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【摘要】 目的 研究来氟米特（LEF）治疗类风湿关节炎的疗效和安全性，并与甲氨蝶呤（MTX）进行对照。方法 选取86例活动性类风湿关节炎患者，随机分为治疗组和对照组。治疗组每天服用LEF 20 mg，对照组每周1次口服MTX 15 mg，疗程24周。在12、24周时对两药的疗效及观察指标进行评估。结果 治疗12、24周后，治疗组有效率分别为81.4%和86.0%，对照组为72.1%和74.4%，LEF对类风湿关节炎的疗效与MTX相近（P>0.05），两组临床及实验室指标均比治疗前有明显改善，但治疗组不良反应减少。结论 LEF治疗类风湿关节炎有效，且较安全。
【关键词】 关节炎； 类风湿； 来氟米特； 甲氨蝶呤
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2012.03.022
类风湿关节炎（rheumatoid arthritis, RA）是一种以对称性多关节炎为主要表现的慢性、进行性、侵蚀性疾病。基础及临床研究显示，细胞免疫异常在RA的发病机制中起着重要作用。来氟米特（LEF）是一种新型的免疫调节剂，它通过抑制免疫性炎症反应，防止骨破坏，改善患者的生活质量。笔者所在医院用LEF治疗RA患者，并与甲氨蝶呤（MTX）进行双盲对照，比较了两药的疗效和安全性，现报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选取86例患者，其中男15例，女性71例，均符合美国风湿病学会1987年RA分类标准，且筛查时病情活动。病情活动的判断指标为：（1）关节肿胀≥6个；（2）关节压痛≥6个；（3）晨僵持续时间≥45 min/d；（4）血沉（魏氏法）≥28 mm/h和/或C反应蛋白（CRP）≥20 μg/ml。86例患者随机分为两组，治疗组43例，其中男7例，女36例，平均（47.3±12.6）岁；对照组43例，其中男8例，女35例，平均（48.2.±11.9）岁。两组患者在性别、年龄等方面差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。
1.2 治疗方法 治疗组给予LEF 20 mg（苏州长征-欣凯制药有限公司，H2000050129，每片20 mg），1次/d口服。对照组给予MTX 15 mg（上海医药集团有限公司H31020244，每片2.5 mg），每周1次口服。试验疗程为24周。两组在治疗开始时合并使用一种非甾体类抗炎药（双氯芬酸钠肠溶片25 mg，3次/d口服），4～6周后停用。试验期间不加用其他抗风湿药及糖皮质激素。患者在第1次用药及在此后第12、24周到医院接受随访，随访期间接受体检、实验室检查和其他规定的检查。
1.3 疗效评定 治疗前及第12、24周对下列指标进行评估：休息痛、晨僵、关节肿胀数（SJC）及关节肿胀指数（SJS）、关节压痛数（TJC）及压痛指数（TJS）、握力、关节功能、日常生活能力、医生评价、患者评价、血沉、C反应蛋白和类风湿因子，计算各指标的改善百分率［（治疗前值-治疗后值）/治疗前值×100%］，相加后对其平均改善百分率进行疗效评价。疗效评价分明显进步≥75%，50%≤进步＜75%，30%≤改善＜50%，无效＜30%。
1.4 不良反应 随时记录头晕、脱发、皮疹、胃肠道反应、呼吸道感染等，详细记录其发生时间、严重程度、频率、持续时间、采取措施与结局、是否终止治疗。
1.5 統计学处理 应用PEMS 3.1医学统计学软件对数据进行处理，疗效比较采用Ridit分析；不良反应发生率和计数资料比较采用χ2检验；计量资料的比较采用配对t检验。以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 疗效比较 经6周治疗后，LEF开始生效，到12周时，总有效率达81.4%，其中进步和明显进步率为44.1%；MTX总有效率为72.1%，其中进步和明显进步率为48.8%，两组比较差异无统计学意义（P>0.05）。24周时，进步和明显进步率分别为67.5%、55.8%，总有效率分别为86.0%、74.4%，说明LEF对RA的疗效较明显，但两组疗效比较差异无统计学意义（P>0.05）。
2.2 不良反应 治疗组和对照组中总的不良反应发生率分别是13.80%和20.70%，两组间比较差异无统计学意义。对照组中不良反应包括肝脏转氨酶升高、呼吸道感染、消化道症状、头晕、皮疹、脱发等，治疗组中主要不良反应有肝脏转氨酶升高、皮疹、呼吸道感染、消化道症状、失眠、脱发等，两组比较差异无统计学意义。没有发生结核病和恶性肿瘤。没有发生任何死亡病例和严重不良事件。
3 讨论
RA是一种以对称性多关节炎为主要表现的慢性、进行性、侵蚀性疾病，是以滑膜和骨关节侵蚀为主的系统性自身免疫性疾病。RA的关节破坏、骨质丧失和畸形可以出现在疾病早期，且自然长期缓解是非常罕见的，所以RA的治疗应早期进行[1]。目前临床上治疗RA的药物主要有NSAIDS、DMARDs及糖皮质激素等。以DMARDs为代表的化学药，被认为可以防止病情恶化和延缓关节组织的破坏。其中，MTX是公认的治疗RA有效的改善病情药物，但因其不良反应多，且药物达到一定的累积剂量可产生严重的毒性，所以MTX的使用受到限制。
LEF是一种新型相对低毒性的免疫调节剂，是针对类风湿关节炎的病程改善药[2]。在慢作用药中，LEF疗效好、不良反应少，是目前治疗RA较好的免疫抑制剂，也可阻止骨质破坏，达到缓解症状、有效抑制骨质破坏和病情进展的效果。LEF口服吸收后在肝脏和肠壁内迅速转化为活性代谢产物A771726，抑制二氢乳清酸脱氢酶活性，阻断嘧啶从头合成途径，使增生活跃的细胞受到抑制，具有阻止关节破坏的作用。有研究发现，LEF治疗RA的机制是其代谢产物抑制滑膜成纤维细胞的金属蛋白酶的产生，还发现LEF可抑制机体一氧化氮的合成，从而达到免疫调节的作用[3]。
本文应用LEF治疗RA，并与MTX进行对照，结果显示，LEF对RA的疗效在12周及24周时分别达到81.4%和86.1%，MTX分别为72.1%和74.4%，显示经24周治疗，治疗组86.1%的患者临床病情均能有效缓解，与对照组比较，治疗组更能有效抑制病情的活动。药物毒副反应严重程度是能否持久治疗RA的关键问题。在不良反应方面，LEF组在应用中出现肝脏转氨酶升高、皮疹、呼吸道感染、消化道症状、失眠、脱发等，占13.8%，但反应较轻，无需停药，继续用药后可逐渐恢复正常。
本文的研究结果初步证实，LEF对RA的疗效比MTX较明显，且不良反应较少。但由于样本量偏小，且观察时间偏短，LEF对RA的远期疗效需进一步的研究。
参 考 文 献
［1］ 谢长好,曾小峰.类风湿关节炎治疗进展［J］.实用全科医学杂志,2004,2(2):176-177.
［2］ Herrmann ML, Schleyerbach, Kirschbaum BJ. Leflunmide an immunomod 2 ulatory drug for the trentment of rheumatoid arthritis and other autoim 2 mune diseases［J］. Immunopharmacology,2000.59(11):841-849.
［3］ Reddys V,Wanchu A,Khullar M,et al.Leflunomide arthritis［J］. Int Immunopharmacnl,2005,5(6):1085-1090.
（收稿日期：2011-11-29）
（本文编辑：王宇）
【关键词】 关节炎； 类风湿； 来氟米特； 甲氨蝶呤
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2012.03.022
类风湿关节炎（rheumatoid arthritis, RA）是一种以对称性多关节炎为主要表现的慢性、进行性、侵蚀性疾病。基础及临床研究显示，细胞免疫异常在RA的发病机制中起着重要作用。来氟米特（LEF）是一种新型的免疫调节剂，它通过抑制免疫性炎症反应，防止骨破坏，改善患者的生活质量。笔者所在医院用LEF治疗RA患者，并与甲氨蝶呤（MTX）进行双盲对照，比较了两药的疗效和安全性，现报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选取86例患者，其中男15例，女性71例，均符合美国风湿病学会1987年RA分类标准，且筛查时病情活动。病情活动的判断指标为：（1）关节肿胀≥6个；（2）关节压痛≥6个；（3）晨僵持续时间≥45 min/d；（4）血沉（魏氏法）≥28 mm/h和/或C反应蛋白（CRP）≥20 μg/ml。86例患者随机分为两组，治疗组43例，其中男7例，女36例，平均（47.3±12.6）岁；对照组43例，其中男8例，女35例，平均（48.2.±11.9）岁。两组患者在性别、年龄等方面差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。
1.2 治疗方法 治疗组给予LEF 20 mg（苏州长征-欣凯制药有限公司，H2000050129，每片20 mg），1次/d口服。对照组给予MTX 15 mg（上海医药集团有限公司H31020244，每片2.5 mg），每周1次口服。试验疗程为24周。两组在治疗开始时合并使用一种非甾体类抗炎药（双氯芬酸钠肠溶片25 mg，3次/d口服），4～6周后停用。试验期间不加用其他抗风湿药及糖皮质激素。患者在第1次用药及在此后第12、24周到医院接受随访，随访期间接受体检、实验室检查和其他规定的检查。
1.3 疗效评定 治疗前及第12、24周对下列指标进行评估：休息痛、晨僵、关节肿胀数（SJC）及关节肿胀指数（SJS）、关节压痛数（TJC）及压痛指数（TJS）、握力、关节功能、日常生活能力、医生评价、患者评价、血沉、C反应蛋白和类风湿因子，计算各指标的改善百分率［（治疗前值-治疗后值）/治疗前值×100%］，相加后对其平均改善百分率进行疗效评价。疗效评价分明显进步≥75%，50%≤进步＜75%，30%≤改善＜50%，无效＜30%。
1.4 不良反应 随时记录头晕、脱发、皮疹、胃肠道反应、呼吸道感染等，详细记录其发生时间、严重程度、频率、持续时间、采取措施与结局、是否终止治疗。
1.5 統计学处理 应用PEMS 3.1医学统计学软件对数据进行处理，疗效比较采用Ridit分析；不良反应发生率和计数资料比较采用χ2检验；计量资料的比较采用配对t检验。以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 疗效比较 经6周治疗后，LEF开始生效，到12周时，总有效率达81.4%，其中进步和明显进步率为44.1%；MTX总有效率为72.1%，其中进步和明显进步率为48.8%，两组比较差异无统计学意义（P>0.05）。24周时，进步和明显进步率分别为67.5%、55.8%，总有效率分别为86.0%、74.4%，说明LEF对RA的疗效较明显，但两组疗效比较差异无统计学意义（P>0.05）。
2.2 不良反应 治疗组和对照组中总的不良反应发生率分别是13.80%和20.70%，两组间比较差异无统计学意义。对照组中不良反应包括肝脏转氨酶升高、呼吸道感染、消化道症状、头晕、皮疹、脱发等，治疗组中主要不良反应有肝脏转氨酶升高、皮疹、呼吸道感染、消化道症状、失眠、脱发等，两组比较差异无统计学意义。没有发生结核病和恶性肿瘤。没有发生任何死亡病例和严重不良事件。
3 讨论
RA是一种以对称性多关节炎为主要表现的慢性、进行性、侵蚀性疾病，是以滑膜和骨关节侵蚀为主的系统性自身免疫性疾病。RA的关节破坏、骨质丧失和畸形可以出现在疾病早期，且自然长期缓解是非常罕见的，所以RA的治疗应早期进行[1]。目前临床上治疗RA的药物主要有NSAIDS、DMARDs及糖皮质激素等。以DMARDs为代表的化学药，被认为可以防止病情恶化和延缓关节组织的破坏。其中，MTX是公认的治疗RA有效的改善病情药物，但因其不良反应多，且药物达到一定的累积剂量可产生严重的毒性，所以MTX的使用受到限制。
LEF是一种新型相对低毒性的免疫调节剂，是针对类风湿关节炎的病程改善药[2]。在慢作用药中，LEF疗效好、不良反应少，是目前治疗RA较好的免疫抑制剂，也可阻止骨质破坏，达到缓解症状、有效抑制骨质破坏和病情进展的效果。LEF口服吸收后在肝脏和肠壁内迅速转化为活性代谢产物A771726，抑制二氢乳清酸脱氢酶活性，阻断嘧啶从头合成途径，使增生活跃的细胞受到抑制，具有阻止关节破坏的作用。有研究发现，LEF治疗RA的机制是其代谢产物抑制滑膜成纤维细胞的金属蛋白酶的产生，还发现LEF可抑制机体一氧化氮的合成，从而达到免疫调节的作用[3]。
本文应用LEF治疗RA，并与MTX进行对照，结果显示，LEF对RA的疗效在12周及24周时分别达到81.4%和86.1%，MTX分别为72.1%和74.4%，显示经24周治疗，治疗组86.1%的患者临床病情均能有效缓解，与对照组比较，治疗组更能有效抑制病情的活动。药物毒副反应严重程度是能否持久治疗RA的关键问题。在不良反应方面，LEF组在应用中出现肝脏转氨酶升高、皮疹、呼吸道感染、消化道症状、失眠、脱发等，占13.8%，但反应较轻，无需停药，继续用药后可逐渐恢复正常。
本文的研究结果初步证实，LEF对RA的疗效比MTX较明显，且不良反应较少。但由于样本量偏小，且观察时间偏短，LEF对RA的远期疗效需进一步的研究。
参 考 文 献
［1］ 谢长好,曾小峰.类风湿关节炎治疗进展［J］.实用全科医学杂志,2004,2(2):176-177.
［2］ Herrmann ML, Schleyerbach, Kirschbaum BJ. Leflunmide an immunomod 2 ulatory drug for the trentment of rheumatoid arthritis and other autoim 2 mune diseases［J］. Immunopharmacology,2000.59(11):841-849.
［3］ Reddys V,Wanchu A,Khullar M,et al.Leflunomide arthritis［J］. Int Immunopharmacnl,2005,5(6):1085-1090.
（收稿日期：2011-11-29）
（本文编辑：王宇）