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【摘 要】近年来由于真菌感染机率增加，感染程度加深，抗真菌药物的研究发展迫在眉睫，唑类抗真菌药物作为临床药物治疗真菌感染的主要方法之一，被广泛的研究开发并加以利用。本文综述了唑类抗真菌药物的作用机制、发展历程、新型三唑类抗真菌药物以及新型唑类CYP51抑制剂的研究进展，以便对唑类抗真菌药物有更为直观系统的了解。
1 前言
近年来由于抗生素的滥用，糖皮质激素和免疫抑制剂的过度使用，恶性肿瘤患者的放化疗，器官移植手术，近几年AIDS的发病率增高，使得真菌感染在临床上成为越来越普遍的问题。这些原因都使得真菌感染在临床治疗中引起广泛重视。抗真菌药物作为治疗真菌病的有效方法之一，其重要性不言而喻。[1-5]
2 唑类药物的研究进展
目前，临床上应用最广泛的抗真菌药物是唑类药物，约占临床抗真菌药物治疗的70%。麦角甾醇作为构成真菌细胞膜的重要成分，对于维持细胞膜的流动性、生物调节以及立体结构等起着重要的作用。唑类抗真菌药的作用机制是在麦角甾醇合成过程中，抑制14α-去甲基化酶的活性，阻断2，4-亚甲基二氢羊毛甾醇的脱甲基化反应，使得羊毛甾醇聚集，细胞中毒死亡而达到杀菌作用[9]。该类药物起初以咪唑为主，如：酮康唑、咪康唑等，但因其对哺乳动物的P450酶系统也有较强的抑制作用，产生较大的肝肾毒性和抗男性生育等不良反应，在临床治疗中不被广泛使用。而三唑类药物则因哺乳动物P450酶系统中的其他敏感异构酶对其更敏感，从而对Cyt-P450具有保护作用，降低其毒副作用，成为唑类治疗真菌感染的主要药物，如氟康唑、伊曲康唑、泊沙康唑等。[6，7]
第一代三唑类抗真菌药物：氟康唑和伊曲康唑
1990年氟康唑的问世，是三唑类抗真菌药研究的一个重要里程碑。氟康唑是治疗新隐球菌、全身性念珠菌感染的首选藥物，口服治疗粗球孢子菌引起的脑膜炎及艾滋病患者口腔、消化道念珠菌病等[8]。具有口服易吸收、分布广、体内代谢少、生物利用度低，不良反应低等优点，但是近年来，临床出现的耐氟康唑的念珠菌株逐渐增多，耐氟康唑的隐球菌和曲霉菌也相继出现。伊曲康唑胶囊口服吸收差，改进后的口服液吸收效果增强，主要用于治疗暗色孢子真菌，孢子丝菌，无生命威胁的组织胞浆菌和牙生菌感染的真菌病[9，10]。在免疫缺陷患者中，分离出了耐伊曲康唑的念珠菌、烟曲霉菌和新型念珠菌，并且研究发现有些念珠菌和烟曲霉菌对氟康唑和伊曲康唑都存在耐药性，说明唑类抗真菌药物存在交叉耐药性[11]。
第二代三唑类抗真菌药物：伏立康唑 泊沙康唑和福司氟康唑
伏立康唑（voriconazole）是由美国辉瑞公司开发的广谱型的三唑类抗真菌药，其体内、体外的抗菌活性都很高，属于第2代合成的氟康唑衍生物 [12]。它对致病性酵母、丝状真菌、二形真菌、曲霉菌等有很强的活性，对耐氟康唑的菌株如克柔念珠菌、近平滑念珠菌，对氟康唑固有耐药的菌株光滑假丝酵母菌、对氟康唑获得性耐药的菌株白色念珠菌等深部致病真菌有效。临床上主要用于念珠菌属、耐氟康唑的白色念珠菌以及病原性酵母菌的治疗，常用于代替两性霉素B治疗侵入性曲霉菌引起的肺部曲霉菌病，效果远远高于两性霉素B[13-15]。目前相关报道中，该药引起肝功能损害的病例较多，这主要与血药浓度高或在合并用药时，药物间相互作用提高了伏立康唑的血药浓度有关，如大环内酯类药物[16，17]。严重时可导致肝毒性反应甚至是致死性的肝衰竭，但这类不良反应极其罕见。此外，还可引起患者神经功能障碍，出现幻觉，精神症状，神经症状等，视觉障碍，光敏反应、肾功能不全、心血管系统疾病以及低血钾，因此在使用伏立康唑时要监测血药浓度，合理使用[18]。
泊沙康唑（posaconazole）是伊曲康唑的衍生物，于2007年FDA批准上市。它的作用机制与其他唑类抗真菌药相似，但由于泊沙康唑具有长的侧链[12]，所以药物分子对靶酶有着额外的作用位点。当靶酶的亚铁血红素结合区域附近发生结构变异时，氟康唑和伏立康唑对靶酶的结合能力降低时，而泊沙康唑的抗真菌活性受影响较小。它抗菌谱广，生物利用度高，对于念珠菌（包括对氟康唑耐药的白色念珠菌、光滑念珠菌）、新型隐球菌、曲霉菌、白色孢子菌和较少见的丝状真菌（包括接合菌、镰刀菌和部分暗色菌）以及酵母菌，有很好的抗菌活性。念珠菌和新型隐球菌对泊沙康唑与伏立康唑都很敏感，但是白色念珠菌对泊沙康唑的敏感程度最高，而光滑念珠菌对泊沙康唑最不敏感[12，19]。另一项关于泊沙康唑、两性霉素B、伊曲康唑、伏立康唑和氟康唑对临床的结核菌病菌株的体外实验表明，泊沙康唑的MICS50和MICS90显著低于伏立康唑和氟康唑，略低于伊曲康唑，是治疗结核菌病最有希望的抗真菌药。此外，泊沙康唑的副作用也较少较轻，主要不良反应为恶心、呕吐、腹泻、乏肠胃胀气、眼痛、心律异常和肝功能损坏。与其他药物相互作用较小，在服药时，如果与食物或营养物同服，可增加药物疗效。因此，泊沙康唑在抗真菌药物中应用越加广泛。[19，20]
福司氟康唑是辉瑞公司2003年在日本批准上市的抗真菌药物，该药是氟康唑的磷酸酯前体药物，具有良好的水溶性，是氟康唑水溶性的40倍，解决了氟康唑水溶性差的问题，在静脉给药下在体内酶代谢下97%水解成氟康唑，只有1%以原型的形式随尿排出[3，12]。对念珠菌属和隐球菌属所致的真菌血症、呼吸器官真菌症，真菌性腹膜炎、消化管真菌症，尿路真菌症、真菌性髓膜炎等有良好疗效[22]。
研究中的新型三类抗真菌药物：拉夫康唑艾沙康唑和阿伯康唑
拉夫康唑（Ravaconazole）（BMS-207147）是由日本Eisai公司研发的新型三唑类抗真菌药，主要由肝脏代谢，对多种真菌有抗菌活性，如对念珠菌活性高于氟康唑和伊曲康唑，对耐氟康唑的白色念珠菌、克鲁斯念珠菌具有较高活性，对烟曲霉菌活性与两性霉素B相似，但高于伊曲霉素[23]，但其水溶性差，因此继本品之后，拉夫康唑膦酰基羟甲基醚衍生物（BMS-379224）在研究开发中，为水溶性注射剂，并且在动物和志愿者研究中，该药在体内可迅速转为拉夫康唑[24]。 阿伯康唑（Albaconazole）是西班牙Uriach公司正在开发的用于治疗外引导念珠菌感染的新型三唑类药物，已进入临床研究，对念珠菌属、隐球菌和曲霉菌属有较强活性。其体外抑制隐球菌的活性约为氟康唑的100倍，体外抑制酵母菌的活性明显高于伊曲康唑和氟康唑，对镰刀菌不敏感，但与两性霉素B合用时疗效有累加作用[25]。
艾沙康唑（isavuconazol）对念珠菌抗菌活性明显优于伊曲康唑及伏立康唑，对耐两性霉素B及卡泊芬净的曲霉菌属敏感，但对镰刀菌及球孢子菌不敏感[25]。
图1 三唑类药物的化学结构
3 新型唑类CYP51抑制剂的研究进展
CYP51作为经典的抗真菌药物作用靶点，目前，寻找新的唑类CYP51抑制剂依然是该领域的研究热点。盛春泉等为了提高优化唑类的效率，在CYP51的活性位点基础上建立一个药效学模型（如图2），并且根据这个模型，设计、合成了一系列的唑类化合物（1-5）（如图3），他们展示了很强的抗真菌活性，对于白假丝酵母菌和新型隐球菌，他们的抗真菌活性优于氟康唑，伊曲康唑和酮康唑。另外，基于该药效团模型，化学家们合成了一系列的1-苄氨基-2-苯基-3-（1H-1，2，4-三唑-1-基）丙基-2-最小2醇（6，7）类化合物，这些化合物对白假丝酵母菌显示出良好的抗真菌活性。Chai等设计合成了唑类化合物（8-10），该类化合物除了烟曲霉菌外，对于其它测试真菌株均展示了很好的抗真菌活性，对接结果与药效团模型吻合。一系列的联芳基唑类衍生物被合成（11，12），他们对假丝酵母菌有很好的抑菌活性。为了延伸药效学模型，用烷基取代苯基，合成的化合物也显示了很好的广谱抗菌活性。分子对接技术显示，在烷基中氢键和范德华键的相互作用，白色念珠菌CYP51可以补偿苯基缺失的π-π键相互作用。SAR显示，连接子（X）在抗真菌方面有很大作用，通常，N-甲基和哌嗪基比六氢嘧啶和苯嘧啶-4-亚胺基要好，烷基的取代长度在3-4个C原子，很多替代物连接到苯基末端，像卤素和硝基，都显示很好的活性[26-36]。
图2 唑类药物的药效团模型
图3 新型唑类CYP51抑制剂结构
本课题组合成并报道了一类新的三唑二氧戊环类化合物，通过验证对受试菌株：白假丝酵母菌、热带假丝酵母菌、近平滑假丝酵母菌、新生隐球菌都有很强的抑菌活性，并且反式结构比顺式结构活性好。这为研究新型唑类抗真菌抑制剂提供了一条新的研究途径。[37]
图4 三唑二氧戊环类化合物
4 展望
唑类药物作为临床上应用最广的抗真菌药物，其毒副作用和耐药性问题越来越受到关注。因此对唑类药物进一步研究开发是抗真菌药物研究中重要的方向，如：1、提高唑类药物的选择性，降低药物的毒副作用并提高药物在体内的生物利用度；2、将真菌基因组学，分子模拟技术和组合化学技术等先进方法和技术应用于唑类抗真菌药物的研究中； 3、开发光学活性氮唑类药物，也有很大的研究空间。此外，对于非唑类CYP51抑制剂的研究成为研究热点，以海洋药物、微生物活性代谢产物作为新型抗真菌药物的研究方向也具有广阔的前景。
参考文献：
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作者简介：
武瑾，女，第二军医大学药学本科学员。
通讯作者：
劉娜，女，硕士，实验师，研究方向：新型抗真菌药物研究。
朱驹，男，教授，研究方向：新型抗肿瘤药物研究。
基金资助：
国家自然科学基金（20972187）
1 前言
近年来由于抗生素的滥用，糖皮质激素和免疫抑制剂的过度使用，恶性肿瘤患者的放化疗，器官移植手术，近几年AIDS的发病率增高，使得真菌感染在临床上成为越来越普遍的问题。这些原因都使得真菌感染在临床治疗中引起广泛重视。抗真菌药物作为治疗真菌病的有效方法之一，其重要性不言而喻。[1-5]
2 唑类药物的研究进展
目前，临床上应用最广泛的抗真菌药物是唑类药物，约占临床抗真菌药物治疗的70%。麦角甾醇作为构成真菌细胞膜的重要成分，对于维持细胞膜的流动性、生物调节以及立体结构等起着重要的作用。唑类抗真菌药的作用机制是在麦角甾醇合成过程中，抑制14α-去甲基化酶的活性，阻断2，4-亚甲基二氢羊毛甾醇的脱甲基化反应，使得羊毛甾醇聚集，细胞中毒死亡而达到杀菌作用[9]。该类药物起初以咪唑为主，如：酮康唑、咪康唑等，但因其对哺乳动物的P450酶系统也有较强的抑制作用，产生较大的肝肾毒性和抗男性生育等不良反应，在临床治疗中不被广泛使用。而三唑类药物则因哺乳动物P450酶系统中的其他敏感异构酶对其更敏感，从而对Cyt-P450具有保护作用，降低其毒副作用，成为唑类治疗真菌感染的主要药物，如氟康唑、伊曲康唑、泊沙康唑等。[6，7]
第一代三唑类抗真菌药物：氟康唑和伊曲康唑
1990年氟康唑的问世，是三唑类抗真菌药研究的一个重要里程碑。氟康唑是治疗新隐球菌、全身性念珠菌感染的首选藥物，口服治疗粗球孢子菌引起的脑膜炎及艾滋病患者口腔、消化道念珠菌病等[8]。具有口服易吸收、分布广、体内代谢少、生物利用度低，不良反应低等优点，但是近年来，临床出现的耐氟康唑的念珠菌株逐渐增多，耐氟康唑的隐球菌和曲霉菌也相继出现。伊曲康唑胶囊口服吸收差，改进后的口服液吸收效果增强，主要用于治疗暗色孢子真菌，孢子丝菌，无生命威胁的组织胞浆菌和牙生菌感染的真菌病[9，10]。在免疫缺陷患者中，分离出了耐伊曲康唑的念珠菌、烟曲霉菌和新型念珠菌，并且研究发现有些念珠菌和烟曲霉菌对氟康唑和伊曲康唑都存在耐药性，说明唑类抗真菌药物存在交叉耐药性[11]。
第二代三唑类抗真菌药物：伏立康唑 泊沙康唑和福司氟康唑
伏立康唑（voriconazole）是由美国辉瑞公司开发的广谱型的三唑类抗真菌药，其体内、体外的抗菌活性都很高，属于第2代合成的氟康唑衍生物 [12]。它对致病性酵母、丝状真菌、二形真菌、曲霉菌等有很强的活性，对耐氟康唑的菌株如克柔念珠菌、近平滑念珠菌，对氟康唑固有耐药的菌株光滑假丝酵母菌、对氟康唑获得性耐药的菌株白色念珠菌等深部致病真菌有效。临床上主要用于念珠菌属、耐氟康唑的白色念珠菌以及病原性酵母菌的治疗，常用于代替两性霉素B治疗侵入性曲霉菌引起的肺部曲霉菌病，效果远远高于两性霉素B[13-15]。目前相关报道中，该药引起肝功能损害的病例较多，这主要与血药浓度高或在合并用药时，药物间相互作用提高了伏立康唑的血药浓度有关，如大环内酯类药物[16，17]。严重时可导致肝毒性反应甚至是致死性的肝衰竭，但这类不良反应极其罕见。此外，还可引起患者神经功能障碍，出现幻觉，精神症状，神经症状等，视觉障碍，光敏反应、肾功能不全、心血管系统疾病以及低血钾，因此在使用伏立康唑时要监测血药浓度，合理使用[18]。
泊沙康唑（posaconazole）是伊曲康唑的衍生物，于2007年FDA批准上市。它的作用机制与其他唑类抗真菌药相似，但由于泊沙康唑具有长的侧链[12]，所以药物分子对靶酶有着额外的作用位点。当靶酶的亚铁血红素结合区域附近发生结构变异时，氟康唑和伏立康唑对靶酶的结合能力降低时，而泊沙康唑的抗真菌活性受影响较小。它抗菌谱广，生物利用度高，对于念珠菌（包括对氟康唑耐药的白色念珠菌、光滑念珠菌）、新型隐球菌、曲霉菌、白色孢子菌和较少见的丝状真菌（包括接合菌、镰刀菌和部分暗色菌）以及酵母菌，有很好的抗菌活性。念珠菌和新型隐球菌对泊沙康唑与伏立康唑都很敏感，但是白色念珠菌对泊沙康唑的敏感程度最高，而光滑念珠菌对泊沙康唑最不敏感[12，19]。另一项关于泊沙康唑、两性霉素B、伊曲康唑、伏立康唑和氟康唑对临床的结核菌病菌株的体外实验表明，泊沙康唑的MICS50和MICS90显著低于伏立康唑和氟康唑，略低于伊曲康唑，是治疗结核菌病最有希望的抗真菌药。此外，泊沙康唑的副作用也较少较轻，主要不良反应为恶心、呕吐、腹泻、乏肠胃胀气、眼痛、心律异常和肝功能损坏。与其他药物相互作用较小，在服药时，如果与食物或营养物同服，可增加药物疗效。因此，泊沙康唑在抗真菌药物中应用越加广泛。[19，20]
福司氟康唑是辉瑞公司2003年在日本批准上市的抗真菌药物，该药是氟康唑的磷酸酯前体药物，具有良好的水溶性，是氟康唑水溶性的40倍，解决了氟康唑水溶性差的问题，在静脉给药下在体内酶代谢下97%水解成氟康唑，只有1%以原型的形式随尿排出[3，12]。对念珠菌属和隐球菌属所致的真菌血症、呼吸器官真菌症，真菌性腹膜炎、消化管真菌症，尿路真菌症、真菌性髓膜炎等有良好疗效[22]。
研究中的新型三类抗真菌药物：拉夫康唑艾沙康唑和阿伯康唑
拉夫康唑（Ravaconazole）（BMS-207147）是由日本Eisai公司研发的新型三唑类抗真菌药，主要由肝脏代谢，对多种真菌有抗菌活性，如对念珠菌活性高于氟康唑和伊曲康唑，对耐氟康唑的白色念珠菌、克鲁斯念珠菌具有较高活性，对烟曲霉菌活性与两性霉素B相似，但高于伊曲霉素[23]，但其水溶性差，因此继本品之后，拉夫康唑膦酰基羟甲基醚衍生物（BMS-379224）在研究开发中，为水溶性注射剂，并且在动物和志愿者研究中，该药在体内可迅速转为拉夫康唑[24]。 阿伯康唑（Albaconazole）是西班牙Uriach公司正在开发的用于治疗外引导念珠菌感染的新型三唑类药物，已进入临床研究，对念珠菌属、隐球菌和曲霉菌属有较强活性。其体外抑制隐球菌的活性约为氟康唑的100倍，体外抑制酵母菌的活性明显高于伊曲康唑和氟康唑，对镰刀菌不敏感，但与两性霉素B合用时疗效有累加作用[25]。
艾沙康唑（isavuconazol）对念珠菌抗菌活性明显优于伊曲康唑及伏立康唑，对耐两性霉素B及卡泊芬净的曲霉菌属敏感，但对镰刀菌及球孢子菌不敏感[25]。
图1 三唑类药物的化学结构
3 新型唑类CYP51抑制剂的研究进展
CYP51作为经典的抗真菌药物作用靶点，目前，寻找新的唑类CYP51抑制剂依然是该领域的研究热点。盛春泉等为了提高优化唑类的效率，在CYP51的活性位点基础上建立一个药效学模型（如图2），并且根据这个模型，设计、合成了一系列的唑类化合物（1-5）（如图3），他们展示了很强的抗真菌活性，对于白假丝酵母菌和新型隐球菌，他们的抗真菌活性优于氟康唑，伊曲康唑和酮康唑。另外，基于该药效团模型，化学家们合成了一系列的1-苄氨基-2-苯基-3-（1H-1，2，4-三唑-1-基）丙基-2-最小2醇（6，7）类化合物，这些化合物对白假丝酵母菌显示出良好的抗真菌活性。Chai等设计合成了唑类化合物（8-10），该类化合物除了烟曲霉菌外，对于其它测试真菌株均展示了很好的抗真菌活性，对接结果与药效团模型吻合。一系列的联芳基唑类衍生物被合成（11，12），他们对假丝酵母菌有很好的抑菌活性。为了延伸药效学模型，用烷基取代苯基，合成的化合物也显示了很好的广谱抗菌活性。分子对接技术显示，在烷基中氢键和范德华键的相互作用，白色念珠菌CYP51可以补偿苯基缺失的π-π键相互作用。SAR显示，连接子（X）在抗真菌方面有很大作用，通常，N-甲基和哌嗪基比六氢嘧啶和苯嘧啶-4-亚胺基要好，烷基的取代长度在3-4个C原子，很多替代物连接到苯基末端，像卤素和硝基，都显示很好的活性[26-36]。
图2 唑类药物的药效团模型
图3 新型唑类CYP51抑制剂结构
本课题组合成并报道了一类新的三唑二氧戊环类化合物，通过验证对受试菌株：白假丝酵母菌、热带假丝酵母菌、近平滑假丝酵母菌、新生隐球菌都有很强的抑菌活性，并且反式结构比顺式结构活性好。这为研究新型唑类抗真菌抑制剂提供了一条新的研究途径。[37]
图4 三唑二氧戊环类化合物
4 展望
唑类药物作为临床上应用最广的抗真菌药物，其毒副作用和耐药性问题越来越受到关注。因此对唑类药物进一步研究开发是抗真菌药物研究中重要的方向，如：1、提高唑类药物的选择性，降低药物的毒副作用并提高药物在体内的生物利用度；2、将真菌基因组学，分子模拟技术和组合化学技术等先进方法和技术应用于唑类抗真菌药物的研究中； 3、开发光学活性氮唑类药物，也有很大的研究空间。此外，对于非唑类CYP51抑制剂的研究成为研究热点，以海洋药物、微生物活性代谢产物作为新型抗真菌药物的研究方向也具有广阔的前景。
参考文献：
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作者简介：
武瑾，女，第二军医大学药学本科学员。
通讯作者：
劉娜，女，硕士，实验师，研究方向：新型抗真菌药物研究。
朱驹，男，教授，研究方向：新型抗肿瘤药物研究。
基金资助：
国家自然科学基金（20972187）