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摘要：目的 探讨中青年隐源性卒中与右向左分流的相关性。方法 收集 2018 年 1月 ～ 2020 年 12月在我科住院的年龄≤60岁的急性脑梗死患者，按 TOAST分型筛选隐源性卒中患者，根据TCDc分为RLS阳性组和RLS阴性组，比较两组患者在人口学资料、传统脑血管病危险因素以及影像特征等方面的差异。结果 共纳入中青年CS患者136例，平均年龄（45.36±6.46）岁，RLS阳性组81例，RLS阴性组55例。两组患者分别在年龄、卒中家族史、烟酒史、高血压、糖尿病、高LDL-C、高HCY血症及NIHSS评分方面比较，差异无统计学意义（P > 0. 05）;性别差异有统计学意义（P<0.05）;RLS阳性组病灶多分布于后循环，RLS阴性组病灶多分布于前循环，差异有统计学意义（P<0.05）;RLS阳性组以多发性病灶多见，RLS阴性组以单发性病灶多见，差异有统计学意义（P<0.01）。结论 伴右向左分流的隐源性卒中好发于中青年男性，多累及后循环，多发性病灶为主。
关键词 隐源性卒中;中青年;右向左分流;发泡实验
基金项目：济南市卫生健康委员会科技计划资助项目（NO.2019-1-55）
隐源性卒中（cryptogenic stroke，CS）占中青年缺血性卒中的比例约为25%-50%[1]，据文献[2-3]报道，右向左分流（right-to-left shunt，RLS）可能是中青年CS的重要原因之一，目前認为其致病机制可能为：1、反常性栓塞（ para- doxical embolism，PE），2、卵圆孔未闭（patent foramen ovale，PFO）通路内原位血栓形成，3、PFO相关的房性心律失常[4]。TCD发泡试验（c-TCD）诊断RLS的敏感性为68%-100%，特异性为65%-100%[5]，临床常用来作为筛查RLS首选检查。因此本研究通过c-TCD来探讨RLS与中青年CS及其影像学特征的相关性。
资料和方法
1研究对象
本研究获得医院伦理委员会批准，所有入组者均签署知情同意书。连续收集 2018年1月-2020年12月在我科住院的发病1周内就诊的年龄≤60岁的急性脑梗死患者。按TOAST分型，选出CS患者，根据发泡实验的结果分为RLS阳性组和RLS阴性组。
2 研究方法
2.1基础资料
记录患者性别、年龄、烟酒史、卒中家族史、血压、血糖、低密度脂蛋白（ lowdensity lipoprotein cholesterol，LDL-C） 、同型半胱氨酸（ homocys- teine，Hcy） 及入院NIHSS评分。高血压定义为既往有明确高血压史或入院后三次非同日收缩压 ≥140 mmHg 和（或） 舒张压≥90 mmHg。糖尿病定义为既往有明确糖尿病史或入院后空腹血糖≥7. 0 mmol / L 或（和）随机血糖≥11. 1 mmol / L。吸烟定义为每天吸烟≥10支，连续吸烟超过5年，包括已经戒烟者。饮酒定义为每日酒精摄入量≥ 60 g 且持续1年以上，包括已戒酒者。高LDL-C定义为既往LDL-C高目前正接受降脂治疗或LDL-C>3.1mmol/L。高Hcy血症定义为血清Hcy> 15. 0 μmol/L。
2.2 c-TCD 检查方法
2.2.1 检查仪器 深圳德力凯MVU-6300多功能血管超声仪， 1.6 MHz脉冲波探头;用混血激活生理盐水（ASb）作为对比剂，制备方法：无菌条件下肘静脉留置18G Y型留置针，用三通管连接两支20ml注射器，其中1支抽取0.9%氯化钠溶液9 ml+1 ml袋内无菌空气，另一支回抽数滴患者血液，两只注射器来回快速推注至少20次，使三者充分混合均匀制作ASb。
2.2.2 操作方法：单通道双深度模式，颞窗监测大脑中动脉或枕旁窗监测椎动脉，深度44-64mm，取样容积10mm，深度差≥12 mm。根据机器装配的XL2智慧型发泡试验软件系统提示操作，将ASb以“弹丸式”快速推入，系统自动记录推注后25s内探及的微泡信号数量，共监测3次，首次在静息状态，间隔2分钟后再次推注，同时病人完成“LP吹气”[6]，2分钟后重复上次操作。如在推注ASb25s内探及微泡信号为RLS阳性，反之为RLS阴性。分流量以三次检查中最多的一次为准。
2.3头部MRI 和血管评估
入组患者均在入院3天内完成头部MRI检查，根据 DWI序列判定急性期脑梗死：根据病灶责任血管分布分为前循环梗死、后循环梗死以及前+后循环梗死;根据病灶数量分为：单发性梗死和多发性梗死。
2.4统计学分析
采用 SPSS 20. 0 统计软件进行统计学处理。计量资料以±s示，组间比较采用 t 检验;计数资料以频数和百分率 （% ）表示，组间比较采用 χ2检验或Fisher分析，P < 0. 05有统计学意义。
结果
1、共纳入中青年CS患者136例，平均年龄（45.36±6.46）岁，RLS阳性组81例，RLS阴性组55例。
2、统计学分析
①RLS阳性组与RLS阴性组基础资料对比
两组患者分别在年龄、卒中家族史、烟酒史、高血压、糖尿病、高LDL-C、高HCY血症及NIHSS评分方面比较，差异无统计学意义（P > 0. 05），性别差异有统计学意义（P<0.05）（见表1）。
② RLS阳性组与RLS阴性组影像学特征比较。
两组比较，RLS阳性组病灶多分布于后循环，RLS阴性组病灶多分布于前循环，差异有统计学意义（P<0.05）;RLS阳性组病灶多为多发，RLS阴性组病灶多为单发，差异有统计学意义（P<0.01）（见表2） 讨论
本研究共纳入中青年CS患者136例，其中59.6%合并RLS。据MACKEY[7]的研究报道，PFO在CS中可高达44%-66% ，与本研究结果相近。与RLS阴性组比较，RLS阳性组分别在年龄、卒中家族史、烟酒史、高血压、糖尿病、高LDL-C、高HCY血症及NIHSS评分方面比较，差异无统计学意义，但性别存在明显差异。本研究结果显示，合并RLS的CS患者男性比例为67.9%。一项对伴PFO的青年卒中的研究[8]结果表明男性比例显著高于女性，另一项对RLS与CS梗死模式的相关研究[9]结果也发现RLS组男性比例明显高于无RLS阴性组，原因可能为男性日常活动强度大，致使右房压力大于左房的机会增多有关。
在影像特征方面，既往有多项研究[9-11]表明，伴RLS的CS患者影像学病灶多分布于后循环，以多发病灶多见，但也有研究结果与此相反，周芳等[12]对伴RLS的脑梗死与房颤脑栓塞的研究认为PFO相关性卒中的病灶多发生于前循环，为大脑中动脉分布区的小穿支动脉的单一小梗死。本研究结果发现，81例合并RLS的CS患者，58%患者病灶位于后循环，60.5%的患者为多发性脑梗死，而在RLS阴性组中，只有34.5%患者病灶位于后循环，32.7%的患者为多发性梗死，差异有统计学意义，此结果与多数研究结果一致。据文献[13]报道通过放射性核素显像等技术显示，Valsalva动作可以兴奋交感神经，后循环系统对其敏感性较高，血流量增加，增加了小栓子进入后循环的机会，而卵圆孔作为一个很小的过滤器，只能允许更小的栓子通过，栓子在移行过程中不断被冲刷、崩解和清除，最后未被清除干净的小栓子被血流冲散而至多发性梗死。
综上所述，本研究发现伴RLS的中青年CS患者多见于男性，病变常发生于后循环，多发性脑梗死居多。但本研究不足之处在于样本量偏少，不排除存在入组偏倚，对影像特征没有细化研究，期待未来有更多对RLS的研究。
参考文献
[1]Rolfs A， Fazekas F， Grittner U， et al. Acute cerebrovascular disease in the young： the stroke in young fabry patients study[J]. Stroke， 2013， 44（2）： 340–349.
[2]徐亮，周畅，李洁，韩仲谋，周军.中青年卵圆孔未闭持续性右向左分流与隐源性脑卒中的相关性分析[J].中国循环杂志，2020，35（260）：171-174.
[3]杨滔，欧阳文斌，赵广智，等. 单纯经胸超声心动图引导下行经皮卵圆孔未闭封堵术的临床研究 [J]. 中国循环杂志，2019，34（1）：77-80.
[4]关爽，董齐，伊然，等.卵圆孔未闭相关性隐源性脑卒中的研究进展[J].中国临床神经科学，2020，28（1）：93-99.
[5]张玉顺，蒋世良，朱鲜阳.卵圆孔未闭相关卒中预防中国专家指南[J].心脏杂志，2021，32（1）：1-10.
[6]林攀，姜明静，陈园琴，等.偏头痛患者脑白质高信號与右向左分流相关性的福建地区单中心研究[J].中风与神经疾病杂志，2020，37（09）：823-827.
[7]MACKEY J.Evaluation and management of stroke in young adults[J].Continuum （Minneap Minn），2014，20（2 Cerebrovascular Disease ）：352-369.
[8]Nedeltchev K， Wiedmer S， Schwerzmann M， et al. Sex differences in cryptogenic stroke with patent foramen ovale [J]. Am Heart J， 2008，156（3）：461-465.
[9]钱海舟，殷琳玲，杨欢，等.右向左分流与隐源性卒中患者梗死模式的相关性[J] .国际脑血管病杂志，2020，28（8）：587-592.
[10]陈小玮，黄远桃，张伟，等.青年隐源性卒中患者右向左分流与弥散加权成像病灶模式的相关性[J].国际脑血管病杂志，2020，28（8）：581-586.
[11]潘明梅，王 俊.分析右向左分流相关隐源性缺血性卒中患者的临床特点[J].临床医药文献电子杂志，2019，6（74）：43.
[12]周 芳，庄爱霞，冯寿琴，等.伴右向左分流的脑梗死与房颤所致脑梗死患者临床及影像特点[J] .中风与神经疾病杂志， 2018， 35（9）：813-816.
[13]周一方，段淑荣.卵圆孔未闭相关临床疾病的临床特点及研究进展[J] .中国临床神经科学，2019，27（1）：65-71，77.
山东省济南市人民医院神经内科 271100;
山东省济南市人民医院信息中心 山东济南 271100;
山东省济南市莱芜第一中学卫生室 山东济南 271100
关键词 隐源性卒中;中青年;右向左分流;发泡实验
基金项目：济南市卫生健康委员会科技计划资助项目（NO.2019-1-55）
隐源性卒中（cryptogenic stroke，CS）占中青年缺血性卒中的比例约为25%-50%[1]，据文献[2-3]报道，右向左分流（right-to-left shunt，RLS）可能是中青年CS的重要原因之一，目前認为其致病机制可能为：1、反常性栓塞（ para- doxical embolism，PE），2、卵圆孔未闭（patent foramen ovale，PFO）通路内原位血栓形成，3、PFO相关的房性心律失常[4]。TCD发泡试验（c-TCD）诊断RLS的敏感性为68%-100%，特异性为65%-100%[5]，临床常用来作为筛查RLS首选检查。因此本研究通过c-TCD来探讨RLS与中青年CS及其影像学特征的相关性。
资料和方法
1研究对象
本研究获得医院伦理委员会批准，所有入组者均签署知情同意书。连续收集 2018年1月-2020年12月在我科住院的发病1周内就诊的年龄≤60岁的急性脑梗死患者。按TOAST分型，选出CS患者，根据发泡实验的结果分为RLS阳性组和RLS阴性组。
2 研究方法
2.1基础资料
记录患者性别、年龄、烟酒史、卒中家族史、血压、血糖、低密度脂蛋白（ lowdensity lipoprotein cholesterol，LDL-C） 、同型半胱氨酸（ homocys- teine，Hcy） 及入院NIHSS评分。高血压定义为既往有明确高血压史或入院后三次非同日收缩压 ≥140 mmHg 和（或） 舒张压≥90 mmHg。糖尿病定义为既往有明确糖尿病史或入院后空腹血糖≥7. 0 mmol / L 或（和）随机血糖≥11. 1 mmol / L。吸烟定义为每天吸烟≥10支，连续吸烟超过5年，包括已经戒烟者。饮酒定义为每日酒精摄入量≥ 60 g 且持续1年以上，包括已戒酒者。高LDL-C定义为既往LDL-C高目前正接受降脂治疗或LDL-C>3.1mmol/L。高Hcy血症定义为血清Hcy> 15. 0 μmol/L。
2.2 c-TCD 检查方法
2.2.1 检查仪器 深圳德力凯MVU-6300多功能血管超声仪， 1.6 MHz脉冲波探头;用混血激活生理盐水（ASb）作为对比剂，制备方法：无菌条件下肘静脉留置18G Y型留置针，用三通管连接两支20ml注射器，其中1支抽取0.9%氯化钠溶液9 ml+1 ml袋内无菌空气，另一支回抽数滴患者血液，两只注射器来回快速推注至少20次，使三者充分混合均匀制作ASb。
2.2.2 操作方法：单通道双深度模式，颞窗监测大脑中动脉或枕旁窗监测椎动脉，深度44-64mm，取样容积10mm，深度差≥12 mm。根据机器装配的XL2智慧型发泡试验软件系统提示操作，将ASb以“弹丸式”快速推入，系统自动记录推注后25s内探及的微泡信号数量，共监测3次，首次在静息状态，间隔2分钟后再次推注，同时病人完成“LP吹气”[6]，2分钟后重复上次操作。如在推注ASb25s内探及微泡信号为RLS阳性，反之为RLS阴性。分流量以三次检查中最多的一次为准。
2.3头部MRI 和血管评估
入组患者均在入院3天内完成头部MRI检查，根据 DWI序列判定急性期脑梗死：根据病灶责任血管分布分为前循环梗死、后循环梗死以及前+后循环梗死;根据病灶数量分为：单发性梗死和多发性梗死。
2.4统计学分析
采用 SPSS 20. 0 统计软件进行统计学处理。计量资料以±s示，组间比较采用 t 检验;计数资料以频数和百分率 （% ）表示，组间比较采用 χ2检验或Fisher分析，P < 0. 05有统计学意义。
结果
1、共纳入中青年CS患者136例，平均年龄（45.36±6.46）岁，RLS阳性组81例，RLS阴性组55例。
2、统计学分析
①RLS阳性组与RLS阴性组基础资料对比
两组患者分别在年龄、卒中家族史、烟酒史、高血压、糖尿病、高LDL-C、高HCY血症及NIHSS评分方面比较，差异无统计学意义（P > 0. 05），性别差异有统计学意义（P<0.05）（见表1）。
② RLS阳性组与RLS阴性组影像学特征比较。
两组比较，RLS阳性组病灶多分布于后循环，RLS阴性组病灶多分布于前循环，差异有统计学意义（P<0.05）;RLS阳性组病灶多为多发，RLS阴性组病灶多为单发，差异有统计学意义（P<0.01）（见表2） 讨论
本研究共纳入中青年CS患者136例，其中59.6%合并RLS。据MACKEY[7]的研究报道，PFO在CS中可高达44%-66% ，与本研究结果相近。与RLS阴性组比较，RLS阳性组分别在年龄、卒中家族史、烟酒史、高血压、糖尿病、高LDL-C、高HCY血症及NIHSS评分方面比较，差异无统计学意义，但性别存在明显差异。本研究结果显示，合并RLS的CS患者男性比例为67.9%。一项对伴PFO的青年卒中的研究[8]结果表明男性比例显著高于女性，另一项对RLS与CS梗死模式的相关研究[9]结果也发现RLS组男性比例明显高于无RLS阴性组，原因可能为男性日常活动强度大，致使右房压力大于左房的机会增多有关。
在影像特征方面，既往有多项研究[9-11]表明，伴RLS的CS患者影像学病灶多分布于后循环，以多发病灶多见，但也有研究结果与此相反，周芳等[12]对伴RLS的脑梗死与房颤脑栓塞的研究认为PFO相关性卒中的病灶多发生于前循环，为大脑中动脉分布区的小穿支动脉的单一小梗死。本研究结果发现，81例合并RLS的CS患者，58%患者病灶位于后循环，60.5%的患者为多发性脑梗死，而在RLS阴性组中，只有34.5%患者病灶位于后循环，32.7%的患者为多发性梗死，差异有统计学意义，此结果与多数研究结果一致。据文献[13]报道通过放射性核素显像等技术显示，Valsalva动作可以兴奋交感神经，后循环系统对其敏感性较高，血流量增加，增加了小栓子进入后循环的机会，而卵圆孔作为一个很小的过滤器，只能允许更小的栓子通过，栓子在移行过程中不断被冲刷、崩解和清除，最后未被清除干净的小栓子被血流冲散而至多发性梗死。
综上所述，本研究发现伴RLS的中青年CS患者多见于男性，病变常发生于后循环，多发性脑梗死居多。但本研究不足之处在于样本量偏少，不排除存在入组偏倚，对影像特征没有细化研究，期待未来有更多对RLS的研究。
参考文献
[1]Rolfs A， Fazekas F， Grittner U， et al. Acute cerebrovascular disease in the young： the stroke in young fabry patients study[J]. Stroke， 2013， 44（2）： 340–349.
[2]徐亮，周畅，李洁，韩仲谋，周军.中青年卵圆孔未闭持续性右向左分流与隐源性脑卒中的相关性分析[J].中国循环杂志，2020，35（260）：171-174.
[3]杨滔，欧阳文斌，赵广智，等. 单纯经胸超声心动图引导下行经皮卵圆孔未闭封堵术的临床研究 [J]. 中国循环杂志，2019，34（1）：77-80.
[4]关爽，董齐，伊然，等.卵圆孔未闭相关性隐源性脑卒中的研究进展[J].中国临床神经科学，2020，28（1）：93-99.
[5]张玉顺，蒋世良，朱鲜阳.卵圆孔未闭相关卒中预防中国专家指南[J].心脏杂志，2021，32（1）：1-10.
[6]林攀，姜明静，陈园琴，等.偏头痛患者脑白质高信號与右向左分流相关性的福建地区单中心研究[J].中风与神经疾病杂志，2020，37（09）：823-827.
[7]MACKEY J.Evaluation and management of stroke in young adults[J].Continuum （Minneap Minn），2014，20（2 Cerebrovascular Disease ）：352-369.
[8]Nedeltchev K， Wiedmer S， Schwerzmann M， et al. Sex differences in cryptogenic stroke with patent foramen ovale [J]. Am Heart J， 2008，156（3）：461-465.
[9]钱海舟，殷琳玲，杨欢，等.右向左分流与隐源性卒中患者梗死模式的相关性[J] .国际脑血管病杂志，2020，28（8）：587-592.
[10]陈小玮，黄远桃，张伟，等.青年隐源性卒中患者右向左分流与弥散加权成像病灶模式的相关性[J].国际脑血管病杂志，2020，28（8）：581-586.
[11]潘明梅，王 俊.分析右向左分流相关隐源性缺血性卒中患者的临床特点[J].临床医药文献电子杂志，2019，6（74）：43.
[12]周 芳，庄爱霞，冯寿琴，等.伴右向左分流的脑梗死与房颤所致脑梗死患者临床及影像特点[J] .中风与神经疾病杂志， 2018， 35（9）：813-816.
[13]周一方，段淑荣.卵圆孔未闭相关临床疾病的临床特点及研究进展[J] .中国临床神经科学，2019，27（1）：65-71，77.
山东省济南市人民医院神经内科 271100;
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