，improves β-cell functions and decreases insulin resistance.This paper reviewed the role of curcumin in T2DM and its chronic complications，and discussed the mechanism of curcumin in improving T2DM.
Key words Curcumin;T2DM;Hypoglycemic;Complications
非胰岛素依赖型糖尿病（NIDDM）即2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM），是影响人类健康最严重的慢性代谢疾病之一，占原发性糖尿病的90%～95%，其特征是β细胞胰岛素分泌进行性下降和胰岛素抵抗[1-2]，持续的高血糖状态，诱发氧化应激以及炎症反应增加，导致各种并发症发生，如心血管疾病、肾病、视网膜病变等[1-6]。中草药包含多种有效活性成分，可通过多途径、多靶点发挥治疗作用，具有整体调节的优势，能够有效地缓解代谢疾病症状，纠正糖代谢紊乱，改善胰岛素抵抗[7]。姜黄根茎中的活性成分姜黄素越来越受到科学界的关注，有研究认为姜黄素具有抗炎、抗氧化、降血糖、降血脂、抗病毒、抗腫瘤、保护肝肾和降低老年痴呆症发病率等多种药理活性[1-6，8-10]。有研究发现，姜黄素能作用于多个信号通路，并调控各种转录因子、炎性因子、生长因子、酶及凋亡相关蛋白的表达[1-2，11-12]。由于姜黄素具有抗氧化、抗炎和降血糖活性，因此其在糖尿病及其慢性并发症的预防和改善中具有巨大的应用潜力。笔者主要阐述了姜黄素在T2DM及其慢性并发症中作用和机制的研究进展。
1 姜黄素在T2DM中的降血糖作用
胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）是T2DM发病的重要基础之一，胰岛素靶器官对胰岛素敏感性及反应性降低，外周组织（如肌肉、脂肪）抵抗胰岛素促进葡萄糖的吸收、转化和利用[13]。姜黄素类化合物能改善糖尿病糖代谢紊乱，可有效调节在T2DM中起关键作用的血糖和血脂，发挥降血糖的作用[4-5，14]。
石磊[15]研究发现，姜黄素对正常大鼠血糖无影响，但是能降低T2DM大鼠血糖;张永州等[9]也证实姜黄素能够显著降低T2DM大鼠空腹血糖和餐后血糖水平，并明显改善T2DM大鼠的糖化血红蛋白水平（HbA1c）和血脂异常;姜黄素还可以增强格列本脲（Gli）对T2DM大鼠的降糖作用[11]。众多试验结果表明，姜黄素可有效降低T2DM大鼠血糖水平，改善糖脂代谢，提高胰岛素敏感性，上调胰岛素及肝糖原水平，改善胰岛素抵抗[11，16-17]。
相关临床研究表明，姜黄素可降低T2DM患者糖化血红蛋白、空腹血糖和胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）[11，14，18-22]。对糖尿病前期人群进行为期9个月的姜黄素干预可显著降低糖尿病前期病最终发展为2型糖尿病的人数。并且经姜黄素治疗后β细胞整体功能明显改善[22]。Hodaei等[23]研究发现，T2DM患者服用姜黄素后，空腹血糖（fbs）显著下降，但患者糖化血红蛋白、胰岛素、总抗氧化能力并无显著变化，认为T2DM患者服用姜黄素后，对胰岛素的敏感性增加。有研究还发现健康人服用姜黄素可以降低血糖和胰岛素水平[24]，Wickenberg等[25]认为，健康受试者服用姜黄素，可以增加餐后血清胰岛素水平，但似乎不影响血糖水平。结果差异可能是用药时间长短、用药剂量、用药方式以及个体差异等不同所致，因此仍有待于深入探讨。
1.1 姜黄素对T2DM血糖代谢的影响
1.1.1 姜黄素抑制α-葡萄糖苷酶活性和α-淀粉酶，延缓碳水化合物在肠道的吸收，降低餐后血糖水平。糖尿病特征是血糖水平异常升高，餐后高血糖在T2DM的发生发展中起重要作用。降低餐后高血糖的有效治疗方法之一是抑制消化器官中的糖类水解酶（如α-葡萄糖苷酶和α-淀粉酶）来延缓葡萄糖吸收，以达到降低血糖的目的，因此抑制α-淀粉酶和α-葡萄糖苷酶是一种调节糖代谢和高血糖的策略[26-28]。Du等[27]研究表明，姜黄素可以有效抑制α-葡萄糖苷酶活性，利用分子对接技术分析也表明姜黄素可以有效抑制α-葡萄糖苷酶和α-淀粉酶活性[26，29]。进一步的细胞试验和小鼠试验表明姜黄素可以降低caco-2细胞以及小鼠的α-葡萄糖苷酶和α-淀粉酶活性，降低小鼠血糖含量，说明姜黄素有成为治疗糖尿病潜在候选药物的可能[30]，可能有助于调节碳水化合物代谢和相关疾病。 1.1.2 姜黄素调控肝脏葡萄糖代谢相关酶类，维持血糖水平稳定。
肝脏是机体能量平衡、糖脂代谢和胰岛素作用的重要靶器官，通过调节和控制糖尿病患者肝脏葡萄糖代谢对于维持正常血糖状态至关重要。葡萄糖-6-磷酸酶（G-6-Pase）是糖异生和糖原分解最后一步反应的限速酶，其基因表达水平及活性变化直接影响到内源性葡萄糖输出。大量的糖尿病动物试验研究证实，肝脏G-6-Pase活性异常升高是T2MD肝糖输出增加的主要原因，也是肝脏胰岛素抵抗的主要原因，因此G-6-Pase 是治疗糖尿病的一个重要靶点[31-32]。磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶 （PEPCK） 是肝脏糖异生限速酶之一。糖尿病高血糖时 PEPCK 活性明显增加，使糖异生加快，血糖升高，因此抑制 PEPCK活性有利于降低高血糖[33-35]。Du等[27]研究发现，姜黄素能有效抑制PEPCK 和G-6-Pase活性，从而抑制糖异生过程，并可以降低小鼠G-6-Pase 和PEPCK基因和蛋白表达[32，36-39]，说明姜黄素能够改善db/db小鼠T2MD所致的糖代谢紊乱和胰岛素抵抗，这可能与其抑制PEPCK、G-6-Pase基因和蛋白的表达有关[37-38]。
此外，参与葡萄糖代谢的PI3K/Akt/GSK-3β途径，其功能紊乱与代谢紊乱的发生有关[2];特别是GSK-3β是一种通过磷酸化抑制糖原合酶的酶，它被认为是姜黄素作用的另一个靶点，模拟对接试验表明姜黄素与该酶结合，具有较强的抑制GSK-3β活性，体外试验也表明，可以剂量依赖的方式增加禁食小鼠肝脏糖原合成[40]。张丽莉等[41]研究表明，姜黄素通过抑制糖原合成酶激酶（GSK）-3β增加肝糖原含量，姜黄素处理还可以增加肝脏葡萄糖激酶（GCK）活性[33，40-41]，并增加INS-1細胞GCK的表达[42]，这表明姜黄素可有效降低血糖水平，改善胰岛素抵抗，促进肝糖原合成。
1.2 姜黄素可以修复和保护胰岛β细胞，改善胰岛素抵抗
T2DM发病的两大主要因素是胰岛β细胞功能障碍及胰岛素抵抗，修复和保护胰岛β细胞有利于延缓糖尿病发生和改善胰岛素抵抗[2]，这是近年糖尿病研究领域的一大热点。姜黄素可以减轻T2DM小鼠胰岛素抵抗和高血糖，增加胰岛素产生和胰岛素敏感性，预防胰岛β细胞衰竭，降低胰岛素抵抗[4，24，43]。Daval等[44]研究也认为，姜黄素对胰岛β细胞存在潜在保护作用，并且姜黄素可以降低T2DM患者对胰岛素敏感性，抑制胰岛细胞凋亡，从而有效缓解胰岛素抵抗[45]。
炎症和氧化应激等都能导致胰岛素抵抗[2，46]，炎症和氧化应激可以激活细胞内一系列应激信号通路，如核因子-κB（Nuclear factor-Kappa B，NF-κB）、c-Jun氨基端激酶（NH-terminal Jun kinase，JNK）、蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）、有丝分裂原活化蛋白激酶（Mitogen-activated protein kinase，MAPK）通路等。激活这些通路会导致胰岛素抵抗，抑制胰岛素分泌，促进β细胞凋亡[2，4，47]。大量证据表明，NF-kB、TNF- α参与了胰岛素抵抗的形成，在胰岛素抵抗发病机制中起重要作用，姜黄素抑制脂质过氧化以及清除超氧阴离子和羟自由基[7]，抑制NF-kB和TNF-α的活性和表达，降低IL1-β、核转录因子（Nrf-2）水平，减少炎性因子对胰岛β细胞损伤，进而消除胰岛素抵抗，发挥降血糖作用[43，48]。
1.3 姜黄素调节胰岛素信号通路相关分子，促进葡萄糖的代谢和转运利用
胰岛素抵抗的分子机制十分复杂，胰岛素信号途径主要有 MAPK途径、磷脂酰肌醇-3激酶（phosphatidyl inositol-3kinase，PI-3K）途径、腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）和c-Jun氨基末端激酶（JNK）途径等;其中PI3K-Akt 信号通路是胰岛素与糖代谢有关的主要分子通路，胰岛素与胰岛素受体结合后，磷酸化胰岛素受体底物-1 /2（IRS-1 /2），进而激活PI3K， PI3K催化 4，5-二磷酸磷脂酰肌醇 （PIP2）生成 PIP3，再通过活化的 Akt 调节一系列下游分子增加糖原生成，从而抑制糖异生基因G-6-P及PEPCK表达及糖异生，最终降低血糖 [49-51]。 PI-3K活化后还可激活Ser/ Thr蛋白激酶Akt或蛋白激酶B（PKB），促使葡萄糖转运蛋白（GLUT1/GLUT4）转位到细胞膜上，从而介导骨骼肌细胞、脂肪细胞、肝细胞摄取葡萄糖。如果受体浓度和激酶活性降低等多种信号通路发生缺陷，包括PI3K活性、IRS-1和IRS-2浓度和磷酸化、葡萄糖转运蛋白易位等都将导致胰岛素抵抗[49，52-53]。
姜黄素通过激活胰岛素受体及其下游通路来改善胰岛素抵抗[54]。陈洁等[52]研究认为，姜黄素可提高T2DM 型大鼠胰岛素敏感性，可能是通过激活PI3K/Akt 信号通路，从而促进葡萄糖转运蛋白膜转运，提高细胞对葡萄糖摄取，进而缓解血糖代谢平衡来实现。研究还发现，姜黄素处理可以改善小鼠的PI3K、Akt和ide表达水平[55]，并且增加T2DM 型大鼠肝脏胰岛素样生长因子1（IGF-1）、IRS-1和IRS-2相对表达量[42]，增加INS-1细胞胰岛素受体（IR）、IRS-1、PI-3K和Akt的磷酸化，以及GCK的表达，表明姜黄素通过激活INS-1细胞中的PI3K /Akt/glut2通路，降低胰岛素抵抗[47]。Wang等[56]试验也表明，姜黄素可以通过上调胰岛素样生长因子（IGF）-1R、IRS-2、PI3K、Akt蛋白表达，下调IR和IRS-1表达，改善小鼠大脑胰岛素信号转导途径的缺陷。动物试验还证实，姜黄素可以诱导T2DM 型大鼠胰岛素葡萄糖GLUT1/GLUT2/GLUT4表达，增加外周葡萄糖摄取，从而改善胰岛素抵抗[41-42，52，54，57]。 蛋白酪氨酸磷酸酶 （PTPs）是胰岛素信号通路的负调控因子，已成为治疗2 型糖尿病作用的靶点，PTP1B过表达抑制IR和IRS-1的酪氨酸磷酸化，从而终止胰岛素信号转导[53，58]，通过抑制PTPIB可提高胰岛素受体敏感性，进而改善胰岛素抵抗，起到保护胰岛β细胞的作用[13，58]。姜黄素可以抑制PTP1B活性[58]，降低大鼠肝脏PTP1B 表达，以及IR和IRS-1的磷酸化，激活AKT和细胞外信号调节激酶1/2（erk1/2），从而减轻胰岛素抵抗[59]。秦培洁等[17]研究也表明，姜黄素处理不仅可显著降低T2MD大鼠空腹血糖和空腹血清胰岛素水平，增加胰岛素敏感性，还能改善肝脏组织脂肪变性和炎性反应，抑制PTP1B 表达，上调IRS-2 表达，改善胰岛素抵抗。
2 姜黄素与T2DM慢性并发症
2.1 姜黄素对糖尿病肾病保护作用
糖尿病肾病是糖尿病最常见、最严重的慢性并发症之一，30%～40%的T2DM患者罹患肾病[1-2]，糖尿病肾病多与细胞内信号转导、免疫炎症反应、糖代谢紊乱及氧化应激等有关。姜黄素具有调节活性氧、炎症反应、细胞信号转导以及糖代谢等作用[4]，众多动物试验研究结果认为，姜黄素可明显改善T2DM肾病模型大鼠肾脏功能，其机制可能与姜黄素抑制氧化应激、炎症反应、细胞信号转导相关，姜黄素不仅明显降低T2DM肾病大鼠的空腹血糖、甘油三酯（TG）、胆固醇（TC）、肌酐清除率（Ccr）、尿素氮（BUN）、尿微量白蛋白排泄率（UAER）和丙二醛（MDA）含量水平，提高过氧化氢酶（CAT）、超氧化物歧化酶（SOD）和谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）活性[60-64]，还能减少巨噬细胞浸润，通过调节多个炎症关键分子靶点起作用，如抑制包括NF-κB、JAKs/STATs、MAPKS、Nrf2 -Keap1在内的多种參与炎症的信号分子，从而改善大鼠肾脏纤维化，进而改善因糖尿病炎症反应、氧化应激对肾小管、肾小球结构和功能损伤，具有保护肾脏作用[1，9，62-68]。
氧化应激是肾脏疾病的主要致病和加重因素，核因子相关因子2（nrf2）是机体抗氧化应激反应的关键转录因子， Nrf2/Keap1/ARE通路与氧化应激反应已经成为治疗2型糖尿病的一个作用靶点[5，69]。nrf2活性受氧化应激传感器分子（keap1）调节，TNF-α可以刺激Keap1的合成，增加Nrf2的泛素化，但姜黄素可明显抑制这些作用[46]。姜黄素降低炎性因子，增加Nrf2表达，逆转葡萄糖引起的肾小球基底膜病理生理改变，通过Nrf2/ARE和AMPK信号通路抑制氧化应激和脂质积累，从而发挥保护肾脏作用[52，60-61，63-64]。
核因子-κB（NF-κB）信号转导路径参与氧化应激、炎症反应、细胞凋亡等多种病理过程[2，10，70]。熊礼佳等[71]研究认为，姜黄素改善T2DM大鼠肾脏病理变化，可能与抑制NF-κB/p65的信号转导有关。姜黄素处理不仅减轻小鼠肾组织炎症侵袭，而且显著降低肾组织中白细胞介素6（IL-6）与NF-κB基因和蛋白表达[68]。有研究发现，姜黄素能显著降低T2DM大鼠肾脏巨噬细胞浸润，抑制促炎细胞因子（TNF-α）和IL-1β的表达以及iκbα的降解。此外，姜黄素还显著降低促炎细胞因子细胞间黏附分子-1（ICAM-1）、单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）、 转化生长因子β1（TGF-β1）的产生，并抑制胶原蛋白Ⅰ-IV （Col1a1）、纤维连接蛋白（FN）表达，姜黄素通过抑制糖尿病大鼠NF-κB的活化，抑制通过NF-κB通路诱导的促纤维化因子表达，对糖尿病肾病起到保护作用[66，72-73]。
JNK 是丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路的一个途径，炎症因子激活JNK，活化的JNK导致胰岛素受体调节信号减少[47]。研究发现，姜黄素可以降低链脲佐菌素（stz）诱导的糖尿病大鼠氧化应激反应，抑制组蛋白乙酰转移酶P300和NF-κB活性[72]，下调p300/creb组蛋白乙酰转移酶结合蛋白（cbp）的表达、抑制JNK活性，增加胰岛素敏感性，降低糖尿病肾病发生[1]。邓文荣等[74]研究认为，姜黄素可能通过调节JNK通路而降低糖尿病肾病大鼠肾脏氧化应激损伤及纤维化进展，从而保护大鼠的肾功能。
临床试验分析姜黄素在治疗糖尿病肾病方面潜力，Vanaie等[75]对T2DM患者进行随机双盲临床试验，患者服用姜黄素16周后，发现服用姜黄素组的患者蛋白尿从基线时的（900.42±621.91）mg/d显著下降到研究结束时的（539.68±375.16）mg/d;Yang等[76]研究也表明，姜黄素干预显著减少了T2DM患者尿微量白蛋白的排泄，并且姜黄素通过增强Nrf2系统特异性调节蛋白、NAD（P）H氧化还原酶1（NQO-1）和其他抗氧化酶降低患者血淋巴细胞MDA水平。短期姜黄素干预通过激活Nrf2抗氧化系统和抗炎作用抑制了T2DM患者糖尿病肾病的发展。
2.2 姜黄素对T2DM视网膜病变保护作用
糖尿病视网膜病变是1型和2型糖尿病最具破坏性的微血管并发症之一[77]。研究认为，视网膜代谢紊乱、糖基化终产物（advanced glycation end products，AGE）、氧化应激和蛋白激酶C（PKC）功能增加在糖尿病视网膜病变发展中发挥作用，但确切的机制仍不明[1，78]。姜黄素可以预防糖尿病引起的视网膜衰减和超微结构改变，如晶状体不溶解、视网膜变薄、视网膜神经节细胞死亡、视网膜毛细血管基底膜增厚和光感受器细胞膜盘紊乱等[79-82]。Steigerwalt等[83]研究证明，服用姜黄素可改善糖尿病患者的视网膜血流和视力等。
大量证据表明，姜黄素治疗恢复T2DM大鼠视网膜抗氧化能力，在预防糖尿病引起视网膜总抗氧化能力下降中起着至关重要的作用。姜黄素能显著增加T2DM大鼠视网膜内源性谷胱甘肽氧化还原水平及超氧化歧化酶和过氧化氢酶活性[81-82，84]，并抑制视网膜中促炎细胞因子、NF-κB、TNF-α和细胞间黏附因子（ICAM-1）的表达[1，79，81，84]，说明姜黄素对糖尿病患者视网膜具有潜在的保护作用。 姜黃素对大鼠视网膜还具有抗血管生成作用，使糖尿病微血管正常化，减弱其扭曲、缩小、变窄及微动脉瘤产生[79，81]。血管内皮生长因子（VEGF）是糖尿病视网膜病变发病机制中的关键因子，VEGF 增加血管通透性的信号转导机制十分复杂，蛋白激酶C（PKC） 是其中的重要信息分子。高糖状态下，氧化应激、低氧和炎症反应等都能诱导VEGF 表达增加，增加视网膜血管通透性[85]。姜黄素可预防糖尿病视网膜中VEGF升高，阻止糖尿病大鼠视网膜结构变性和毛细血管基底膜厚度增加[81]。Mrudula[77]也证实姜黄素处理后糖尿病大鼠视网膜VEGF基因和蛋白均下调，姜黄素通过抑制camkii/NF-κB信号转导，进而降低VEGF、一氧化氮合酶（INOS）和细胞间黏附因子-1（ICAM-1）的表达，保护糖尿病大鼠视网膜免受早期视网膜血管损伤，减少糖尿病引起的视网膜血管渗漏[86]。姜黄素的降糖、抗氧化、下调VEGF表达和神经保护作用使其在治疗糖尿病视网膜病变中具有很大的潜力[80]。
2.3 姜黄素对T2DM性心肌疾病保护作用
糖尿病并发的心肌疾病是糖尿病常见的并发症 [2]。姜黄素对T2DM大鼠心脏疾病具有保护作用，其机制可能与抑制心肌纤维化、氧化应激、炎症反应以及细胞凋亡途径有关[2，36，87]。
姜黄素处理可以降低糖尿病小鼠血糖、心脏MDA含量，同时上调Nrf2系统抗氧化酶NQO-1、GLUT1、GLUT4及AMPK磷酸化水平，降低TXNIP含量，在心脏局部可明显对抗糖尿病造成的氧化应激和葡萄糖转运蛋白功能缺陷[57]。籍胤玺[88]研究也发现姜黄素处理T2DM大鼠可促进PI3K、AKT表达，增加CAT、GPX、SOD和NOS活性，认为姜黄素对糖尿病大鼠心脏保护作用与激活PI3K/AKT信号通路而抑制氧化应激有关。姜黄素通过提高心肌细胞Akt和GSK-3β磷酸化水平，减弱高糖诱导的心肌细胞凋亡，以及抑制心肌纤维化、AGEs积聚、氧化应激和炎症反应，表明姜黄素在治疗糖尿病心血管疾病方面具有很大的潜力，这种保护作用可能通过PI3K/Akt/GSK-3β相关信号通路介导[89-91]。
持续性高血糖激活NF-κB，触发多种细胞因子、趋化因子和细胞黏附因子的表达[70]。Boarescu等[92]分析姜黄素处理对STZ诱导的糖尿病大鼠心脏氧化应激指标和炎性细胞因子水平的影响，发现姜黄素治疗组的血清MDA、NO等含量降低，抗氧化标记物含量增加，TNF-α、IL-6和IL -1β水平显著降低，对STZ 诱导的糖尿病大鼠心脏具有显著的抗氧化和抗炎保护作用。研究还发现经姜黄素治疗糖尿病大鼠心肌细胞排列规则，纤维组织增生明显减少，NF-κB表达下调，姜黄素通过抑制糖尿病大鼠心肌NF-κB的表达而对糖尿病大鼠心肌有保护作用[93]。并且姜黄素能明显抑制糖尿病大鼠PKC-α和β2向膜转移，增加MAPK和细胞外调节信号激酶（erk）1/2的磷酸化，并抑制NF-κB活性，显著降低血浆葡萄糖和减轻氧化应激，降低了心肌细胞肥大、心肌纤维化等变化，姜黄素通过抑制PKC、MAPK途径成为治疗糖尿病心肌病的有效手段[94]。
3 结语
数十年的研究表明，姜黄素具有调节多种信号途径、改善糖脂代谢、改善氧化应激、抑制炎症、降低葡萄糖生成、改善胰岛素抵抗等多方面功能，展示了其在预防和治疗糖尿病及其并发症方面的治疗潜力，但是姜黄素的水溶性和消化道生物利用度低，限制了其应用，因此以保留其药物安全性和增强药理活性为目的的姜黄素类似物和姜黄素纳米颗粒等增加生物利用度的产品研发已经吸引了科研工作者的目光，同时，目前对于姜黄素的药效研究以动物试验为主，因此有必要进一步进行人体临床试验以证实姜黄素在肾病、视网膜病变、心肌病和其他不良糖尿病并发症上的应用效果。
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