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细胞增殖失控和细胞凋亡障碍是癌变的根本原因，而大多数肿瘤细胞都是通过干扰 Rb（ retinoblastoma,Rb）蛋白和 p53的功能，导致细胞周期调节紊乱和凋亡反应阻抑的。 INK4a/ARF（ inhibitor of CDK4/ alternative reading frame）基因可同时调控这两条控制细胞增殖和凋亡的通路，它编码两种蛋白： p16INK4a，一种细胞周期素依赖蛋白激酶抑制蛋白 (CKI)，可以上调 Rb蛋白的活性； p19ARF，可以阻抑 mdm2抑制 p53的活性（ mdm2：小鼠双微 -2， murine double minute-2）。这种同一基因—两个产物—两条途径的方式，在哺乳动物中相当罕见，为探索肿瘤的发生提供了一种新的思路。 rn1 p16INK4a的发现与结构 rn细胞周期是由细胞周期素（ cyclin）、细胞周期素依赖蛋白激酶 (CDK) 和细胞周期素依赖蛋白激酶抑制蛋白 (CKI)来进行调控的。 CKI分为两类： INK4（ inhibitor of CDK4）和 KIP家族，其中 INK4a和 INK4b位于染色体 9p21。 rn1992年， Cannon-Albright[1]在研究黑色素瘤的易感基因时，发现 9p21有一个抑癌基因所在位点； 1993年， Xiong Y[2]在用 DNA肿瘤病毒 SV40转化的二倍体成纤维细胞中 ,发现了一个与 CDK4紧密结合的 16 kDa的多肽 (p16)；同年， Serrano[3]用酵母双杂合蛋白相关性筛选法，把两个融合蛋白 CAL4ad和 GALR4db与 p16基因表达蛋白进行筛选，发现 p16的 cDNA编码的蛋白与 CAL4ad 相同，命名为 p16INK4a蛋白； 1994年， Kamb[4]利用染色体步移法（ chromosal walk）的物理图和序列标记位点图 (sequence tagged sites,STSs)，研究肺癌、乳腺癌、膀胱癌等多种细胞系，发现 9p21存在一个与 p16 cDNA序列相同的多肿瘤抑制基因，命名为 MTS1(multiple tumor suppressor 1)，以后由 HUGO正式命名为 CDKN2(cyclin dependent kinase inhibitor 2)。