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[摘要] 目的 探讨直肠癌术前放化疗后淋巴结检出数减少与肿瘤预后之间的关系，为直肠癌治疗提供临床依据。方法 收集169例局部进展期直肠癌患者资料，其中84例接受术前放化疗，85例直接手术。根据淋巴结检出数将术前放化疗组患者分成：≥12枚与<12枚两组。分析组间总生存率、无病生存率之间的差异，并运用Cox生存回归分析寻找肿瘤预后独立风险因素。 结果 术前放化疗组淋巴结检出数显著少于直接手术组（7.9±2.5 vs 14.4±4.6，P<0.01）。对术前治疗反应等级越高，淋巴结检出数越少（<12），预后也更好（5年OS，81.3% vs 75.0%，P=0.57），但没有达到显著性水平；Cox回归分析发现病理分期为T4的患者5年生存率仅36.4%，明显低于非T4患者的86.3%（P<0.01）。 结论 术前放化疗后直肠癌淋巴结检出数减少（<12）并没有降低生存率，强侵袭性的ypT4是预后差的独立风险因素。
[关键词] 直肠癌；术前放化疗；淋巴结；预后
[中图分类号] R735.37 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2016）28-0025-05
直肠癌是常见的恶性肿瘤之一，与结肠癌共同发病率占所有恶性肿瘤的第4位[1]。直肠癌准确的术前临床分期可用来指导首次治疗决策的选择，局部进展期直肠癌（local advanced rectal cancer，LARC）可直接手術根治，也可先行术前放化疗再行手术根治[2]。美国抗癌协会（AJCC）和美国病理学家协会（CAP）推荐早期直肠的病理N分期至少需送检 12 枚淋巴结，初始治疗方式为手术切除的Ⅱ期结直肠癌中，病理检出淋巴结数少于12枚是高危预后因素，需行辅助治疗[3]。淋巴结检出数与患者年龄、性别、肿瘤分化级别和生长有关[4]，经术前放化疗后，直肠癌淋巴结平均检出数明显少于直接手术组，减少比例接近30%[5]，如果以12枚淋巴结作为准确N分期最低标准的话，接受过术前放化疗的患者中达标比例只有20%[6]。术前放化疗可以使肿瘤降期从而增加低位直肠癌的保肛率、提高患者生活质量[7]，但也导致淋巴结检出数明显减少，对肿瘤的复发控制和长期生存的获益风险比仍存在争议[8，9]。虽然已有文献报道局部进展期直肠癌接受术前放化疗后，淋巴结检出数目的减少（<12）非但没有提示预后不良，反而降低了局部复发风险[10]，但是，术前放化疗后直肠癌淋巴结数减少的意义仍不十分明确，要准确N分期所需的淋巴结数目也未有共识。因此，本研究的目的是验证术前放化疗导致淋巴结检出数减少，并分析该现象与肿瘤降期和预后之间的联系，寻找预后高危因素，试图为临床诊疗决策提供理论依据。
1 资料与方法
1.1 一般资料
本研究收集2004年3月～2011年7月169例局部进展期直肠癌患者资料，来源于浙江省人民医院及浙江大学医学院附属邵逸夫医院，年龄28～78岁，其中接受术前放化疗患者84例，直接手术85例。计划术前放疗剂量为肿瘤区5000 cGy/25F/5周，给予以氟尿嘧啶类同步化疗增敏，术后常规辅助化疗。术前放化疗与手术之间的间隔期为6～8周。手术均严格按全直肠系膜切除（TME）操作，手术入路方式有开腹手术和腹腔镜辅助手术。手术标本淋巴结均由浙江省人民医院病理科或邵逸夫医院病理科3名病理医师共同合作下分拣完成，并根据NCCN指南推荐在手术所在医院完成为期半年的辅助化疗，实际化疗情况以化疗周期数表示，化疗方案为FOLFOX或XELOX。主要研究终点：总生存率（overall survival，OS）；次要研究终点：无病生存率（cancer free survival，CFS）。
1.2 方法
SPSS 18.0版统计学软件进行数据分析，分类数据以计数和百分比的方式表示，运用χ2检验比较差异。连续参变量数据以均数±标准差（x±s）的形式表示，并予独立样本t检验法比较差异；运用卡普兰-迈耶（Kaplan-Meier）法分析病理淋巴结检出数不同水平与预后之间的关系。Cox生存回归法寻找影响肿瘤预后的独立风险因素。P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1两组患者术前一般资料及术后淋巴结检出数比较
169例患者中有85例在首次诊断后选择直接手术治疗，84例选择先行术前放化疗再行手术根治。患者的发病年龄、性别、肿瘤生长位置、疾病进展程度均会影响淋巴结的检出数，对比术前放化疗组和直接手术组之间的人口统计学资料后发现，两组在发病年龄、性别、肿瘤距肛距离、术前分期及影像检查手段等之间均不存在统计学差异（P>0.05）。其中术前分期影像学检查主要为核磁共振（MRI）和电子计算机断层扫描（CT），临床淋巴结肿瘤侵犯阳性的评判标准是测量最大直径≥5 mm[11]，术前分期参照AJCC临床分期标准第七版；最终术前放化疗组的手术标本淋巴结检出数显著少于直接手术组（7.9±2.5 vs 14.4±4.6），差异有统计学意义（P<0.01）。见表1。
2.2 直肠癌患者对术前放化疗的治疗反应分级/T降期情况
本文采用改良的“肿瘤治疗反应的分级系统”，对直肠癌术前放化疗反应进行分级，具体如下：0级（完全反应）：无活的癌细胞残留，1级（中度反应）：单个或小簇癌细胞残留；2级（轻度反应：残留癌灶，间质纤维化；3级（反应不良）：仅少数或未见癌细胞消退[12]。NCCN直肠癌指南也推荐对接受术前放化疗的患者应进行治疗反应分级。84例患者中有19例达到完全反应，16例中度反应，7例轻度反应，42例反应不良。将淋巴结检出数与治疗反应等级之间进行相关性分析发现，反应等级越高的患者，其淋巴结减少的可能性越大（r=-0.238，P=0.029），即直肠癌对术前放化疗反应等级越高，术后淋巴结检出数越少，两者间存在显著相关性；原发灶与淋巴转移灶对治疗的反应也存在一定的联系，84例患者中有45例患者出现了T降期，即原发病灶较术前显著缩小浸润程度减低，其中21例患者原发病灶完全退缩，即ypT0；T降期达到2期及以上的患者30例；39例患者并没有出现T降期，35例患者术前术后T分期保持一致，其中4例患者出现原发灶进展，因此，在肿瘤T降期和淋巴结检出数之间也作了相应的相关性分析后发现，淋巴结检出数与T降期之间存在相关性（r=-0.294，P=0.007），即原发灶对术前放化疗敏感性好，病灶缩小明显，T降期越大，相应的手术淋巴结检出数越少。因此，直肠癌对术前放化疗的治疗反应等级与淋巴结检出数之间存在负相关性。 2.3 直肠癌术前放化疗组中淋巴结<12枚 vs 淋巴结≥12枚组间一般资料及预后比较
在5年随访期内，84例接受术前放化疗的患者中共17例患者死亡，67例患者存活，5年生存率达到79.8%；随访期内出现远处或局部复发的患者共21例，63例患者在随访结束时未见肿瘤复发证据，5年的无病生存率达到75.0%。5年总体生存率與以往T3N0M0直肠癌直接手术组相近（78%～80%）。一项临床研究发现，直接手术切除淋巴结数目较多的早期期直肠癌患者的生存率更高，而那些淋巴结数目少的患者预后明显偏差[13]。术前放化疗后的直肠癌患者中是否也存在类似情况，目前国内尚未有类似文献报道。接受术前放化疗的患者不管术后病理分期如何，均需要接受辅助化疗，整个围手术期化疗时间为6个月，化疗方案主要以奥沙利铂联合5-FU制剂，因此将84例患者根据手术淋巴结数目分成两组：<12枚淋巴结组与≥12枚淋巴结组，对比两组间患者性别、发病年龄、肿瘤距肛距离、术后分期，辅助化疗之间均不存在显著性差异，其中年龄、肿瘤距肛距离、术后辅助化疗完成次数以均数±标准差的方式表示，其余按例数（百分比）方式表示。<12枚淋巴结组的5年总体生存率为81.3%，无瘤生存率为76.6%，而≥12枚淋巴结组的5年总体生存率为75.0%，无瘤生存率为70.0%；<12枚LN组的5年OS和DFS均高于≥12枚LN组，但均未达到显著性水平，见表2、图1。从本研究的随访数据分析可见直肠癌术前放化疗后引起淋巴结检出数减少，但并没有降低5年总生存率和无病生存率。
2.4 直肠癌预后不良的独立高风险因素
单因素变量分析是在排除其他干扰因素的前提下做出对预后的预测性估计，但真实情况下，影响患者生存的因素众多，且相互之间存在一定联系，为了更准确地评估肿瘤预后的影响因素，本研究进行了Cox生存回归分析，其中独立自变量包括发病年龄、性别、肿瘤距肛距离、淋巴结个数<12、淋巴结阳性、病理分期T4（ypT4）、手术入径（开腹或腹腔镜），其中只有年龄为度量变量，其余因素均为分类变量。Cox生存回归分析模型中发现手术病理T分期为T4的患者5年生存率明显降低，仅36.4%，明显低于非T4患者（86.3%，P<0.01）。Cox生存回归分析提示术前放化疗后直肠癌病理分期T4是影响预后的独立风险因素。手术病理淋巴结检出数（<12）以及淋巴结阳性都不是影响预后的独立风险因素；同样，发病年龄、性别、肿瘤生长部位、手术入径方式在Cox生存回归分析模型中都没有显著影响预后，不是独立风险因素，见表3、图2。
3讨论
直肠癌术前放化疗后手术标本淋巴结检出数会减少，本研究中有84例局部进展期直肠癌接受术前放化疗，术后平均淋巴结检出数为（7.9±2.5），相比于同术前分期的直接手术组直肠癌患者淋巴结检出数（14.4±4.6）明显减少（P=0.001）。NCCN推荐直肠癌TME手术标本淋巴结检出数至少12枚才能准确判断早期直肠癌，手术清扫不充分，病理分拣不完全都会导致淋巴结检出数减少， 阳性淋巴结漏检，进而分期不准确，因此淋巴结数<12枚被认为是中早期直肠癌预后不良因素[14]，但在接受术前放化疗的直肠癌所需准确分期的最低淋巴结检出数还不清楚。本研究中淋巴结数减少（<12）也没有导致总体生存率的下降或复发率增高，似乎并不是预后高危因素；同样，De Campos-Lobato及其他同伴[10]研究发现术前放化疗后直肠癌手术标本淋巴结检出数<12不但没有降低5年总体生存率，反而降低了5年局部复发率，这可能是预后改善的预测标志，对术前放化疗后直肠癌准确N分期所需淋巴结数仍采用12枚这一标准提出了质疑。淋巴结检出数与年龄、性别、肿瘤分期等相关，年轻人、免疫功能强大的患者往往淋巴结检出数偏多，但接受术前放化疗可以使肿瘤病灶退缩，同样也会引起周边淋巴结内淋巴细胞的损伤凋亡，基质萎缩和纤维化，导致可被检出淋巴结数减少，且对治疗越敏感，肿瘤退缩比例越大的患者，其术后淋巴结检出数相对越少[15]。
直肠癌临床分期往往用来指导首次治疗决策的选择，无论是过度分期或分期不足都会带来明显影响。近来有研究认为目前CT并不适合用于局部浸润深度的术前评价，而核磁共振的一个优点是能准确显示直肠系膜的软组织结构，包括直肠系膜的筋膜；直肠癌术前分期的最大挑战是准确评价区域淋巴结状况，在这一点上CT和MRI之间并没有显著性差异[16]。NCCN指南推荐采用MRI作为直肠癌术前分期的标准影像学评估手段[17]。本研究中用于术前分期的影像学检查主要以盆腔MRI为主（79.8%）。
直肠癌术前放化疗后50%～60%的直肠癌患者肿瘤降期，病理完全缓解（PCR）率高达20%，达到病理完全缓解的患者10年累计无瘤生存率（CFS）为89.5%[18]。本研究中病理完全缓解患者共19例，PCR率22.6%，5年无瘤生存率为94.7%。随着影像技术进步及术前治疗方法的增多，一些学者认为术前放化疗后临床完全缓解（CCR）的患者可以不必行手术治疗，而采取Watch and Wait策略[19]。一项前瞻性研究从192例患者中挑选出 21例（11%） CCR患者并严密细致随访，同时与20例术后显示PCR的患者进行了对比，两组患者的长期预后并无统计学差异，短期功能效果来说，非手术组要好很多，有更好的肠道功能评分，较低的尿失禁比例，且可避免永久结肠造口术，但严格意义上的CCR评定仍存在挑战性[20]。
直肠癌术前放疗还是术后放疗的选择也一直存在争议。德国直肠癌研究合作小组进行了一项大型的前瞻性随机对照临床研究，对比术前和术后同步放化疗治疗局部进展期直肠癌的疗效，结果表明术前放化疗明显降低了局部复发率（6% vs 13%，P=0.006），治疗相关毒副反应显著降低（27% vs 49%，P=0.001），但组间的总生存率无显著性差异[7]。术前放化疗的优点不但与肿瘤对治疗的反应有关，也与正常组织的保护相关。肿瘤原发灶体积的缩小，可能使得根治性切除更加容易，也在一定程度上会增加保留肛门括约肌功能的可能性。首先，手术会破坏血管、神经等局部微环境，因此，未接受手术治疗的照射野组织氧含量较高，有助于增加对放射治疗的敏感性；其次，因为术后放疗会引起小肠粘连，致使这些小肠堆积于盆腔，增加粘连梗阻风险，而术前放疗可以避免对小肠产生放射性损伤；最后，由于术前放疗照射野内的组织结构将被根治性切除，相较于术后放疗，增加了利用更健康的结肠来进行吻合的可能性，即吻合口始终未受放疗的影响，照射过的肠段都被切除了[21]。但术前放疗也有不足之处，可能使那些其实并不需要辅助放疗的早期病例接受了过度治疗，但随着术前分期技术的进步，准确性的提高，过度治疗的可能性也会降低[22]。 通常分期较高的肿瘤生存要差于分期低的肿瘤，但结肠癌的生存中存在这样一个悖论，就是分期低的肿瘤生存差于高分期肿瘤。Chu教授及其团队[23]研究发现ⅡB/C（T4N0）期结直肠癌5年生存率为51.1%，而ⅢA（T1～2 N1，T1N2a）的5年生存率为73.5%（P<0.01）；而淋巴结检出数少于12枚，未接受術后辅助化疗的ⅡB/C期患者预后更差，5年生存率仅为27.7%；Chu教授[23]认为T4肿瘤侵袭性更强，手术切缘阴性的获得需要扩大切除临近器官，而ⅢA期肠癌获得切缘阴性几乎没什么困难，因此，手术难度大，切缘阳性率高也是导致ⅡB/C（T4N0）预后更差的原因之一。本研究在直肠癌患者中也发现，T4患者的5年总生存率只有36.4%，而非T4患者的5年总生存率为86.3%（P<0.01），但全部病例都获得了R0切除。直肠癌术前放化疗后病理分期仍为T4肿瘤的侵袭性更强，对治疗的反应差，导致预后更差。
术前放化疗会导致直肠癌淋巴结检出数的下降，对术前治疗反应等级越高相应的淋巴结检出数可能更少，而在早期直肠癌直接手术患者中淋巴结检出数<12枚被认为是高危因素，但这似乎并不适用于术前放化疗直肠癌患者。术后病理T4期患者的预后差，是预测术前放化疗后直肠癌患者不良生存的独立风险因素。因此，术前放化疗后直肠癌淋巴结检出数减少的意义还需进一步研究，准确N分期所需的淋巴结数也可能需要调整。
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（收稿日期：2016-08-02）
[关键词] 直肠癌；术前放化疗；淋巴结；预后
[中图分类号] R735.37 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2016）28-0025-05
直肠癌是常见的恶性肿瘤之一，与结肠癌共同发病率占所有恶性肿瘤的第4位[1]。直肠癌准确的术前临床分期可用来指导首次治疗决策的选择，局部进展期直肠癌（local advanced rectal cancer，LARC）可直接手術根治，也可先行术前放化疗再行手术根治[2]。美国抗癌协会（AJCC）和美国病理学家协会（CAP）推荐早期直肠的病理N分期至少需送检 12 枚淋巴结，初始治疗方式为手术切除的Ⅱ期结直肠癌中，病理检出淋巴结数少于12枚是高危预后因素，需行辅助治疗[3]。淋巴结检出数与患者年龄、性别、肿瘤分化级别和生长有关[4]，经术前放化疗后，直肠癌淋巴结平均检出数明显少于直接手术组，减少比例接近30%[5]，如果以12枚淋巴结作为准确N分期最低标准的话，接受过术前放化疗的患者中达标比例只有20%[6]。术前放化疗可以使肿瘤降期从而增加低位直肠癌的保肛率、提高患者生活质量[7]，但也导致淋巴结检出数明显减少，对肿瘤的复发控制和长期生存的获益风险比仍存在争议[8，9]。虽然已有文献报道局部进展期直肠癌接受术前放化疗后，淋巴结检出数目的减少（<12）非但没有提示预后不良，反而降低了局部复发风险[10]，但是，术前放化疗后直肠癌淋巴结数减少的意义仍不十分明确，要准确N分期所需的淋巴结数目也未有共识。因此，本研究的目的是验证术前放化疗导致淋巴结检出数减少，并分析该现象与肿瘤降期和预后之间的联系，寻找预后高危因素，试图为临床诊疗决策提供理论依据。
1 资料与方法
1.1 一般资料
本研究收集2004年3月～2011年7月169例局部进展期直肠癌患者资料，来源于浙江省人民医院及浙江大学医学院附属邵逸夫医院，年龄28～78岁，其中接受术前放化疗患者84例，直接手术85例。计划术前放疗剂量为肿瘤区5000 cGy/25F/5周，给予以氟尿嘧啶类同步化疗增敏，术后常规辅助化疗。术前放化疗与手术之间的间隔期为6～8周。手术均严格按全直肠系膜切除（TME）操作，手术入路方式有开腹手术和腹腔镜辅助手术。手术标本淋巴结均由浙江省人民医院病理科或邵逸夫医院病理科3名病理医师共同合作下分拣完成，并根据NCCN指南推荐在手术所在医院完成为期半年的辅助化疗，实际化疗情况以化疗周期数表示，化疗方案为FOLFOX或XELOX。主要研究终点：总生存率（overall survival，OS）；次要研究终点：无病生存率（cancer free survival，CFS）。
1.2 方法
SPSS 18.0版统计学软件进行数据分析，分类数据以计数和百分比的方式表示，运用χ2检验比较差异。连续参变量数据以均数±标准差（x±s）的形式表示，并予独立样本t检验法比较差异；运用卡普兰-迈耶（Kaplan-Meier）法分析病理淋巴结检出数不同水平与预后之间的关系。Cox生存回归法寻找影响肿瘤预后的独立风险因素。P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1两组患者术前一般资料及术后淋巴结检出数比较
169例患者中有85例在首次诊断后选择直接手术治疗，84例选择先行术前放化疗再行手术根治。患者的发病年龄、性别、肿瘤生长位置、疾病进展程度均会影响淋巴结的检出数，对比术前放化疗组和直接手术组之间的人口统计学资料后发现，两组在发病年龄、性别、肿瘤距肛距离、术前分期及影像检查手段等之间均不存在统计学差异（P>0.05）。其中术前分期影像学检查主要为核磁共振（MRI）和电子计算机断层扫描（CT），临床淋巴结肿瘤侵犯阳性的评判标准是测量最大直径≥5 mm[11]，术前分期参照AJCC临床分期标准第七版；最终术前放化疗组的手术标本淋巴结检出数显著少于直接手术组（7.9±2.5 vs 14.4±4.6），差异有统计学意义（P<0.01）。见表1。
2.2 直肠癌患者对术前放化疗的治疗反应分级/T降期情况
本文采用改良的“肿瘤治疗反应的分级系统”，对直肠癌术前放化疗反应进行分级，具体如下：0级（完全反应）：无活的癌细胞残留，1级（中度反应）：单个或小簇癌细胞残留；2级（轻度反应：残留癌灶，间质纤维化；3级（反应不良）：仅少数或未见癌细胞消退[12]。NCCN直肠癌指南也推荐对接受术前放化疗的患者应进行治疗反应分级。84例患者中有19例达到完全反应，16例中度反应，7例轻度反应，42例反应不良。将淋巴结检出数与治疗反应等级之间进行相关性分析发现，反应等级越高的患者，其淋巴结减少的可能性越大（r=-0.238，P=0.029），即直肠癌对术前放化疗反应等级越高，术后淋巴结检出数越少，两者间存在显著相关性；原发灶与淋巴转移灶对治疗的反应也存在一定的联系，84例患者中有45例患者出现了T降期，即原发病灶较术前显著缩小浸润程度减低，其中21例患者原发病灶完全退缩，即ypT0；T降期达到2期及以上的患者30例；39例患者并没有出现T降期，35例患者术前术后T分期保持一致，其中4例患者出现原发灶进展，因此，在肿瘤T降期和淋巴结检出数之间也作了相应的相关性分析后发现，淋巴结检出数与T降期之间存在相关性（r=-0.294，P=0.007），即原发灶对术前放化疗敏感性好，病灶缩小明显，T降期越大，相应的手术淋巴结检出数越少。因此，直肠癌对术前放化疗的治疗反应等级与淋巴结检出数之间存在负相关性。 2.3 直肠癌术前放化疗组中淋巴结<12枚 vs 淋巴结≥12枚组间一般资料及预后比较
在5年随访期内，84例接受术前放化疗的患者中共17例患者死亡，67例患者存活，5年生存率达到79.8%；随访期内出现远处或局部复发的患者共21例，63例患者在随访结束时未见肿瘤复发证据，5年的无病生存率达到75.0%。5年总体生存率與以往T3N0M0直肠癌直接手术组相近（78%～80%）。一项临床研究发现，直接手术切除淋巴结数目较多的早期期直肠癌患者的生存率更高，而那些淋巴结数目少的患者预后明显偏差[13]。术前放化疗后的直肠癌患者中是否也存在类似情况，目前国内尚未有类似文献报道。接受术前放化疗的患者不管术后病理分期如何，均需要接受辅助化疗，整个围手术期化疗时间为6个月，化疗方案主要以奥沙利铂联合5-FU制剂，因此将84例患者根据手术淋巴结数目分成两组：<12枚淋巴结组与≥12枚淋巴结组，对比两组间患者性别、发病年龄、肿瘤距肛距离、术后分期，辅助化疗之间均不存在显著性差异，其中年龄、肿瘤距肛距离、术后辅助化疗完成次数以均数±标准差的方式表示，其余按例数（百分比）方式表示。<12枚淋巴结组的5年总体生存率为81.3%，无瘤生存率为76.6%，而≥12枚淋巴结组的5年总体生存率为75.0%，无瘤生存率为70.0%；<12枚LN组的5年OS和DFS均高于≥12枚LN组，但均未达到显著性水平，见表2、图1。从本研究的随访数据分析可见直肠癌术前放化疗后引起淋巴结检出数减少，但并没有降低5年总生存率和无病生存率。
2.4 直肠癌预后不良的独立高风险因素
单因素变量分析是在排除其他干扰因素的前提下做出对预后的预测性估计，但真实情况下，影响患者生存的因素众多，且相互之间存在一定联系，为了更准确地评估肿瘤预后的影响因素，本研究进行了Cox生存回归分析，其中独立自变量包括发病年龄、性别、肿瘤距肛距离、淋巴结个数<12、淋巴结阳性、病理分期T4（ypT4）、手术入径（开腹或腹腔镜），其中只有年龄为度量变量，其余因素均为分类变量。Cox生存回归分析模型中发现手术病理T分期为T4的患者5年生存率明显降低，仅36.4%，明显低于非T4患者（86.3%，P<0.01）。Cox生存回归分析提示术前放化疗后直肠癌病理分期T4是影响预后的独立风险因素。手术病理淋巴结检出数（<12）以及淋巴结阳性都不是影响预后的独立风险因素；同样，发病年龄、性别、肿瘤生长部位、手术入径方式在Cox生存回归分析模型中都没有显著影响预后，不是独立风险因素，见表3、图2。
3讨论
直肠癌术前放化疗后手术标本淋巴结检出数会减少，本研究中有84例局部进展期直肠癌接受术前放化疗，术后平均淋巴结检出数为（7.9±2.5），相比于同术前分期的直接手术组直肠癌患者淋巴结检出数（14.4±4.6）明显减少（P=0.001）。NCCN推荐直肠癌TME手术标本淋巴结检出数至少12枚才能准确判断早期直肠癌，手术清扫不充分，病理分拣不完全都会导致淋巴结检出数减少， 阳性淋巴结漏检，进而分期不准确，因此淋巴结数<12枚被认为是中早期直肠癌预后不良因素[14]，但在接受术前放化疗的直肠癌所需准确分期的最低淋巴结检出数还不清楚。本研究中淋巴结数减少（<12）也没有导致总体生存率的下降或复发率增高，似乎并不是预后高危因素；同样，De Campos-Lobato及其他同伴[10]研究发现术前放化疗后直肠癌手术标本淋巴结检出数<12不但没有降低5年总体生存率，反而降低了5年局部复发率，这可能是预后改善的预测标志，对术前放化疗后直肠癌准确N分期所需淋巴结数仍采用12枚这一标准提出了质疑。淋巴结检出数与年龄、性别、肿瘤分期等相关，年轻人、免疫功能强大的患者往往淋巴结检出数偏多，但接受术前放化疗可以使肿瘤病灶退缩，同样也会引起周边淋巴结内淋巴细胞的损伤凋亡，基质萎缩和纤维化，导致可被检出淋巴结数减少，且对治疗越敏感，肿瘤退缩比例越大的患者，其术后淋巴结检出数相对越少[15]。
直肠癌临床分期往往用来指导首次治疗决策的选择，无论是过度分期或分期不足都会带来明显影响。近来有研究认为目前CT并不适合用于局部浸润深度的术前评价，而核磁共振的一个优点是能准确显示直肠系膜的软组织结构，包括直肠系膜的筋膜；直肠癌术前分期的最大挑战是准确评价区域淋巴结状况，在这一点上CT和MRI之间并没有显著性差异[16]。NCCN指南推荐采用MRI作为直肠癌术前分期的标准影像学评估手段[17]。本研究中用于术前分期的影像学检查主要以盆腔MRI为主（79.8%）。
直肠癌术前放化疗后50%～60%的直肠癌患者肿瘤降期，病理完全缓解（PCR）率高达20%，达到病理完全缓解的患者10年累计无瘤生存率（CFS）为89.5%[18]。本研究中病理完全缓解患者共19例，PCR率22.6%，5年无瘤生存率为94.7%。随着影像技术进步及术前治疗方法的增多，一些学者认为术前放化疗后临床完全缓解（CCR）的患者可以不必行手术治疗，而采取Watch and Wait策略[19]。一项前瞻性研究从192例患者中挑选出 21例（11%） CCR患者并严密细致随访，同时与20例术后显示PCR的患者进行了对比，两组患者的长期预后并无统计学差异，短期功能效果来说，非手术组要好很多，有更好的肠道功能评分，较低的尿失禁比例，且可避免永久结肠造口术，但严格意义上的CCR评定仍存在挑战性[20]。
直肠癌术前放疗还是术后放疗的选择也一直存在争议。德国直肠癌研究合作小组进行了一项大型的前瞻性随机对照临床研究，对比术前和术后同步放化疗治疗局部进展期直肠癌的疗效，结果表明术前放化疗明显降低了局部复发率（6% vs 13%，P=0.006），治疗相关毒副反应显著降低（27% vs 49%，P=0.001），但组间的总生存率无显著性差异[7]。术前放化疗的优点不但与肿瘤对治疗的反应有关，也与正常组织的保护相关。肿瘤原发灶体积的缩小，可能使得根治性切除更加容易，也在一定程度上会增加保留肛门括约肌功能的可能性。首先，手术会破坏血管、神经等局部微环境，因此，未接受手术治疗的照射野组织氧含量较高，有助于增加对放射治疗的敏感性；其次，因为术后放疗会引起小肠粘连，致使这些小肠堆积于盆腔，增加粘连梗阻风险，而术前放疗可以避免对小肠产生放射性损伤；最后，由于术前放疗照射野内的组织结构将被根治性切除，相较于术后放疗，增加了利用更健康的结肠来进行吻合的可能性，即吻合口始终未受放疗的影响，照射过的肠段都被切除了[21]。但术前放疗也有不足之处，可能使那些其实并不需要辅助放疗的早期病例接受了过度治疗，但随着术前分期技术的进步，准确性的提高，过度治疗的可能性也会降低[22]。 通常分期较高的肿瘤生存要差于分期低的肿瘤，但结肠癌的生存中存在这样一个悖论，就是分期低的肿瘤生存差于高分期肿瘤。Chu教授及其团队[23]研究发现ⅡB/C（T4N0）期结直肠癌5年生存率为51.1%，而ⅢA（T1～2 N1，T1N2a）的5年生存率为73.5%（P<0.01）；而淋巴结检出数少于12枚，未接受術后辅助化疗的ⅡB/C期患者预后更差，5年生存率仅为27.7%；Chu教授[23]认为T4肿瘤侵袭性更强，手术切缘阴性的获得需要扩大切除临近器官，而ⅢA期肠癌获得切缘阴性几乎没什么困难，因此，手术难度大，切缘阳性率高也是导致ⅡB/C（T4N0）预后更差的原因之一。本研究在直肠癌患者中也发现，T4患者的5年总生存率只有36.4%，而非T4患者的5年总生存率为86.3%（P<0.01），但全部病例都获得了R0切除。直肠癌术前放化疗后病理分期仍为T4肿瘤的侵袭性更强，对治疗的反应差，导致预后更差。
术前放化疗会导致直肠癌淋巴结检出数的下降，对术前治疗反应等级越高相应的淋巴结检出数可能更少，而在早期直肠癌直接手术患者中淋巴结检出数<12枚被认为是高危因素，但这似乎并不适用于术前放化疗直肠癌患者。术后病理T4期患者的预后差，是预测术前放化疗后直肠癌患者不良生存的独立风险因素。因此，术前放化疗后直肠癌淋巴结检出数减少的意义还需进一步研究，准确N分期所需的淋巴结数也可能需要调整。
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（收稿日期：2016-08-02）