纳米传感器:检测早期癌症

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  如果你属于潜在患癌人群,你的身体会在医生诊断出癌症前发出警告信号。如果能尽早检测出潜藏在细胞和血液中的癌症微信号,你的生存几率会大大提高。
  问题是早期癌症的变异信号相当复杂,而且通常很细微,甚至变异刚处于分子水平,因而,检测起来比较困难。
  不过,美国加州理工学院(California Institute of Technology)的物理化学家詹姆斯·希斯(James Heath)认为,纳米技术最终能提供解开癌症分子谜团的方法。
  他断言,超微硅线组(每根硅线都能用来检测一种与癌症相关的特异蛋白质)能检测到我们体内化学反应中的最微弱变化。希斯及其加州理工学院的同事正在研发的纳米传感器,将能同时在一滴血中,搜寻几百甚至数千种不同的生物分子。
  如果这些纳米传感器研发成功了,它们能成为检测癌症的基础设备,其不仅能使检测结果更准确,而且会比现在的检测方法更便宜、更方便(因为纳米检测不涉及组织采样和实验室分析)。
  当然,这还不能说明什么。
  大多数筛查癌症的方法依然很初级,其常常通过简单的体检或X射线来寻找肿瘤生长的证据。少数癌症检测则采用血检的方法,例如前列腺癌和卵巢癌,但其表现令人失望:不仅效率低、费用高,而且检测结果准确率低。
  例如,要想确诊前列腺癌,医生要在血液中寻找名为前列腺特异性抗原(PSA)的蛋白质。然而,那些因血液中PSA含量高而接受令人神经高度紧张的活检的人中,仅有25%至30%的人确实患有前列腺癌。
  希斯指出,“前列腺中始终有前列腺特异性抗原蛋白质,总是会有少量渗入血液。前列腺在受到某种创伤时——有可能是癌症,也可能是其他疾病——前列腺特异性抗原蛋白质的渗入量会加大。但是对早期前列腺癌而言,这是非常微弱的标志,因为在(前列腺癌)早期阶段,癌症对前列腺的损伤的确不大。”
  更准确的癌症检测能更好的反映出生物分子活动的复杂性。希斯期望设计出的设备,不仅能即时对一滴血或特定组织中的少量细胞进行综合测定,而且能够检测出极微量的生物分子。他解释说,“我们正在开发基于指血检查的测试,也希望这种测试最终能类似糖尿病检测。现在,糖尿病患者能够监测自己的血糖水平,而且由于他们定期做检测,因而控制了糖尿病的发展。我们想为癌症患者开发出可行的类似检测方案。”
  癌症研究似乎不是詹姆斯?希斯的终结职位。20世纪80年代初期,希斯还在休斯顿莱斯大学(Rice University)读研究生时,就开始研究微块状材料的性能。1985年,他所在的团队发现了足球形的碳分子C60。11年后,这一发现帮助理查德·斯莫利(Richard Smalley,希斯的教授)赢得了诺贝尔奖,并激发了人们如今对纳米技术的兴趣。后来,希斯将注意力转向微电子工业使用的半导体(例如硅),寻找将它们设计为更小器件的方法。最近,他与加州大学圣巴巴拉分校的合作者设计出一种方法,其能制造出仅几纳米宽的硅线,比今天最小型的集成电路约小10倍。
  这一进展成为电子产品持续小型化的里程碑。希斯还说,“我们希望随着这一难题的解决,其他机遇能自己浮出水面。”事实的确如此:希斯意识到,这些纳米线也能充当超灵敏生物传感器。
  然而,他也意识到把纳米线整合到有效的诊断工具中并非易事。随着不同基因的开关,生物分子浓度的剧烈波动能反映出一个人健康状况的变化。不过,在过去几年里,遗传学家和分子生物学家逐渐认识到,基因通常不会独立行动,它们倾向于成群结队或者组合成基因网络运转,而且可以调节彼此的表达方式。因此,弄清楚疾病分子的“指纹”需要系统了解基因与蛋白质的合作方式。
  这正是希斯的合作者——西雅图系统生物研究所(Institute for Systems Biology)的创始人勒罗伊·胡德(Leroy Hood)要完成的工作。
  系统生物学家观察细胞的方式就如同电子工程师查看复杂的电路:高度互联系统的组件彼此互相控制开关,转播信号。希斯的传感器或许能提供数千条线索表明一个人处于健康状态,但是胡德的系统生物法需要将所有的信息组合起来形成连贯的图示。
  例如,胡德及其团队已经观察到在受前列腺癌影响的细胞和组织中,基因在制造蛋白质的过程中是如何表达的。胡德说,“我们的观点是:正常细胞和病变细胞的区别是疾病细胞中的蛋白质和基因调节网络受到扰乱,其表现为受基因网络控制的蛋白质表达模式发生改变。一小部分受扰乱的蛋白质会设法进入血液构成分子指纹,我们不仅能通过分子指纹诊断是否患病,还能诊断患的是什么病以及特定疾病的哪种类型(例如,前列腺癌至少有3种不同类型)
  。”
  “我们已经识别出前列腺中异常表达的癌症标志基因有300种,”胡德说,“我们预计其中约62种可能被分泌到血液中。我们制造出针对某种癌症标志基因的抗体,然后在这个(癌症标志基因)上面做试验,并证明它只出现在前列腺癌患者的血液中。”胡德的团队现在正在测试另外5种前列腺肿瘤分泌的蛋白质。该团队还发现了诊断卵巢癌的类似基因序列。
  检测这种蛋白质的纳米传感器到底是什么样?
  为了将一根纳米线转变为晶体管,研究人员用金属线将纳米线的两端连接起来,使电流能够通过。接着,他们在纳米线附近安装一个电极,将其充电以改变纳米线的导电性,实现“打开”或者“关闭”,这是任何电子工程师都熟悉的东西。
  之后,希斯把他的纳米线晶体管变换为微型生物传感器,也即是说,一根纳米线对应一种特定蛋白质的传感器。研究人员将纳米线的表面覆上一层抗体,再粘附于靶向蛋白而不是其他蛋白质分子上。当蛋白质与抗体粘合后,就与在纳米线表层移动的电子相互作用,改变其导电性。如果纳米线只有几纳米粗,其总体导电率就会有明显且可测量的重大改变。
  希斯说,“如果纳米线能做到足够小,我们可以在上面放置分子而不是加电压,届时化学变化就是导致晶体管开关的信号。”
  纳米线的小尺寸也使得这些器件非常敏感。基本上,产生读数所需的分子数将取决于它们附着于传感器表面的密集程度,但它也可能检测到单个分子。希斯表示,虽然他的团队研究的传感器尚未达到这一水平的敏感度,但是已经能成功地检测到几个分子。与此同时,哈佛大学的查尔斯?利伯(Charles Lieber)已经演示了能够检测到单个病毒粒子的纳米传感器。
  然而,希斯依赖的能轻松检测早期疾病的传感器并不局限于高度敏感性。他说,“我们可以在非常小的区域内制造数千个这样的传感器。”这意味着纳米传感器有能力筛查单个细胞的多种分子成分。希斯正与斯坦福大学微流体专家史蒂芬·奎克(Stephen Quake)合作研发筛查单个细胞的技术,其原理是:单个细胞随液体经过微通道流至一个纳米传感器阵列上,通过装配于纳米传感器阵列上的芯片,研究人员可以每次只研究一个细胞。
  最终,所有技术都必需整合进一个可以用于临床的器件中,这意味着要解决更多的技术和实际性问题。2003年,为确保这种新工具能够反映癌症生物学和免疫学中的最新进展,加州理工学院系统生物研究所(the Institute for Systems Biology)和加州大学洛杉矶分校共同建立了纳米系统生物联盟(NanoSystems Biology Alliance)。奎克表示,癌症和其他疾病的诊断将“仅依靠几个细胞或它们的分子成分,在几秒钟或者数分钟之内自动完成。”他预言,“这将在10年内变为现实。”
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