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【摘 要】 分子靶向药物能够特异性地杀伤肿瘤细胞，而不波及周围正常的组织细胞。相比于传统化疗药物，具有特异性强、疗效明显、副作用少等优点，已成为继手术、放疗、化疗之外的第四种治疗方法。表皮生长因子受体（EGFR）信号途径对许多恶性肿瘤的发生、发展以及肿瘤干细胞的维持都有着重要作用，已经成为晚期肿瘤治疗中的一个热点。本文现对目前国内已上市的针对EGFR的分子靶向药物的研究进展作简要综述。
【关键词】 抗肿瘤;表皮生長因子受体
癌症是严重威胁人类生存的一种恶性疾病，抗肿瘤药物一直是创新药物研发的热点领域。随着现代医学的发展和肿瘤分子机制研究的逐步深入，肿瘤的分子靶向治疗逐渐发展成一种全新的治疗方式，它以肿瘤原癌基因产物或其信号传导通路为治疗靶点从而达到抑制肿瘤生长的目的。探索可作用于特定靶点的高效、低毒、高选择性的抗肿瘤药物已成为当今抗肿瘤药物研发的主要方向。
由于肿瘤分子靶向药物针对肿瘤细胞发挥作用，降低了对正常细胞的杀伤，全身毒副反应较低，尤其适用于放疗、化疗治疗效果不理想，以及失去手术机会的患者。其针对的靶点主要有表皮生长因子受体（ EGFR） 、人表皮生长因子-2（ HER-2） 、BCR-ABL 酪氨酸激酶、血管内皮生长因子受体（ VEGFR）和胰岛素生长因子受体（ IGFR） 等[1]。目前已经上市的非造血系统的肿瘤靶向药物中，几乎所有已经批准的分子靶向药物的靶点都涉及EGFR、VEGF或VEGFR，本文就临床已上市的针对EGFR的肿瘤靶向药物作一综述。
表皮生长因子受体（EGFR，也称ErbB或HER） 家族包括4种受体酪氨酸激酶，EGFR是酪氨酸激酶Ⅰ型受体亚家族的一个成员，该家族的其他成员包括HER2、HER3和HER4。EGFR是许多正常上皮组织（如皮肤和毛囊）的组成性表达成分，在很多人类肿瘤中发现EGFR的过量表达。EGFR信号转导途径在肿瘤细胞的增殖、损伤修复、侵袭及新生血管形成等方面起重要作用[1-2]。
针对EGFR的肿瘤分子靶向药物，按其性质主要分为两大类： 一类是单克隆抗体，另一类是小分子抑制剂。下面分别就这两类针对EGFR 的肿瘤靶向药物的最新研究进展作一介绍。
1 单克隆抗体
1.1西妥昔单抗
西妥昔单抗是以EGFR为靶点的人鼠嵌合型单克隆抗体，目前已被FDA批准用于治疗有远处转移的结直肠癌和头颈癌患者。西妥昔单抗发挥作用主要通过以下几个机制： 阻碍EGFR的配体与其结合; 抑制细胞周期; 间接抑制肿瘤新生血管内皮细胞增殖; 促进细胞凋亡。另外，可通过抗体依赖细胞介导的细胞毒效应（ ADCC） 以及补体依赖的细胞毒效应（ CDC），起到杀伤肿瘤细胞的作用。最新研究结果表明，在不可切除的转移性结直肠癌一线治疗中，西妥昔单抗与 FOLFIRINOX联合应用达到了迄今报道的最高缓解率（ 80.9%），中位生存期及无进展生存期分别为24.7个月和9.5个月[2]。
1.2 帕尼单抗
帕尼单抗是第一个高亲和力的全人IgG2单克隆抗体，它同西妥昔单抗一样，都可以特异性地与正常或肿瘤细胞的EGFR胞外域结合，阻断细胞内支配凋亡、增殖、分化的主要下游信号途径。2006年9月27日由美国FDA批准上市，用于治疗EGFR表达阳性且在含氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康的化疗方案后病情仍然进展或转移的结直肠癌[3]。
1.3尼妥珠单抗
尼妥珠单抗是全球第一个以EGFR为靶点的人源化单抗药物，也是我国正式上市的第一个人源化单克隆抗体药物。尼妥珠单抗的作用靶点同西妥昔单抗及帕尼单抗相似，都为靶向 EGFR的单克隆抗体。尼妥珠单抗由古巴学者率先研制，并由我国学者参与研究正式投产，它的获准上市首次打破了单抗类药物的国外垄断，目前主要用于治疗EGFR阳性表达的Ⅲ/Ⅳ期鼻咽癌[4]。
2 小分子抑制剂
2.1吉非替尼
吉非替尼是由阿斯利康公司研发，首个用于临床靶向EGFR的小分子酪氨酸激酶抑制剂（ TKI），属于喹唑啉类药。2003年5月FDA获准用于治疗化疗失败的晚期非小细胞肺癌（NSCLC），目前在我国已批准用于EGFR酪氨酸激酶基因具有敏感突变的局部晚期或转移性 NSCLC患者的一线治疗[5]。
吉非替尼的作用机制有以下几个方面： 竞争性结合细胞表面 EGFR-TK 催化区域镁-三磷酸腺苷（ Mg-ATP） 结合位点，阻断 EGFR 信号传导通路; 抑制有丝分裂原活化蛋白激酶的活化，促进细胞凋亡; 抑制肿瘤血管生成[5]。
2.2厄洛替尼
厄洛替尼由罗氏公司研制，其作用靶点及机理同吉非替尼类似，都属于喹唑啉类药物，为可逆性EGFR胞内酪氨酸激酶抑制剂。厄洛替尼分别于2004年11月、2005年9月及2006 年4月在美国、欧洲及中国通过审批，在大型随机Ⅲ期临床研究中已经证实其作为二线或三线治疗可显著延长各类型NSCLC患者的生存期，目前主要用于两个或两个以上化疗方案失败的局部晚期或转移NSCLC的治疗[6]。
2.3埃克替尼
埃克替尼是由我国自主研发的小分子抑制剂，其分子结构同厄洛替尼极为相似，于2011 年获准用于治疗晚期 NSCLC[7]。不过，埃克替尼是否能够取代吉非替尼成为 NSCLC 的首选治疗药物，则需更多的临床试验证实。
3 展望
随着临床治疗模式的转变和一些新的抗肿瘤药物靶点的发现，抗肿瘤药物领域的研发发生了巨大变化：从传统的非特异性的细胞毒类药物转向了非细胞毒类的靶向药物开发。靶向药物对正常细胞的影响相对较小，具有很好的应用价值，其应用前景非常广泛，癌症的靶向治疗已是研究领域的一个热点。迄今为止，肿瘤的靶向治疗已取得了长足的进步，使过去很多不能治疗的疾病得到了有效控制，同时也带来了一些问题，如毒副作用、单独用药的效果不理想、易发生耐药突变以及用药前检测分子突变等。很多靶向药物已经在临床起了极其重要的作用，但是在实体瘤的分子靶向药物方面的进展仍不是非常理想。 從EGFR的分子靶向药物临床治疗效果来看，目前实体瘤的分子靶向药物存在的主要问题有： 毒副作用较多，单独用药效果不理想，易发生耐药突变等。如何更好的减少毒副作用，优化联合用药方案，克服耐药，解决疗效预测等成为分子靶向药物急需解决的问题。相信随着研究的深入，会有更多特异性更强疗效更好的靶向药物进入市场，为成为人类对抗肿瘤强有力的武器。
参考文献：
[1] Mendelsohn J，Baselga J. Status of epidermal growth factor receptor antagonists in the biology and treatment of cancer[J]. Clin Oncol，2003，21（ 14） ： 2787-2799.
[2] Assenat E，Desseigne F，Thezenas S，et al. Cetuximab plus FOLFIRINOX （ ERBIRINOX ） as first-line treatment for unresectable metastatic colorectal cancer： a phase II trial[J]. Oncologist，2011，16（ 11） ： 1557-1564.
[3] Bonner J A，Harari P M，Giralt J，et al. Radiotherapy plus cetuximab for locoregionally advanced head and neck cancer： 5-year survival data from a phase 3 randomised trial，and relation between cetuximab-induced rash and survival[J]. Lancet Oncol，2010，11（ 1） ： 21-28.
[4] Asai H，Shinozaki E，Nozaki A，et al. Analysis of the correlation with KRAS gene mutation status and the benefit of cetuximab plus irinotecan as third- line chemotherapy for the treatment of unresectable metastatic colorectal cancer[J]. Gan To Kagaku Ryoho，2011，38（ 8） ： 1285-1291.
[5] Oliveras-Ferraros C，Vazquez-Martin A，Queralt B，et al.Interferon / STAT1 and neuregulin signaling pathways are exploratory biomarkers of cetuximab efficacy in KRAS wild-type squamous carcinomas： A pathway-based analysis of whole human-genome microarray data from cetuximab-adapted tumor cell-line models.[Int J] Oncol，2011，39（ 6） ： 1455-1479.
[6] Thienelt C D，Bunn P A，Hanna Jr N，et al. Multicenter phase I / II study of cetuximab with paclitaxel and carboplatin in untreated patients with stage IV non-small-cell lung cancer[J]. Clin Oncol，2007，23（ 34） ： 8786-8793.
[7] Kim G P，Grothey A. Targeting colorectal cancer with human anti-EGFR monoclonocal antibodies： focus on panitumumab[J]. Biologics，2012，2（ 2） ： 223-228.
【关键词】 抗肿瘤;表皮生長因子受体
癌症是严重威胁人类生存的一种恶性疾病，抗肿瘤药物一直是创新药物研发的热点领域。随着现代医学的发展和肿瘤分子机制研究的逐步深入，肿瘤的分子靶向治疗逐渐发展成一种全新的治疗方式，它以肿瘤原癌基因产物或其信号传导通路为治疗靶点从而达到抑制肿瘤生长的目的。探索可作用于特定靶点的高效、低毒、高选择性的抗肿瘤药物已成为当今抗肿瘤药物研发的主要方向。
由于肿瘤分子靶向药物针对肿瘤细胞发挥作用，降低了对正常细胞的杀伤，全身毒副反应较低，尤其适用于放疗、化疗治疗效果不理想，以及失去手术机会的患者。其针对的靶点主要有表皮生长因子受体（ EGFR） 、人表皮生长因子-2（ HER-2） 、BCR-ABL 酪氨酸激酶、血管内皮生长因子受体（ VEGFR）和胰岛素生长因子受体（ IGFR） 等[1]。目前已经上市的非造血系统的肿瘤靶向药物中，几乎所有已经批准的分子靶向药物的靶点都涉及EGFR、VEGF或VEGFR，本文就临床已上市的针对EGFR的肿瘤靶向药物作一综述。
表皮生长因子受体（EGFR，也称ErbB或HER） 家族包括4种受体酪氨酸激酶，EGFR是酪氨酸激酶Ⅰ型受体亚家族的一个成员，该家族的其他成员包括HER2、HER3和HER4。EGFR是许多正常上皮组织（如皮肤和毛囊）的组成性表达成分，在很多人类肿瘤中发现EGFR的过量表达。EGFR信号转导途径在肿瘤细胞的增殖、损伤修复、侵袭及新生血管形成等方面起重要作用[1-2]。
针对EGFR的肿瘤分子靶向药物，按其性质主要分为两大类： 一类是单克隆抗体，另一类是小分子抑制剂。下面分别就这两类针对EGFR 的肿瘤靶向药物的最新研究进展作一介绍。
1 单克隆抗体
1.1西妥昔单抗
西妥昔单抗是以EGFR为靶点的人鼠嵌合型单克隆抗体，目前已被FDA批准用于治疗有远处转移的结直肠癌和头颈癌患者。西妥昔单抗发挥作用主要通过以下几个机制： 阻碍EGFR的配体与其结合; 抑制细胞周期; 间接抑制肿瘤新生血管内皮细胞增殖; 促进细胞凋亡。另外，可通过抗体依赖细胞介导的细胞毒效应（ ADCC） 以及补体依赖的细胞毒效应（ CDC），起到杀伤肿瘤细胞的作用。最新研究结果表明，在不可切除的转移性结直肠癌一线治疗中，西妥昔单抗与 FOLFIRINOX联合应用达到了迄今报道的最高缓解率（ 80.9%），中位生存期及无进展生存期分别为24.7个月和9.5个月[2]。
1.2 帕尼单抗
帕尼单抗是第一个高亲和力的全人IgG2单克隆抗体，它同西妥昔单抗一样，都可以特异性地与正常或肿瘤细胞的EGFR胞外域结合，阻断细胞内支配凋亡、增殖、分化的主要下游信号途径。2006年9月27日由美国FDA批准上市，用于治疗EGFR表达阳性且在含氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康的化疗方案后病情仍然进展或转移的结直肠癌[3]。
1.3尼妥珠单抗
尼妥珠单抗是全球第一个以EGFR为靶点的人源化单抗药物，也是我国正式上市的第一个人源化单克隆抗体药物。尼妥珠单抗的作用靶点同西妥昔单抗及帕尼单抗相似，都为靶向 EGFR的单克隆抗体。尼妥珠单抗由古巴学者率先研制，并由我国学者参与研究正式投产，它的获准上市首次打破了单抗类药物的国外垄断，目前主要用于治疗EGFR阳性表达的Ⅲ/Ⅳ期鼻咽癌[4]。
2 小分子抑制剂
2.1吉非替尼
吉非替尼是由阿斯利康公司研发，首个用于临床靶向EGFR的小分子酪氨酸激酶抑制剂（ TKI），属于喹唑啉类药。2003年5月FDA获准用于治疗化疗失败的晚期非小细胞肺癌（NSCLC），目前在我国已批准用于EGFR酪氨酸激酶基因具有敏感突变的局部晚期或转移性 NSCLC患者的一线治疗[5]。
吉非替尼的作用机制有以下几个方面： 竞争性结合细胞表面 EGFR-TK 催化区域镁-三磷酸腺苷（ Mg-ATP） 结合位点，阻断 EGFR 信号传导通路; 抑制有丝分裂原活化蛋白激酶的活化，促进细胞凋亡; 抑制肿瘤血管生成[5]。
2.2厄洛替尼
厄洛替尼由罗氏公司研制，其作用靶点及机理同吉非替尼类似，都属于喹唑啉类药物，为可逆性EGFR胞内酪氨酸激酶抑制剂。厄洛替尼分别于2004年11月、2005年9月及2006 年4月在美国、欧洲及中国通过审批，在大型随机Ⅲ期临床研究中已经证实其作为二线或三线治疗可显著延长各类型NSCLC患者的生存期，目前主要用于两个或两个以上化疗方案失败的局部晚期或转移NSCLC的治疗[6]。
2.3埃克替尼
埃克替尼是由我国自主研发的小分子抑制剂，其分子结构同厄洛替尼极为相似，于2011 年获准用于治疗晚期 NSCLC[7]。不过，埃克替尼是否能够取代吉非替尼成为 NSCLC 的首选治疗药物，则需更多的临床试验证实。
3 展望
随着临床治疗模式的转变和一些新的抗肿瘤药物靶点的发现，抗肿瘤药物领域的研发发生了巨大变化：从传统的非特异性的细胞毒类药物转向了非细胞毒类的靶向药物开发。靶向药物对正常细胞的影响相对较小，具有很好的应用价值，其应用前景非常广泛，癌症的靶向治疗已是研究领域的一个热点。迄今为止，肿瘤的靶向治疗已取得了长足的进步，使过去很多不能治疗的疾病得到了有效控制，同时也带来了一些问题，如毒副作用、单独用药的效果不理想、易发生耐药突变以及用药前检测分子突变等。很多靶向药物已经在临床起了极其重要的作用，但是在实体瘤的分子靶向药物方面的进展仍不是非常理想。 從EGFR的分子靶向药物临床治疗效果来看，目前实体瘤的分子靶向药物存在的主要问题有： 毒副作用较多，单独用药效果不理想，易发生耐药突变等。如何更好的减少毒副作用，优化联合用药方案，克服耐药，解决疗效预测等成为分子靶向药物急需解决的问题。相信随着研究的深入，会有更多特异性更强疗效更好的靶向药物进入市场，为成为人类对抗肿瘤强有力的武器。
参考文献：
[1] Mendelsohn J，Baselga J. Status of epidermal growth factor receptor antagonists in the biology and treatment of cancer[J]. Clin Oncol，2003，21（ 14） ： 2787-2799.
[2] Assenat E，Desseigne F，Thezenas S，et al. Cetuximab plus FOLFIRINOX （ ERBIRINOX ） as first-line treatment for unresectable metastatic colorectal cancer： a phase II trial[J]. Oncologist，2011，16（ 11） ： 1557-1564.
[3] Bonner J A，Harari P M，Giralt J，et al. Radiotherapy plus cetuximab for locoregionally advanced head and neck cancer： 5-year survival data from a phase 3 randomised trial，and relation between cetuximab-induced rash and survival[J]. Lancet Oncol，2010，11（ 1） ： 21-28.
[4] Asai H，Shinozaki E，Nozaki A，et al. Analysis of the correlation with KRAS gene mutation status and the benefit of cetuximab plus irinotecan as third- line chemotherapy for the treatment of unresectable metastatic colorectal cancer[J]. Gan To Kagaku Ryoho，2011，38（ 8） ： 1285-1291.
[5] Oliveras-Ferraros C，Vazquez-Martin A，Queralt B，et al.Interferon / STAT1 and neuregulin signaling pathways are exploratory biomarkers of cetuximab efficacy in KRAS wild-type squamous carcinomas： A pathway-based analysis of whole human-genome microarray data from cetuximab-adapted tumor cell-line models.[Int J] Oncol，2011，39（ 6） ： 1455-1479.
[6] Thienelt C D，Bunn P A，Hanna Jr N，et al. Multicenter phase I / II study of cetuximab with paclitaxel and carboplatin in untreated patients with stage IV non-small-cell lung cancer[J]. Clin Oncol，2007，23（ 34） ： 8786-8793.
[7] Kim G P，Grothey A. Targeting colorectal cancer with human anti-EGFR monoclonocal antibodies： focus on panitumumab[J]. Biologics，2012，2（ 2） ： 223-228.