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摘 要 目的：制備薄荷素油鼻黏膜保湿微乳，并对其黏膜黏附性和纤毛毒性进行考察。方法：以聚氧乙烯氢化蓖麻油为乳化剂制备薄荷素油鼻黏膜保湿微乳，基于综合评分以正交设计法优化微乳的制备工艺；对所制微乳进行表征并采用气相色谱法测定薄荷醇含量；通过测定蟾蜍在体纤毛传输速率评价其黏膜黏附性，测定蟾蜍离体纤毛持续运动时间以评价其纤毛毒性。结果：自制微乳的优化制备工艺为先将薄荷素油与乳化剂分散，再加入无水乙醇、食用甘油、蒸馏水混合后，于1 200 r/min的转速下搅拌2 h。3批自制微乳中薄荷醇的平均含量为2.682、2.507、2.496 mg/mL，RSD为2.89%（n=3）。自制微乳高、中、低剂量组（以薄荷醇计2.561、0.256、0.128 mg/mL）蟾蜍在体上颚纤毛传输速率分别为（0.65±0.01）、（0.78±0.03）、（0.92±0.04）cm/min，显著低于生理盐水组和复方薄荷脑滴鼻液组（P<0.05）；蟾蜍离体上颚纤毛运动时间分别为（206.7±4.9）、（226.0±13.5）、（269.3±12.9）min，显著长于去氧胆酸钠组（P<0.05）。结论：自制微乳的制备工艺可行、质量可控，其黏膜黏附性较好，无纤毛毒性。
关键词 薄荷素油；鼻黏膜；保湿；微乳；工艺优化；黏附性；纤毛毒性
Preparation of Peppermint Oil Moisturizing Microemulsion for Nasal Mucosa and Study on Its Mucosal Adhesion and Cilia Toxicity
XUN Bona1，BI Qingling2，XIE Yin1，LI Ping1，YANG Li1，BI Xiaoping1（1. School of Pharmacy， Shanxi Medical University， Taiyuan 030001， China； 2. Dept. of Otolaryngology， China-Japan Friendship Hospital， Beijing 100029， China）
ABSTRACT OBJECTIVE： To prepare the Peppermint oil moisturizing microemulsion for nasal mucosa and survey its mucosal adhesion and cilia toxicity. METHODS： The polyoxyethylene hydrogenated castor oil was used as emulsifier to prepare the Peppermint oil moisturizing microemulsion for nasal mucosa， and the preparation technology was optimized on the basis of comprehensive score by orthogonal design. The microemulsion was characterized and the menthol content was determined by GC. The mucosal adhesion was evaluated by measuring the transport rate by cilia in vivo， and the cilia toxicity of microemulsion was evaluated by measuring the sustained movement time of cilia in vitro. RESULTS： The optimal preparation technology of self-made microemulsion was to firstly disperse the peppermint oil and the emulsifier， then add anhydrous ethanol， edible glycerin and distilled water， and stir at 1 200 r/min for 2 h. The average contents of menthol in the three batches of the microemulsion were 2.682， 2.507 and 2.496 mg/mL （RSD=2.89%，n=3）， respectively. The cilia transport rates in vivo were （0.65±0.01）， （0.78±0.03）and （0.92±0.04） cm/min in high-dose， medium-dose， and low-dose groups of self-made microemulsion （2.561， 0.256， 0.128 mg/mL of menthol） respectively， which were significantly lower than normal saline group and compound menthol nasal droups （P<0.05）. The cilia movement time in vitro were（206.7±4.9）， （226.0±13.5）， （269.3±12.9）min， which were significantly longer than sodium deoxycholate group （P<0.05）. CONCLUSIONS： The preparation technology of self-made microemulsion is easy-to-handle and controllable in quality. The prepared microemulsion shows good mucosal adhesion without cilia toxicity. 2.4.10 样品含量测定 取3批自制微乳（批号：20180729-1、20180729-2、20180729-3）各适量，共6份，按“2.4.2”项下“③供试品溶液”方法配制溶液，按“2.4.1”项下色谱条件进样测定并计算样品含量。结果，3批自制微乳中薄荷油的含量（以薄荷醇计）分别为2.682、2.507、2.496 mg/mL，RSD为2.89%（n=3），说明自制微乳的质量稳定、可控。
2.5 微乳对蟾蜍黏膜的黏附性试验
取健康中华大蟾蜍30只，随机分为阴性组、阳性组和自制微乳高、中、低剂量组，每组6只。探针破坏蟾蜍脊髓后使其仰卧固定，止血钳拉伸口腔裸上颚，阴性组蟾蜍上腭部位给予生理盐水，阳性组蟾蜍上腭部位给予复方薄荷脑滴鼻液，自制微乳高、中、低剂量组蟾蜍上腭部位给予自制微乳（以薄荷醇计2.561、0.256、0.128 mg/mL），给药体积均为0.5 mL，使上腭部位完全被浸没。5 min后，吸干受试液，用镊子将约0.1～0.3 cm长的铅笔芯置于蟾蜍上腭两眼窝前缘间的黏膜上，观察铅笔芯沿黏膜纤毛缓慢向咽部移动的情况，用秒表记录铅笔芯移动1 cm所需时间作为纤毛传输时间，计算黏膜纤毛传输速率及相对传输速率（相对传输速率=受试组纤毛传输速率/阴性组纤毛传输速率）[14-17]，纤毛传输速率越慢或相对传输速率越小，则受试物可较长滞留在鼻腔内部，黏膜黏附性越强，以此评价不同受试物的黏膜黏附性差异，结果见表5。
由表5可见，自制微乳高、中、低剂量组的相对传输速率是阴性组的0.55、0.66、0.78倍，差异均有统计学意义（P<0.05）；且剂量越大，其对黏膜的黏附性越强（即传输速率越低）。自制微乳各剂量组与阳性组比较，差异均具有统计学意义（P<0.05）。而阳性组与阴性组比较，差异无统计学意义（P>0.05）。结果表明，自制微乳在黏膜表面的滞留时间明显延长，具有较强的黏膜黏附性，且优于复方薄荷脑滴鼻液。
2.6 微乳对蟾蜍纤毛的毒性试验
取健康中华大蟾蜍36只，随机分为阴性组、阳性组、毒性组和自制微乳高、中、低剂量组，每组6只。按照“2.5”项下“探针破坏蟾蜍脊髓……，使上腭部位完全被浸没”同法操作新增毒性组给予1%去氧胆酸溶液），30 min后，用生理盐水洗净药物，用眼科手术剪分离蟾蜍两眼之间的黏膜（3 mm×3 mm），用生理盐水洗净血块及杂物，黏膜面向上平铺于载玻片上，于黏膜表面滴加0.2 mL生理盐水，轻轻盖上盖玻片，于400倍光学显微镜下观察纤毛运动情况，记录从给药至纤毛停止运动所持续的时间，即纤毛持续运动时间（PVD）；以各给药组的PVD除以阴性组的PVD，计算纤毛持续运动百分率（PPV）[14-17]，详见表6。
由表6可见，各组的PVD及PPV由高到低排序均为自制微乳低剂量组>阴性组>自制微乳中剂量组>阳性组>自制微乳高剂量组>毒性组。PPV越长或PVD越大，受试物对纤毛运动的影响越小，对纤毛毒性也越小。与毒性组比较，其余各组的PVD均显著延长，差异均有统计学意义（P<0.05），其中自制微乳高、中、低剂量组表现出剂量依赖趋势，剂量越低，毒性越小，自制微乳低剂量组纤毛毒性最小且优于阴性组；与阴性组比较，自制微乳各剂量组及阳性组的PVD差异均无统计学意义（P>0.05）。显微镜下可见，毒性组纤毛很快停止摆动，排列杂乱，受损严重，部分脱落，出现裸露基部，对蟾蜍纤毛毒性最大；阴性组纤毛清晰完整，运动活跃，整体呈波浪状摆动；阳性组和自制微乳各剂量组纤毛较清晰完整，运动活跃，排列较整齐，无脱落等异常现象。这提示除毒性组外，其他各组药物对纤毛运动影响相对较小，表明自制微乳基本无纤毛毒性。
3 讨论
本试验自制微乳是以薄荷素油为油相和主药、CO- 40为乳化剂、无水乙醇为助乳化剂、甘油为保湿剂制备而成的O/W型鼻黏膜保湿微乳。其中，乙醇作为助乳化剂，既增溶又防腐；甘油作为理想的保湿剂，又兼有助乳化剂的增溶作用。
复方薄荷脑滴鼻液是经典常规使用的鼻黏膜保湿制剂[18]，故选用其作为阳性组药物，用于考察自制微乳的黏膜黏附性。去氧胆酸钠是公认的具有纤毛毒性的药物[16]，以其为毒性组药物可验证实验动物纤毛的敏感性。
本课题组提出并制备了基于薄荷素油的鼻黏膜保湿微乳，且通过蟾蜍在体黏膜黏附性试验和蟾蜍离体纤毛毒性试验，对其黏膜黏附性和纤毛毒性进行了评价。结果表明，自制微乳具有较强的黏膜黏附性，且优于复方薄荷脑滴鼻液，且剂量越大，黏膜黏附性越强；在试验剂量下，自制微乳无纤毛毒性作用。
本自制微乳能使黏膜有效保湿，可能是由于：（1）自制微乳本身的小尺寸效应[19]以及黏附效应，使其可以较长时间地滞留在纤毛缝隙中，不易被纤毛快速传输出去，有助于鼻腔黏膜保湿作用的发挥；同时微乳载体良好的渗透性，有助于水通道蛋白双向转运水、甘油等物质进出皮肤[20]，有效改善鼻腔内部微环境缺水的状态，快速恢复原有的生理功能；（2）被纳米化的薄荷素油因其亲脂性可附着于脂质层，形成局部封闭的薄膜屏障，使角质细胞维持水合状态，从而发挥保湿作用。但该自制微乳的具体保湿机制究竟如何，还有待于进一步研究。
参考文献
[ 1 ] 孔雪，赵华，唐颖.皮肤模型在化妆品功效评价中的應用研究进展[J].日用化学工业，2017，47（4）：228-231、236.
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[ 3 ] 曾卫东，骆文龙.鼻腔鼻窦黏膜黏液纤毛系统研究进展[J].重庆医学，2004，33（12）：1886-1888.
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[ 6 ] TANJA H，RAINER KW，DETLEF B. Rhinitis sicca，dry nose and atrophic rhinitis：a review of the literature[J]. Eur Arch Otorhinolaryngol，2011，268（1）：17-26.
[ 7 ] 杨贺，李巍.慢性干燥性鼻炎的诊治[J].中国实用乡村医生杂志，2008，15（12）：4-5.
[ 8 ] 张荣发，杨宗发，江尚飞.薄荷油的药理毒理作用研究进展[J].中国药业，2012，21（19）：1-3.
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[10] 杨晓艳，易蕾.佐米曲普坦-双氯芬酸微乳的制备及体外透皮研究[J].中国药房，2017，28（13）：1841-1844.
[11] 谢明华，蔡鑫君，封玲，等.利多卡因微乳凝胶剂的制备及初步药效学研究[J].中国现代应用药学，2015，32（4）：442-446.
[12] 王瑋，肖颖.头孢丙烯掩味微丸的制备及其丸芯的处方工艺优化[J].中国药房，2018，29（19）：2622-2625.
[13] 马聪，包永睿，孟宪生，等.基于层次分析和量效对比法优选荆芥总黄酮提取工艺[J].中药材，2015，38（2）：381- 385.
[14] 曹东，金风丽，方芳，等.润燥护鼻乳膏部分药效学及安全性实验研究[J].成都中医药大学学报，2010，33（3）：51- 53.
[15] 王爱娟，李昕，王晖.复方川芎嗪对动物鼻黏膜及纤毛的毒性研究[J].中药药理与临床，2016，32（1）：141-145.
[16] 王晓丹，王晖，吴江锋，等.复方地西泮对蟾蜍鼻黏膜纤毛毒性作用的研究[J].中药新药与临床药理，2012，23（3）：255-258.
[17] 刘剑云，史亚军，施俊辉，等.贝加灵喷雾剂的纤毛毒性作用及黏膜刺激性实验研究[J].时珍国医国药，2012，23（4）：881-882.
[18] 高婷，赵玉娜，何艳萍.复方薄荷脑滴鼻剂的稳定性研究[J].西北药学杂志，2018，33（5）：642-645.
[19] 赵洺艺，张凯，谢茵，等.微乳碘的抗菌效果及安全性评价[J].中国消毒学杂志，2017，34（4）：309-312、315.
[20] 王春晓，赵华.化妆品功效评价（Ⅱ）：保湿功效宣称的科学支持[J].日用化学工业，2018，48（2）：67-72.
（收稿日期：2018-12-03 修回日期：2019-05-09）
（编辑：余庆华）
关键词 薄荷素油；鼻黏膜；保湿；微乳；工艺优化；黏附性；纤毛毒性
Preparation of Peppermint Oil Moisturizing Microemulsion for Nasal Mucosa and Study on Its Mucosal Adhesion and Cilia Toxicity
XUN Bona1，BI Qingling2，XIE Yin1，LI Ping1，YANG Li1，BI Xiaoping1（1. School of Pharmacy， Shanxi Medical University， Taiyuan 030001， China； 2. Dept. of Otolaryngology， China-Japan Friendship Hospital， Beijing 100029， China）
ABSTRACT OBJECTIVE： To prepare the Peppermint oil moisturizing microemulsion for nasal mucosa and survey its mucosal adhesion and cilia toxicity. METHODS： The polyoxyethylene hydrogenated castor oil was used as emulsifier to prepare the Peppermint oil moisturizing microemulsion for nasal mucosa， and the preparation technology was optimized on the basis of comprehensive score by orthogonal design. The microemulsion was characterized and the menthol content was determined by GC. The mucosal adhesion was evaluated by measuring the transport rate by cilia in vivo， and the cilia toxicity of microemulsion was evaluated by measuring the sustained movement time of cilia in vitro. RESULTS： The optimal preparation technology of self-made microemulsion was to firstly disperse the peppermint oil and the emulsifier， then add anhydrous ethanol， edible glycerin and distilled water， and stir at 1 200 r/min for 2 h. The average contents of menthol in the three batches of the microemulsion were 2.682， 2.507 and 2.496 mg/mL （RSD=2.89%，n=3）， respectively. The cilia transport rates in vivo were （0.65±0.01）， （0.78±0.03）and （0.92±0.04） cm/min in high-dose， medium-dose， and low-dose groups of self-made microemulsion （2.561， 0.256， 0.128 mg/mL of menthol） respectively， which were significantly lower than normal saline group and compound menthol nasal droups （P<0.05）. The cilia movement time in vitro were（206.7±4.9）， （226.0±13.5）， （269.3±12.9）min， which were significantly longer than sodium deoxycholate group （P<0.05）. CONCLUSIONS： The preparation technology of self-made microemulsion is easy-to-handle and controllable in quality. The prepared microemulsion shows good mucosal adhesion without cilia toxicity. 2.4.10 样品含量测定 取3批自制微乳（批号：20180729-1、20180729-2、20180729-3）各适量，共6份，按“2.4.2”项下“③供试品溶液”方法配制溶液，按“2.4.1”项下色谱条件进样测定并计算样品含量。结果，3批自制微乳中薄荷油的含量（以薄荷醇计）分别为2.682、2.507、2.496 mg/mL，RSD为2.89%（n=3），说明自制微乳的质量稳定、可控。
2.5 微乳对蟾蜍黏膜的黏附性试验
取健康中华大蟾蜍30只，随机分为阴性组、阳性组和自制微乳高、中、低剂量组，每组6只。探针破坏蟾蜍脊髓后使其仰卧固定，止血钳拉伸口腔裸上颚，阴性组蟾蜍上腭部位给予生理盐水，阳性组蟾蜍上腭部位给予复方薄荷脑滴鼻液，自制微乳高、中、低剂量组蟾蜍上腭部位给予自制微乳（以薄荷醇计2.561、0.256、0.128 mg/mL），给药体积均为0.5 mL，使上腭部位完全被浸没。5 min后，吸干受试液，用镊子将约0.1～0.3 cm长的铅笔芯置于蟾蜍上腭两眼窝前缘间的黏膜上，观察铅笔芯沿黏膜纤毛缓慢向咽部移动的情况，用秒表记录铅笔芯移动1 cm所需时间作为纤毛传输时间，计算黏膜纤毛传输速率及相对传输速率（相对传输速率=受试组纤毛传输速率/阴性组纤毛传输速率）[14-17]，纤毛传输速率越慢或相对传输速率越小，则受试物可较长滞留在鼻腔内部，黏膜黏附性越强，以此评价不同受试物的黏膜黏附性差异，结果见表5。
由表5可见，自制微乳高、中、低剂量组的相对传输速率是阴性组的0.55、0.66、0.78倍，差异均有统计学意义（P<0.05）；且剂量越大，其对黏膜的黏附性越强（即传输速率越低）。自制微乳各剂量组与阳性组比较，差异均具有统计学意义（P<0.05）。而阳性组与阴性组比较，差异无统计学意义（P>0.05）。结果表明，自制微乳在黏膜表面的滞留时间明显延长，具有较强的黏膜黏附性，且优于复方薄荷脑滴鼻液。
2.6 微乳对蟾蜍纤毛的毒性试验
取健康中华大蟾蜍36只，随机分为阴性组、阳性组、毒性组和自制微乳高、中、低剂量组，每组6只。按照“2.5”项下“探针破坏蟾蜍脊髓……，使上腭部位完全被浸没”同法操作新增毒性组给予1%去氧胆酸溶液），30 min后，用生理盐水洗净药物，用眼科手术剪分离蟾蜍两眼之间的黏膜（3 mm×3 mm），用生理盐水洗净血块及杂物，黏膜面向上平铺于载玻片上，于黏膜表面滴加0.2 mL生理盐水，轻轻盖上盖玻片，于400倍光学显微镜下观察纤毛运动情况，记录从给药至纤毛停止运动所持续的时间，即纤毛持续运动时间（PVD）；以各给药组的PVD除以阴性组的PVD，计算纤毛持续运动百分率（PPV）[14-17]，详见表6。
由表6可见，各组的PVD及PPV由高到低排序均为自制微乳低剂量组>阴性组>自制微乳中剂量组>阳性组>自制微乳高剂量组>毒性组。PPV越长或PVD越大，受试物对纤毛运动的影响越小，对纤毛毒性也越小。与毒性组比较，其余各组的PVD均显著延长，差异均有统计学意义（P<0.05），其中自制微乳高、中、低剂量组表现出剂量依赖趋势，剂量越低，毒性越小，自制微乳低剂量组纤毛毒性最小且优于阴性组；与阴性组比较，自制微乳各剂量组及阳性组的PVD差异均无统计学意义（P>0.05）。显微镜下可见，毒性组纤毛很快停止摆动，排列杂乱，受损严重，部分脱落，出现裸露基部，对蟾蜍纤毛毒性最大；阴性组纤毛清晰完整，运动活跃，整体呈波浪状摆动；阳性组和自制微乳各剂量组纤毛较清晰完整，运动活跃，排列较整齐，无脱落等异常现象。这提示除毒性组外，其他各组药物对纤毛运动影响相对较小，表明自制微乳基本无纤毛毒性。
3 讨论
本试验自制微乳是以薄荷素油为油相和主药、CO- 40为乳化剂、无水乙醇为助乳化剂、甘油为保湿剂制备而成的O/W型鼻黏膜保湿微乳。其中，乙醇作为助乳化剂，既增溶又防腐；甘油作为理想的保湿剂，又兼有助乳化剂的增溶作用。
复方薄荷脑滴鼻液是经典常规使用的鼻黏膜保湿制剂[18]，故选用其作为阳性组药物，用于考察自制微乳的黏膜黏附性。去氧胆酸钠是公认的具有纤毛毒性的药物[16]，以其为毒性组药物可验证实验动物纤毛的敏感性。
本课题组提出并制备了基于薄荷素油的鼻黏膜保湿微乳，且通过蟾蜍在体黏膜黏附性试验和蟾蜍离体纤毛毒性试验，对其黏膜黏附性和纤毛毒性进行了评价。结果表明，自制微乳具有较强的黏膜黏附性，且优于复方薄荷脑滴鼻液，且剂量越大，黏膜黏附性越强；在试验剂量下，自制微乳无纤毛毒性作用。
本自制微乳能使黏膜有效保湿，可能是由于：（1）自制微乳本身的小尺寸效应[19]以及黏附效应，使其可以较长时间地滞留在纤毛缝隙中，不易被纤毛快速传输出去，有助于鼻腔黏膜保湿作用的发挥；同时微乳载体良好的渗透性，有助于水通道蛋白双向转运水、甘油等物质进出皮肤[20]，有效改善鼻腔内部微环境缺水的状态，快速恢复原有的生理功能；（2）被纳米化的薄荷素油因其亲脂性可附着于脂质层，形成局部封闭的薄膜屏障，使角质细胞维持水合状态，从而发挥保湿作用。但该自制微乳的具体保湿机制究竟如何，还有待于进一步研究。
参考文献
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（收稿日期：2018-12-03 修回日期：2019-05-09）
（编辑：余庆华）