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【摘要】 目的：探讨N-末端脑钠肽前体（NT-proBNP）对急性呼吸困难鉴别诊断的价值。方法：将200例急性呼吸困难患者分为心源性呼吸困难组和肺源性呼吸困难组，分别测定其血浆NT-proBNP浓度。结果：心源性呼吸困难组的血浆NT-proBNP浓度明显高于肺源性呼吸困难组，两组比较差异有统计学意义（P<0.05）；心源性呼吸困难组的血浆NT-proBNP浓度在心功能不同级别间差异有统计学意义（P<0.05）。结论：NT-proBNP浓度对于鉴别心源性呼吸困难和肺源性呼吸困难具有显著的临床意义，可作为鉴别急性呼吸困难病因的一个客观指标。
【关键词】 N-末端脑钠肽前体； 心力衰竭； 呼吸困难
急性呼吸困难是心血管内科的常见危急症，主要病因为心源性和肺源性，快速的判断呼吸困难病因对治疗至关重要。本研究拟测定不同病因急性呼吸困难患者的血浆N-末端脑钠肽前体（N-terminal pro-biain natriuretic peptide，NT-proBNP）濃度，旨在探讨血浆NT-proBNP浓度在鉴别心源性呼吸困难和肺源性呼吸困难患者中的价值，探讨其能否作为临床快速鉴别呼吸困难病因的一个客观指标。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选择2011年7月-2013年7月本院心血管内科和呼吸内科住院的急性呼吸困难患者200例，根据患者的病史、体征、心电图、心脏彩超、胸部X线片、胸部CT、肺功能测定、血气分析及对治疗的反应等结果综合诊断分组。两组均除外肝肾功能异常、败血症、贫血、休克。心源性呼吸困难组患者100例，其中男55例，女45例；平均年龄（68.3±4.8）岁；冠状动脉粥样硬化性心脏病44例，高血压性心脏病28例，心脏瓣膜病10例，扩张型心肌病10例，肺源性心脏病8例；按照美国心脏病协会NYHA分级方法，心功能II级22例，心功能Ⅲ级40例，心功能Ⅳ级38例。肺源性呼吸困难组100例，其中男56例，女44例；年龄（67.9±4.6）岁；慢性阻塞性肺疾病39例，支气管哮喘20例，肺炎19例，胸腔积液10例，肺部肿瘤11例，气胸1例。两组年龄、性别比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。
1.2 方法 所有入选患者均于住院当日治疗前抽取静脉血3 mL置于含有乙二胺四乙酸（EDTA）试管内，1 h内采用加拿大瑞邦生物医学有限公司生产的锐普荧光免疫分析仪进行血浆NT-proBNP浓度检测（免疫荧光法），可检测范围（5～35 000）ng/L。
1.3 统计学处理 使用SPSS 10.0统计学软件对数据进行处理，计量资料以（x±s）表示，比较采用t检验或Wilcoxon秩和检验，多组均数比较采用Kruskal-Wallis H检验；计数资料比较采用 字2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组血浆NT-proBNP浓度的比较 心源性呼吸困难组血浆NT-proBNP浓度为（4716.4±3040.2）ng/L，明显高于肺源性呼吸困难组的（268.2±196.5）ng/L，两组比较差异有统计学意义（P<0.05）。
2.2 心源性呼吸困难组不同心功能分级血浆NT-proBNP浓度比较 心功能Ⅱ级组NT-proBNP浓度为（1451.1±386.9）ng/L、Ⅲ级组为（3512.9±603.0）ng/L、Ⅳ级组为（7873.6±2473.9）ng/L，三组两两比较差异均有统计学意义，即心功能越差，NT-proBNP浓度越高（P<0.05）。
3 讨论
呼吸困难是指主观感到空气不足，呼吸费力，客观上表现呼吸运动用力，严重时可出现张口呼吸、鼻翼扇动、端坐呼吸、甚至发绀、呼吸辅助肌参与呼吸运动，并且可有呼吸频率、深度、节律的改变[1]。呼吸困难主要病因为心源性和肺源性，心源性呼吸困难主要由左心和/或右心心力衰竭引起；肺源性呼吸困难是呼吸系统疾病引起的通气、换气功能障碍，导致缺氧和/或二氧化碳潴留引起。因急性呼吸困难就诊的患者中绝大部分为老年患者，其症状和体征常不典型，特别是同时患有呼吸系统和心脏疾病的患者，就诊时其呼吸困难究竟是何种原因所致常难以快速判断，心脏彩超、胸部CT等检查又不够快捷，难以及时指导临床诊疗，临床医生只好通过试验治疗并密切观察的方法加以鉴别，有可能延误病情。
NT-proBNP是B型钠尿肽前体的酶切产物，当心室充盈压升高和心肌纤维受牵张后，产生由134个氨基酸组成的脑钠肽原前体（pre-proBNP），随后形成含108个氨基酸的BNP前体，proBNP在内切酶的作用下裂解为含有76个氨基酸、无功能的NT-proBNP和含有32个氨基酸、有功能的BNP。NT-proBNP的清除主要通过肾小球滤过，其半衰期相比生物半衰期为12～22 min的BNP要长得多，约60～120 min，体外稳定性好，在血清中常温下可稳定3～7 d，含量相对较高，是较理想的检测指标[2-3]。
当患者左心和/或右心心力衰竭引起心源性呼吸困难时，心室壁张力增加，心肌纤维受牵张，利钠肽系统被激活，NT-proBNP值会上升，而肺源性呼吸困难没有引起心力衰竭时，NT-proBNP值就不会上升。本研究结果表明，心源性呼吸困难患者血浆NT-proBNP浓度高于肺源性呼吸困难患者血浆NT-proBNP浓度，提示血浆NT-proBNP浓度可作为临床鉴别心源性和肺源性呼吸困难的一个有效客观指标。这与上述理论相一致。在心源性呼吸困难组中，不同心功能分级患者血浆NT-proBNP浓度有统计学差异，提示血浆NT-proBNP浓度与心功能级别具有相关性，随心功能降低，患者血浆NT-proBNP浓度明显升高，这也与其他国内外研究相一致[4]。在2012年ESC心力衰竭指南中提出，对怀疑心衰的患者检测NT-proBNP作为IIa级推荐，可为呼吸困难病因鉴别及预后提供重要的信息，NT-proBNP的阴性预测率高，如果NT-proBNP在正常范围，心源性呼吸困难的可能性小，应更多的考虑肺源性等其他非心源性的因素。2005年Januzzi等[5]通过大样本的研究后指出，对于急性失代偿心力衰竭的患者，当年龄小于50岁时血浆NT-proBNP>450 ng/L和当年龄大于50岁时NT-proBNP>900 ng/L的特异度和敏感度分别为90%和84%；排除年龄影响，NT-proBNP<300 ng/L的阴性预测值为99%。 本研究中入选患者年龄均大于50岁，心源性呼吸困难组血浆NT-proBNP浓度为（4716.4±3040.2）ng/L，显著高于900 ng/L；肺源性呼吸困难组血浆NT-proBNP浓度为（268.2±196.5）ng/L，100例患者NT-proBNP浓度均低于900 ng/L，但部分患者NT-proBNP浓度高于300 ng/L，考虑可能与本研究纳入对象均为老年患者有关。石怡珍等[6]研究也发现，老年呼吸困难患者由于年龄的增加，左房顺应性下降，而且肾小球滤过率也下降，导致NT-proBNP水平偏高，为提高诊断的准确率，对于这些患者诊断临界值要适当提高。
本研究提示NT-proBNP作为一类生物标志物单次检测可有助于心力衰竭的诊断和鉴别诊断，还有文献报道NT-proBNP能够提供心力衰竭患者预后的信息，二次或以上的检测能够提供更多信息，持续升高的NT-proBNP或者从低值到高值，表明疾病进展，再住院率及死亡率高；相反，NT-proBNP一直处于低值或者从高值到低值，则再住院率及死亡率较低。NT-proBNP浓度一直在2000 ng/L以上的心力衰竭患者，死亡率高达25.6%；而从高的NT-proBNP下降到正常的患者，死亡率为13.6%[7]。Reny等[8]也报道NT-proBNP浓度可以作为因急性呼吸困难而入院治疗的老年患者产生致命不良的预测参数。
本研究中NT-proBNP的测定过程简单，且对标本的采集和处理无特殊要求，全过程只需15 min，临床医生可在床边进行快速检测，大大缩短了临床鉴别急性呼吸困难病因的时间，为治疗方案的制定提供了准确的客观依据。
综上所述，血浆NT-proBNP浓度对于鉴别心源性呼吸困难和肺源性呼吸困难具有显著的临床意义，可作为鉴别急性呼吸困难病因的一个客观有效指标，且因其操作便捷，在临床上具有实用价值。
参考文献
[1]陈文彬，潘祥林.诊断学[M].北京：人民卫生出版社，2011：31-33.
[2] Hall C.Essential biochemistry and physiology of NT-proBNP [J].Eur J Heart Fail，2004，6（3）：257-260.
[3] Costello-Boerrigter L C，Burnett J C.The prognostic value of N-terminal proB-type natriuretic peptide[J].Nat Clin Pract Cardiovasc Med，2005，2（4）：194-201.
[4]吴文钦，郑发飞，王礼彬.床旁快速检测N-末端脑钠肽前体对老年急性呼吸困难的鉴别诊断价值[J].检验医学与临床，2013，16（11）：2132-2133.
[5] Januzzi J I，C amargo C A，Anwarudd in S，et al.The N-terminal Pro-BNP investigationof dyspnea in the emergency departm ent study[J].Am J Cardiol，2005，95（8）：948-954.
[6]石怡珍，吾为一，高岚，等.血清N端脑利钠肽前体对老年人呼吸困难的鉴别诊断及疗效评估价值[J].苏州大学学报（医学版），2009，11 （6）：1143-1145.
[7] James L，Januzzi Jr.The role of natriuretic peptide testing in guiding chronic heart failure management：review of available data and recommendations for use[J].Arc Cardiovas Dis，2012，105（12）：40-50.
[8] Reny J L，Millot O，Vanderecamer T，et al.Admission NT-proBNP levels， renal insufficiency and age as predictors of mortality in elderly patients hospitalized for acute dyspnea[J].Eur J Intern Med，2009，20（1）：14-19.
（收稿日期：2013-10-30） （本文編辑：蔡元元）
【关键词】 N-末端脑钠肽前体； 心力衰竭； 呼吸困难
急性呼吸困难是心血管内科的常见危急症，主要病因为心源性和肺源性，快速的判断呼吸困难病因对治疗至关重要。本研究拟测定不同病因急性呼吸困难患者的血浆N-末端脑钠肽前体（N-terminal pro-biain natriuretic peptide，NT-proBNP）濃度，旨在探讨血浆NT-proBNP浓度在鉴别心源性呼吸困难和肺源性呼吸困难患者中的价值，探讨其能否作为临床快速鉴别呼吸困难病因的一个客观指标。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选择2011年7月-2013年7月本院心血管内科和呼吸内科住院的急性呼吸困难患者200例，根据患者的病史、体征、心电图、心脏彩超、胸部X线片、胸部CT、肺功能测定、血气分析及对治疗的反应等结果综合诊断分组。两组均除外肝肾功能异常、败血症、贫血、休克。心源性呼吸困难组患者100例，其中男55例，女45例；平均年龄（68.3±4.8）岁；冠状动脉粥样硬化性心脏病44例，高血压性心脏病28例，心脏瓣膜病10例，扩张型心肌病10例，肺源性心脏病8例；按照美国心脏病协会NYHA分级方法，心功能II级22例，心功能Ⅲ级40例，心功能Ⅳ级38例。肺源性呼吸困难组100例，其中男56例，女44例；年龄（67.9±4.6）岁；慢性阻塞性肺疾病39例，支气管哮喘20例，肺炎19例，胸腔积液10例，肺部肿瘤11例，气胸1例。两组年龄、性别比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。
1.2 方法 所有入选患者均于住院当日治疗前抽取静脉血3 mL置于含有乙二胺四乙酸（EDTA）试管内，1 h内采用加拿大瑞邦生物医学有限公司生产的锐普荧光免疫分析仪进行血浆NT-proBNP浓度检测（免疫荧光法），可检测范围（5～35 000）ng/L。
1.3 统计学处理 使用SPSS 10.0统计学软件对数据进行处理，计量资料以（x±s）表示，比较采用t检验或Wilcoxon秩和检验，多组均数比较采用Kruskal-Wallis H检验；计数资料比较采用 字2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组血浆NT-proBNP浓度的比较 心源性呼吸困难组血浆NT-proBNP浓度为（4716.4±3040.2）ng/L，明显高于肺源性呼吸困难组的（268.2±196.5）ng/L，两组比较差异有统计学意义（P<0.05）。
2.2 心源性呼吸困难组不同心功能分级血浆NT-proBNP浓度比较 心功能Ⅱ级组NT-proBNP浓度为（1451.1±386.9）ng/L、Ⅲ级组为（3512.9±603.0）ng/L、Ⅳ级组为（7873.6±2473.9）ng/L，三组两两比较差异均有统计学意义，即心功能越差，NT-proBNP浓度越高（P<0.05）。
3 讨论
呼吸困难是指主观感到空气不足，呼吸费力，客观上表现呼吸运动用力，严重时可出现张口呼吸、鼻翼扇动、端坐呼吸、甚至发绀、呼吸辅助肌参与呼吸运动，并且可有呼吸频率、深度、节律的改变[1]。呼吸困难主要病因为心源性和肺源性，心源性呼吸困难主要由左心和/或右心心力衰竭引起；肺源性呼吸困难是呼吸系统疾病引起的通气、换气功能障碍，导致缺氧和/或二氧化碳潴留引起。因急性呼吸困难就诊的患者中绝大部分为老年患者，其症状和体征常不典型，特别是同时患有呼吸系统和心脏疾病的患者，就诊时其呼吸困难究竟是何种原因所致常难以快速判断，心脏彩超、胸部CT等检查又不够快捷，难以及时指导临床诊疗，临床医生只好通过试验治疗并密切观察的方法加以鉴别，有可能延误病情。
NT-proBNP是B型钠尿肽前体的酶切产物，当心室充盈压升高和心肌纤维受牵张后，产生由134个氨基酸组成的脑钠肽原前体（pre-proBNP），随后形成含108个氨基酸的BNP前体，proBNP在内切酶的作用下裂解为含有76个氨基酸、无功能的NT-proBNP和含有32个氨基酸、有功能的BNP。NT-proBNP的清除主要通过肾小球滤过，其半衰期相比生物半衰期为12～22 min的BNP要长得多，约60～120 min，体外稳定性好，在血清中常温下可稳定3～7 d，含量相对较高，是较理想的检测指标[2-3]。
当患者左心和/或右心心力衰竭引起心源性呼吸困难时，心室壁张力增加，心肌纤维受牵张，利钠肽系统被激活，NT-proBNP值会上升，而肺源性呼吸困难没有引起心力衰竭时，NT-proBNP值就不会上升。本研究结果表明，心源性呼吸困难患者血浆NT-proBNP浓度高于肺源性呼吸困难患者血浆NT-proBNP浓度，提示血浆NT-proBNP浓度可作为临床鉴别心源性和肺源性呼吸困难的一个有效客观指标。这与上述理论相一致。在心源性呼吸困难组中，不同心功能分级患者血浆NT-proBNP浓度有统计学差异，提示血浆NT-proBNP浓度与心功能级别具有相关性，随心功能降低，患者血浆NT-proBNP浓度明显升高，这也与其他国内外研究相一致[4]。在2012年ESC心力衰竭指南中提出，对怀疑心衰的患者检测NT-proBNP作为IIa级推荐，可为呼吸困难病因鉴别及预后提供重要的信息，NT-proBNP的阴性预测率高，如果NT-proBNP在正常范围，心源性呼吸困难的可能性小，应更多的考虑肺源性等其他非心源性的因素。2005年Januzzi等[5]通过大样本的研究后指出，对于急性失代偿心力衰竭的患者，当年龄小于50岁时血浆NT-proBNP>450 ng/L和当年龄大于50岁时NT-proBNP>900 ng/L的特异度和敏感度分别为90%和84%；排除年龄影响，NT-proBNP<300 ng/L的阴性预测值为99%。 本研究中入选患者年龄均大于50岁，心源性呼吸困难组血浆NT-proBNP浓度为（4716.4±3040.2）ng/L，显著高于900 ng/L；肺源性呼吸困难组血浆NT-proBNP浓度为（268.2±196.5）ng/L，100例患者NT-proBNP浓度均低于900 ng/L，但部分患者NT-proBNP浓度高于300 ng/L，考虑可能与本研究纳入对象均为老年患者有关。石怡珍等[6]研究也发现，老年呼吸困难患者由于年龄的增加，左房顺应性下降，而且肾小球滤过率也下降，导致NT-proBNP水平偏高，为提高诊断的准确率，对于这些患者诊断临界值要适当提高。
本研究提示NT-proBNP作为一类生物标志物单次检测可有助于心力衰竭的诊断和鉴别诊断，还有文献报道NT-proBNP能够提供心力衰竭患者预后的信息，二次或以上的检测能够提供更多信息，持续升高的NT-proBNP或者从低值到高值，表明疾病进展，再住院率及死亡率高；相反，NT-proBNP一直处于低值或者从高值到低值，则再住院率及死亡率较低。NT-proBNP浓度一直在2000 ng/L以上的心力衰竭患者，死亡率高达25.6%；而从高的NT-proBNP下降到正常的患者，死亡率为13.6%[7]。Reny等[8]也报道NT-proBNP浓度可以作为因急性呼吸困难而入院治疗的老年患者产生致命不良的预测参数。
本研究中NT-proBNP的测定过程简单，且对标本的采集和处理无特殊要求，全过程只需15 min，临床医生可在床边进行快速检测，大大缩短了临床鉴别急性呼吸困难病因的时间，为治疗方案的制定提供了准确的客观依据。
综上所述，血浆NT-proBNP浓度对于鉴别心源性呼吸困难和肺源性呼吸困难具有显著的临床意义，可作为鉴别急性呼吸困难病因的一个客观有效指标，且因其操作便捷，在临床上具有实用价值。
参考文献
[1]陈文彬，潘祥林.诊断学[M].北京：人民卫生出版社，2011：31-33.
[2] Hall C.Essential biochemistry and physiology of NT-proBNP [J].Eur J Heart Fail，2004，6（3）：257-260.
[3] Costello-Boerrigter L C，Burnett J C.The prognostic value of N-terminal proB-type natriuretic peptide[J].Nat Clin Pract Cardiovasc Med，2005，2（4）：194-201.
[4]吴文钦，郑发飞，王礼彬.床旁快速检测N-末端脑钠肽前体对老年急性呼吸困难的鉴别诊断价值[J].检验医学与临床，2013，16（11）：2132-2133.
[5] Januzzi J I，C amargo C A，Anwarudd in S，et al.The N-terminal Pro-BNP investigationof dyspnea in the emergency departm ent study[J].Am J Cardiol，2005，95（8）：948-954.
[6]石怡珍，吾为一，高岚，等.血清N端脑利钠肽前体对老年人呼吸困难的鉴别诊断及疗效评估价值[J].苏州大学学报（医学版），2009，11 （6）：1143-1145.
[7] James L，Januzzi Jr.The role of natriuretic peptide testing in guiding chronic heart failure management：review of available data and recommendations for use[J].Arc Cardiovas Dis，2012，105（12）：40-50.
[8] Reny J L，Millot O，Vanderecamer T，et al.Admission NT-proBNP levels， renal insufficiency and age as predictors of mortality in elderly patients hospitalized for acute dyspnea[J].Eur J Intern Med，2009，20（1）：14-19.
（收稿日期：2013-10-30） （本文編辑：蔡元元）