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摘要：目的：探讨阿德福韦酯联合拉米夫定治疗乙型肝炎肝硬化失代偿期及改善患者肝功能的作用。方法：2009年11月至20123年10月间乙型肝炎肝硬化失代偿期患者病例50例随机分组，对照组25例在常规治疗基础上加用拉米夫定，研究组25例在加用阿德福韦酯联合拉米夫定。结果：研究组AST、ALT和PT水平显著低于对照组，ALB水平显著高于对照组，两组间数据比较具有统计学意义（P<0.01）。研究组HBV-DNA水平显著低于对照组，两组间数据比较具有统计学意义（P<0.01）。结论：联合应用阿德福韦酯和拉米夫定对乙型肝炎肝硬化失代偿期患者的临床治疗具有有效性，可弥补拉米夫定长期用药的耐药性问题，对改善患者肝功能具有重要价值。
关键词：阿德福韦酯，拉米夫定，乙型肝炎肝硬化，失代偿
Abstract：Objective： To investigate the effects of adefovir dipivoxil combined with lamivudine in treatment of hepatitis B cirrhosis decompensation and improve the liver function. Methods： in 2009 November to 20123 October hepatitis B liver cirrhosis patients with decompensated cases 50 patients randomized， 25 cases of the control group in the conventional treatment combined with lamivudine， study group 25 cases in combined with adefovir and lamivudine. Results： the study group AST， ALT and PT levels were significantly lower than those in the control group， the level of ALB was significantly higher than that of control group， compare the data between the two groups was statistically significant （P<； 0.01）. The level of HBV-DNA in experimental group was lower than that of control group， compare the data between the two groups was statistically significant （P<； 0.01）. Conclusion： the combined application of adefovir and lamivudine is effective in clinical treatment of hepatitis B cirrhosis decompensated period patients， can make up for the long-term lamivudine drug resistance problem， has important value in improving the liver function of patients.
keyword：adefovir， lamivudine， hepatitis B cirrhosis， decompensation
乙型肝炎肝硬化失代偿期的临床并发症多，预后差，有统计显示患者的1年生存率仅为55%-70%，5年生存率仅14%-35%[1]，其中有病毒活跃复制的病例临床病死率更高[2]。拉夫米定为脱氧核苷类用药，具有较强的抗病毒作用，且可有效改善肝功能，以此延长乙型肝炎肝硬化患者的生存期，延缓病情进展，但长期用药存在耐药现象，易出现停药后病情反复[3]。现采用阿德福韦酯联合拉米夫定对乙型肝炎肝硬化失代偿期患者进行治疗，探讨其改善患者肝功能的作用。
1 资料与方法
1.1一般资料
收集2009年11月至2013年10月间乙型肝炎肝硬化失代偿期患者病例50例临床表现包括纳差、乏力、腹胀、恶心、下肢浮肿等，临床均行超声检查，可见腹腔积液、肝硬化、肝脾肿大征。诊断标准参照中华医学会2005年《慢性乙肝防治指南》[4]。患者随机分为两组，研究组25例，男性18例，女性7例，年龄23-68岁，平均（47.6±7.2）岁；对照组25例，男性20例，女性5例，年龄25-65岁，平均（48.2±6.8）岁；两组病例一般资料比较无统计学差异（P>0.05）。
1.2方法
全部病例均行常规对症用药治疗，采用谷胱甘肽、人血白蛋白、促肝细胞生长素等进行免疫调节、保肝、利尿、抗纤维化等治疗。在此基础上，对照组加用拉米夫定治疗，拉米夫定片由葛兰素史克制药（苏州）有限公司生产，国药准字H20030581，规格100 mg/片，口服每次1片，每日1次。研究组患者加用阿德福韦酯联合拉米夫定，阿德福韦酯胶囊商品名“贺维力”，由葛兰素史克（天津）有限公司生产，国药准字H20050651，规格10 mg/片，口服用药剂量每次1片，每日1次；拉米夫定用法与用量与对照组相同。全部病例均用药24个月观察疗效。
1.3观察指标
1.3.1肝功能指标
包括天冬氨酸氨基转移酶（AST）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、总胆红素（TBIL）、血清白蛋白（ALB）、凝血酶原时间（PT）。抽取患者清晨空腹血样，离心后获得血清，检测仪器为日本东芝公司生产的120生化仪，采用ELISA法，试剂盒由上海科华生物工程股份有限公司提供。 1.3.2血清学指标
HBV-DNA采用荧光定量聚合酶链反应，试剂盒由广州达安基因有限公司生产，型号7600，检测灵敏度103 copies/ml，如检测结果高于该值，则为阳性，其余为阴性。
1.4统计学处理
数据处理采用SPSS19.0软件，计数资料间比较采用卡方检验，计量资料间比较采用t检验，当P<0.05时表示数据间差异具有统计学意义。
2 结果
3 讨论
有统计显示，我国约有1亿HBV携带者，其中约有50万人因慢性HBV感染所引发的肝硬化及肝细胞癌致死[4]。乙型肝炎肝硬化失代偿期患者HBV-DNA阳性，抗病毒治疗是该阶段关键性治疗手段，通过抑制病毒复制，减轻或延缓肝损伤，改善肝功能，从而降低肝移植的需求。目前临床用于乙型肝炎肝硬化的抗病毒用药包括核苷酸类似物和干扰素两大类，但干扰素不利于失代偿期用药，因而核苷酸类似物用药成为治疗主要用药。
拉米夫定为5类主要核苷酸类似物中的一种，已有报道证实其安全性好，不良反应率低，但随用药时间的延长，易发生耐药反应，造成药效发挥达不到预期效果，影响进一步治疗[5]。拉米夫定的耐药主要的出现YMDD变异株，甚至可能加重病情进展，由于失代偿期患者本身病情较重，肝脏功能损伤严重，如发生耐药则进一步加重肝损害，增大死亡风险。
阿德福韦酯同为核苷酸类似物，但其与拉米夫定在作用机制方面有所不同，且耐药位点不同，因而不会出现交叉耐药反应，可作为拉米夫定的补充用药[6]。阿德福韦酯可作为拉米夫定以外的首选乙型肝炎肝硬化失代偿期的治疗用药[7]，本组研究结果显示，联合应用阿德福韦酯和拉米夫定的研究组患者治疗后各项肝功能指标和血清学指标均显著优于对照组，证实了二药联用的有效性。
综上所述，联合应用阿德福韦酯和拉米夫定对乙型肝炎肝硬化失代偿期患者的临床治疗具有有效性，可弥补拉米夫定长期用药的耐药性问题，对改善患者肝功能具有重要价值。
参考文献：
[1] 邵江波，徐君，朱东来，等. 拉米夫定联合阿德福韦酯治疗乙型肝硬化失期患者96周临床观察[J]. 中国医药指南，2011，9（23）：12-14.
[2] 毛海鹰，康涛，邱邦东，等. 拉米夫定联合阿德福韦酯治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化疗效的系统评价[J]. 中国药房，2013，24（24）：2270-2272.
[3] 肖扬，郑金莉，周岳进，等. 拉米夫定或阿德福韦酯选择性治疗失代偿性乙型肝炎肝硬化3年临床观察[J]. 肝脏，2010，15（1）：1-3.
[4] 陈曙红，何灿明，谭正炳，等. 阿德福韦酯联合拉米夫定治疗乙型肝炎失代偿期肝硬化疗效观察[J]. 社区医学杂志，2011，9（10）：20-22.
[5] 卢婉玲，詹芸，陈月崧，等. 阿德福韦酯联合拉米夫定治疗乙型肝炎肝硬化失代偿[J]. 当代医学，2013，19（9）：1-3.
[6] 林斌. 阿德福韦酯联合拉米夫定治疗乙型肝炎肝硬化的疗效观察[J]. 中华实验和临床感染病杂志，2012，6（6）：601-603.
[7] 梁素花，张爱国，魏月芳. 阿德福韦酯联合拉米夫定治疗对拉米夫定耐药的乙型肝炎肝硬化疗效观察[J]. 临床合理用药，2013，6（8）：65-66.
关键词：阿德福韦酯，拉米夫定，乙型肝炎肝硬化，失代偿
Abstract：Objective： To investigate the effects of adefovir dipivoxil combined with lamivudine in treatment of hepatitis B cirrhosis decompensation and improve the liver function. Methods： in 2009 November to 20123 October hepatitis B liver cirrhosis patients with decompensated cases 50 patients randomized， 25 cases of the control group in the conventional treatment combined with lamivudine， study group 25 cases in combined with adefovir and lamivudine. Results： the study group AST， ALT and PT levels were significantly lower than those in the control group， the level of ALB was significantly higher than that of control group， compare the data between the two groups was statistically significant （P<； 0.01）. The level of HBV-DNA in experimental group was lower than that of control group， compare the data between the two groups was statistically significant （P<； 0.01）. Conclusion： the combined application of adefovir and lamivudine is effective in clinical treatment of hepatitis B cirrhosis decompensated period patients， can make up for the long-term lamivudine drug resistance problem， has important value in improving the liver function of patients.
keyword：adefovir， lamivudine， hepatitis B cirrhosis， decompensation
乙型肝炎肝硬化失代偿期的临床并发症多，预后差，有统计显示患者的1年生存率仅为55%-70%，5年生存率仅14%-35%[1]，其中有病毒活跃复制的病例临床病死率更高[2]。拉夫米定为脱氧核苷类用药，具有较强的抗病毒作用，且可有效改善肝功能，以此延长乙型肝炎肝硬化患者的生存期，延缓病情进展，但长期用药存在耐药现象，易出现停药后病情反复[3]。现采用阿德福韦酯联合拉米夫定对乙型肝炎肝硬化失代偿期患者进行治疗，探讨其改善患者肝功能的作用。
1 资料与方法
1.1一般资料
收集2009年11月至2013年10月间乙型肝炎肝硬化失代偿期患者病例50例临床表现包括纳差、乏力、腹胀、恶心、下肢浮肿等，临床均行超声检查，可见腹腔积液、肝硬化、肝脾肿大征。诊断标准参照中华医学会2005年《慢性乙肝防治指南》[4]。患者随机分为两组，研究组25例，男性18例，女性7例，年龄23-68岁，平均（47.6±7.2）岁；对照组25例，男性20例，女性5例，年龄25-65岁，平均（48.2±6.8）岁；两组病例一般资料比较无统计学差异（P>0.05）。
1.2方法
全部病例均行常规对症用药治疗，采用谷胱甘肽、人血白蛋白、促肝细胞生长素等进行免疫调节、保肝、利尿、抗纤维化等治疗。在此基础上，对照组加用拉米夫定治疗，拉米夫定片由葛兰素史克制药（苏州）有限公司生产，国药准字H20030581，规格100 mg/片，口服每次1片，每日1次。研究组患者加用阿德福韦酯联合拉米夫定，阿德福韦酯胶囊商品名“贺维力”，由葛兰素史克（天津）有限公司生产，国药准字H20050651，规格10 mg/片，口服用药剂量每次1片，每日1次；拉米夫定用法与用量与对照组相同。全部病例均用药24个月观察疗效。
1.3观察指标
1.3.1肝功能指标
包括天冬氨酸氨基转移酶（AST）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、总胆红素（TBIL）、血清白蛋白（ALB）、凝血酶原时间（PT）。抽取患者清晨空腹血样，离心后获得血清，检测仪器为日本东芝公司生产的120生化仪，采用ELISA法，试剂盒由上海科华生物工程股份有限公司提供。 1.3.2血清学指标
HBV-DNA采用荧光定量聚合酶链反应，试剂盒由广州达安基因有限公司生产，型号7600，检测灵敏度103 copies/ml，如检测结果高于该值，则为阳性，其余为阴性。
1.4统计学处理
数据处理采用SPSS19.0软件，计数资料间比较采用卡方检验，计量资料间比较采用t检验，当P<0.05时表示数据间差异具有统计学意义。
2 结果
3 讨论
有统计显示，我国约有1亿HBV携带者，其中约有50万人因慢性HBV感染所引发的肝硬化及肝细胞癌致死[4]。乙型肝炎肝硬化失代偿期患者HBV-DNA阳性，抗病毒治疗是该阶段关键性治疗手段，通过抑制病毒复制，减轻或延缓肝损伤，改善肝功能，从而降低肝移植的需求。目前临床用于乙型肝炎肝硬化的抗病毒用药包括核苷酸类似物和干扰素两大类，但干扰素不利于失代偿期用药，因而核苷酸类似物用药成为治疗主要用药。
拉米夫定为5类主要核苷酸类似物中的一种，已有报道证实其安全性好，不良反应率低，但随用药时间的延长，易发生耐药反应，造成药效发挥达不到预期效果，影响进一步治疗[5]。拉米夫定的耐药主要的出现YMDD变异株，甚至可能加重病情进展，由于失代偿期患者本身病情较重，肝脏功能损伤严重，如发生耐药则进一步加重肝损害，增大死亡风险。
阿德福韦酯同为核苷酸类似物，但其与拉米夫定在作用机制方面有所不同，且耐药位点不同，因而不会出现交叉耐药反应，可作为拉米夫定的补充用药[6]。阿德福韦酯可作为拉米夫定以外的首选乙型肝炎肝硬化失代偿期的治疗用药[7]，本组研究结果显示，联合应用阿德福韦酯和拉米夫定的研究组患者治疗后各项肝功能指标和血清学指标均显著优于对照组，证实了二药联用的有效性。
综上所述，联合应用阿德福韦酯和拉米夫定对乙型肝炎肝硬化失代偿期患者的临床治疗具有有效性，可弥补拉米夫定长期用药的耐药性问题，对改善患者肝功能具有重要价值。
参考文献：
[1] 邵江波，徐君，朱东来，等. 拉米夫定联合阿德福韦酯治疗乙型肝硬化失期患者96周临床观察[J]. 中国医药指南，2011，9（23）：12-14.
[2] 毛海鹰，康涛，邱邦东，等. 拉米夫定联合阿德福韦酯治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化疗效的系统评价[J]. 中国药房，2013，24（24）：2270-2272.
[3] 肖扬，郑金莉，周岳进，等. 拉米夫定或阿德福韦酯选择性治疗失代偿性乙型肝炎肝硬化3年临床观察[J]. 肝脏，2010，15（1）：1-3.
[4] 陈曙红，何灿明，谭正炳，等. 阿德福韦酯联合拉米夫定治疗乙型肝炎失代偿期肝硬化疗效观察[J]. 社区医学杂志，2011，9（10）：20-22.
[5] 卢婉玲，詹芸，陈月崧，等. 阿德福韦酯联合拉米夫定治疗乙型肝炎肝硬化失代偿[J]. 当代医学，2013，19（9）：1-3.
[6] 林斌. 阿德福韦酯联合拉米夫定治疗乙型肝炎肝硬化的疗效观察[J]. 中华实验和临床感染病杂志，2012，6（6）：601-603.
[7] 梁素花，张爱国，魏月芳. 阿德福韦酯联合拉米夫定治疗对拉米夫定耐药的乙型肝炎肝硬化疗效观察[J]. 临床合理用药，2013，6（8）：65-66.