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关键词 乳腺增生症 内分泌治疗
乳腺增生症的发病率占育龄妇女的80%～90%，是常见的乳腺疾病，本病目前治疗多种多样，加之受乳痛及可能恶变的困扰，颇受患者和医生关注，三苯氧胺（他莫昔芬、TAM）等抗雌激素制剂已成为其首选治疗用药［1］，现将这方面的治疗进展综述如下。
临 床
乳腺增生症是乳腺正常发育和退化过程失常（ANDI）中的一种良性乳腺病（BBD），其从正常（轻度乳痛和微小囊肿到失常（中度乳痛和临床囊肿）再到疾病（重度乳痛和巨大囊肿），有一个逐渐变化的过程［2］。因此，乳腺增生症可分为生理性的单纯增生，即乳痛症和病理性的囊性增生症，乳痛症又分为周期性和非周期性乳痛症，囊性增生症癌变危险性是一般女性的2～4倍，随访10年乳腺癌发病率5%；患病年龄越轻，以后患癌几率越高。
发病机制
乳腺增生症主要可能是卵巢功能失调，孕激素（P）分泌低下或雌激素（E2）分泌过高所致，E2水平超过正常值（＞353ng/L）者98.4%［1～5］。在无孕激素保护下，持续增高的E2作用于靶器官乳腺组织，导致局部组胺，儿茶酚胺、5-羟色胺含量增高，乳管充血水肿、上皮增生、腺泡肥大，進而刺激，压迫乳管固有的神经末梢，形成乳腺结节状态和疼痛［6］。近年来研究发现，乳腺增生组织中有雌激素受体（ER）和孕激素受体（PR）过度表达者59.3%～74.5% ，E2只有与其受体结合才具有生物活性，因而受体过度表达被认为是乳腺增生症又一发病原因之一。但仍有部分患者其E2水平正常或受体表达阴性，则其发病可能与乳腺组织对正常水平E2过度敏感有关。而乳腺组织的这种高敏感性，可能是提内必需脂肪酸缺乏所致。必需脂肪酸是细胞膜的主要构成成分，其缺乏会引起细胞膜上受体与E2亲和力增加，导致乳痛发生。这一理论为临床使用富含必需脂肪酸成分的药物治疗乳痛症提供了理论依据［3］。本病还可能与环境、应激、饮食，月经初潮、经产和情绪等因素有关，有明显情绪因素者20%，同时伴有情绪性预期乳痛者9.7%。
临床诊断
乳腺增生症的主要临床表现是乳痛，乳腺结节状态和囊肿，部分患者合并有乳管扩张和乳头溢液。乳痛多呈慢性复发过程，绝经前自愈者仅22%，其模式有周期性，非周期性和乳房外疼痛3种［2］。囊性增生症有明显乳痛者不足1/2，多不严重，乳腺结节状态包括颗粒状结节，条索状结节、肿块状物以及局限性或弥漫性腺体增厚等，可随月经周期性变化而增大、缩小、消失或变硬、变软。乳管扩张是一种老化现象，是乳腺正常退化过程的一部分，多见于42～85岁女性。使乳头溢液者3.6%～20%，常为浆液性或浆液血性，血性溢液少见。
本病乳腺B超检查、近红外线扫描、钼靶摄像和针吸细胞学检查（FNAC），既有助诊断又能及时发现恶性病变。
内分泌药物治疗
乳腺增生症病变弥漫，局部手术切除不能解决根本问题。本病不仅病理多样，临床表现亦轻重不一，治疗时应分别对待。病程小于6个月的轻、中度乳痛，经安抚、调理饮食，佩戴合适乳罩，85%患者可获改善，无需药物治疗。
1980年国外就已有TAM治疗乳腺增生症的报道，国内TAM治疗本病的前瞻性研究开始于1988年，论文发表于1992年，其疼痛环节率（96.3%）和结节消除率（97.8%）均较高。TAM是一种非类固醇ER抵抗剂和抗雌激素制剂，当服用TAM达到一定血药浓度时，一方面“抢险占位”与大量ER结合，使E2无法与ER结合而失去其生物学效应，炎症递质对乳腺组织的损害随之消失，乳痛和增生结节得以消除；另一方面，TAM能有效地降低血清E2含量，并降低血清低密度脂蛋白胆固醇。因而，TAM既可用于乳腺增生症的有效治疗，又可预防其发展为乳腺癌，从而理所当然成为目前治疗本病的首选药物，TAM对周期性乳痛症的效果优于非周期性乳痛症患者。目前，TAM治疗乳腺增生症的给药方法有下列4种：①周期给药法：月经后2～5天（或月经周期第8天），开始饭后口服TAM 10mg，2次/日，连续10～20天停药，周期性重复3个月（100～150片TAM）为1个疗程，如未愈可继续第2个疗程，适用于临床表现较轻的患者，有效率为84.4%～86%［5］。②持续短程给药法：TAM 10mg，2次/日，连服3个月（经期停或不停服）为1个疗程。一般用于症状较重的患者，总有效率为90.7%～97.2%，复发率达6.9%。③减量维持给药法［5］：在2方案给药3个月后，继续口服TAM 10mg，1次/日，1个月，再每2天口服TAM 10mg，1个月后停药，认为这种逐渐减量给药法优于持续给药3个月突然停药给药法。资料显示，逐渐减量法的有效率93.0%，复发率为9.6%，突然停药法的有效率71.7%，复发率20.9%。两组比较，不论有效率还是复发率，均有显著性差异（P＜0.01）。④根据E2值给药法［1］：开始治疗前测定黄体期血清E2再根据血清E2值高低决定用药剂量及时间：E2＜353～800mg/L，口服TAM 10mg，2次/日，共2个月；E2 800～1200mg/L，口服TAM 10mg，3次/日，共3个月；E2＞1200mg/L者，口服TAM 20mg，2次/日，共4个月，其总有效率97.6%，复发率3.0%。TAM除单药应用外，与其他中西药物协同应用的方法。有学者报道口服TAM10mg维生素E 100mg，3次/日，1个月为1疗程，共1～3个疗程，总有效率87.5%，未发现与用药有关的不良反映，与维生素E协同作用，其机制主要是诱导垂体前叶分泌促性腺激素，调节性腺功能，抑制透明质酸酶的活性，降低毛细血管壁脆性和通透性，减少渗出，保护乳腺上细胞免受过氧化脂质的破坏。
治疗乳腺增生症的其他内分泌药物还有：①丹那唑，能抑制E2水平，有效率80%～98%，但多毛，致畸等不良反映发生率较高（30%），有血栓栓塞病者禁用，用法是：口服200mg/日，1个月后减为100mg/日，再减至隔日100mg，或仅在黄体期用药。②溴隐停，能抑制催乳素合成和分泌，适用于乳头溢液患者，有效率54%～98%，但恶心、眩晕、便秘、低血压等不良反映亦较高（35%～47%），正在服降压药或利尿剂者不应用，用量2.5～5mg/日，分2次口服或自1.25mg/日逐步增至5mg/日，2个月有效者可服满6个月。③黄体酮，可于月经末期口服5～10天，5～10mg/日［3］。④甲基睾丸素，口服10mg，3次/日，3个月为1个疗程，有效率88.1%，与TAM有效率（96.3%）相比有显著性差异（P＜0.01），效果不如TAM［6］，上述这些内分泌药物，有加重人体内分泌平衡失调可能，不良反映较大，常规用药受到限制，有些药物疗效亦远不如TAM，临床上已不常用于乳腺增生症的治疗。
参考文献
1 贺建军,彭运连.三苯氧胺治疗乳腺增生症的临床研究［J］.中国普通外科杂志,2000,9（2）:163-165.
2 龚畅.良性乳腺病的概念转变［J］.国外医学·外科学分册,2004,31（3）:145-148.
3 蒋蓓琦.乳疼症的诊断和处理［J］.中国实用外科杂志,2000,20（5）:307-309.
4 朱昭远.三苯氧胺维生素E联合治疗乳腺囊性增生症868例的临床观查［J］.中国医师杂志,2002,4（2）:199-200.
5 胡伯年.三苯氧胺治疗乳腺增生病102例分析［J］.实用外科杂志,1992,12（7）:351-352.
6 李槐.三苯氧胺治疗乳房囊性增生病的临床研究［J］.实用外科杂志,1992,12（7）:365-366.
乳腺增生症的发病率占育龄妇女的80%～90%，是常见的乳腺疾病，本病目前治疗多种多样，加之受乳痛及可能恶变的困扰，颇受患者和医生关注，三苯氧胺（他莫昔芬、TAM）等抗雌激素制剂已成为其首选治疗用药［1］，现将这方面的治疗进展综述如下。
临 床
乳腺增生症是乳腺正常发育和退化过程失常（ANDI）中的一种良性乳腺病（BBD），其从正常（轻度乳痛和微小囊肿到失常（中度乳痛和临床囊肿）再到疾病（重度乳痛和巨大囊肿），有一个逐渐变化的过程［2］。因此，乳腺增生症可分为生理性的单纯增生，即乳痛症和病理性的囊性增生症，乳痛症又分为周期性和非周期性乳痛症，囊性增生症癌变危险性是一般女性的2～4倍，随访10年乳腺癌发病率5%；患病年龄越轻，以后患癌几率越高。
发病机制
乳腺增生症主要可能是卵巢功能失调，孕激素（P）分泌低下或雌激素（E2）分泌过高所致，E2水平超过正常值（＞353ng/L）者98.4%［1～5］。在无孕激素保护下，持续增高的E2作用于靶器官乳腺组织，导致局部组胺，儿茶酚胺、5-羟色胺含量增高，乳管充血水肿、上皮增生、腺泡肥大，進而刺激，压迫乳管固有的神经末梢，形成乳腺结节状态和疼痛［6］。近年来研究发现，乳腺增生组织中有雌激素受体（ER）和孕激素受体（PR）过度表达者59.3%～74.5% ，E2只有与其受体结合才具有生物活性，因而受体过度表达被认为是乳腺增生症又一发病原因之一。但仍有部分患者其E2水平正常或受体表达阴性，则其发病可能与乳腺组织对正常水平E2过度敏感有关。而乳腺组织的这种高敏感性，可能是提内必需脂肪酸缺乏所致。必需脂肪酸是细胞膜的主要构成成分，其缺乏会引起细胞膜上受体与E2亲和力增加，导致乳痛发生。这一理论为临床使用富含必需脂肪酸成分的药物治疗乳痛症提供了理论依据［3］。本病还可能与环境、应激、饮食，月经初潮、经产和情绪等因素有关，有明显情绪因素者20%，同时伴有情绪性预期乳痛者9.7%。
临床诊断
乳腺增生症的主要临床表现是乳痛，乳腺结节状态和囊肿，部分患者合并有乳管扩张和乳头溢液。乳痛多呈慢性复发过程，绝经前自愈者仅22%，其模式有周期性，非周期性和乳房外疼痛3种［2］。囊性增生症有明显乳痛者不足1/2，多不严重，乳腺结节状态包括颗粒状结节，条索状结节、肿块状物以及局限性或弥漫性腺体增厚等，可随月经周期性变化而增大、缩小、消失或变硬、变软。乳管扩张是一种老化现象，是乳腺正常退化过程的一部分，多见于42～85岁女性。使乳头溢液者3.6%～20%，常为浆液性或浆液血性，血性溢液少见。
本病乳腺B超检查、近红外线扫描、钼靶摄像和针吸细胞学检查（FNAC），既有助诊断又能及时发现恶性病变。
内分泌药物治疗
乳腺增生症病变弥漫，局部手术切除不能解决根本问题。本病不仅病理多样，临床表现亦轻重不一，治疗时应分别对待。病程小于6个月的轻、中度乳痛，经安抚、调理饮食，佩戴合适乳罩，85%患者可获改善，无需药物治疗。
1980年国外就已有TAM治疗乳腺增生症的报道，国内TAM治疗本病的前瞻性研究开始于1988年，论文发表于1992年，其疼痛环节率（96.3%）和结节消除率（97.8%）均较高。TAM是一种非类固醇ER抵抗剂和抗雌激素制剂，当服用TAM达到一定血药浓度时，一方面“抢险占位”与大量ER结合，使E2无法与ER结合而失去其生物学效应，炎症递质对乳腺组织的损害随之消失，乳痛和增生结节得以消除；另一方面，TAM能有效地降低血清E2含量，并降低血清低密度脂蛋白胆固醇。因而，TAM既可用于乳腺增生症的有效治疗，又可预防其发展为乳腺癌，从而理所当然成为目前治疗本病的首选药物，TAM对周期性乳痛症的效果优于非周期性乳痛症患者。目前，TAM治疗乳腺增生症的给药方法有下列4种：①周期给药法：月经后2～5天（或月经周期第8天），开始饭后口服TAM 10mg，2次/日，连续10～20天停药，周期性重复3个月（100～150片TAM）为1个疗程，如未愈可继续第2个疗程，适用于临床表现较轻的患者，有效率为84.4%～86%［5］。②持续短程给药法：TAM 10mg，2次/日，连服3个月（经期停或不停服）为1个疗程。一般用于症状较重的患者，总有效率为90.7%～97.2%，复发率达6.9%。③减量维持给药法［5］：在2方案给药3个月后，继续口服TAM 10mg，1次/日，1个月，再每2天口服TAM 10mg，1个月后停药，认为这种逐渐减量给药法优于持续给药3个月突然停药给药法。资料显示，逐渐减量法的有效率93.0%，复发率为9.6%，突然停药法的有效率71.7%，复发率20.9%。两组比较，不论有效率还是复发率，均有显著性差异（P＜0.01）。④根据E2值给药法［1］：开始治疗前测定黄体期血清E2再根据血清E2值高低决定用药剂量及时间：E2＜353～800mg/L，口服TAM 10mg，2次/日，共2个月；E2 800～1200mg/L，口服TAM 10mg，3次/日，共3个月；E2＞1200mg/L者，口服TAM 20mg，2次/日，共4个月，其总有效率97.6%，复发率3.0%。TAM除单药应用外，与其他中西药物协同应用的方法。有学者报道口服TAM10mg维生素E 100mg，3次/日，1个月为1疗程，共1～3个疗程，总有效率87.5%，未发现与用药有关的不良反映，与维生素E协同作用，其机制主要是诱导垂体前叶分泌促性腺激素，调节性腺功能，抑制透明质酸酶的活性，降低毛细血管壁脆性和通透性，减少渗出，保护乳腺上细胞免受过氧化脂质的破坏。
治疗乳腺增生症的其他内分泌药物还有：①丹那唑，能抑制E2水平，有效率80%～98%，但多毛，致畸等不良反映发生率较高（30%），有血栓栓塞病者禁用，用法是：口服200mg/日，1个月后减为100mg/日，再减至隔日100mg，或仅在黄体期用药。②溴隐停，能抑制催乳素合成和分泌，适用于乳头溢液患者，有效率54%～98%，但恶心、眩晕、便秘、低血压等不良反映亦较高（35%～47%），正在服降压药或利尿剂者不应用，用量2.5～5mg/日，分2次口服或自1.25mg/日逐步增至5mg/日，2个月有效者可服满6个月。③黄体酮，可于月经末期口服5～10天，5～10mg/日［3］。④甲基睾丸素，口服10mg，3次/日，3个月为1个疗程，有效率88.1%，与TAM有效率（96.3%）相比有显著性差异（P＜0.01），效果不如TAM［6］，上述这些内分泌药物，有加重人体内分泌平衡失调可能，不良反映较大，常规用药受到限制，有些药物疗效亦远不如TAM，临床上已不常用于乳腺增生症的治疗。
参考文献
1 贺建军,彭运连.三苯氧胺治疗乳腺增生症的临床研究［J］.中国普通外科杂志,2000,9（2）:163-165.
2 龚畅.良性乳腺病的概念转变［J］.国外医学·外科学分册,2004,31（3）:145-148.
3 蒋蓓琦.乳疼症的诊断和处理［J］.中国实用外科杂志,2000,20（5）:307-309.
4 朱昭远.三苯氧胺维生素E联合治疗乳腺囊性增生症868例的临床观查［J］.中国医师杂志,2002,4（2）:199-200.
5 胡伯年.三苯氧胺治疗乳腺增生病102例分析［J］.实用外科杂志,1992,12（7）:351-352.
6 李槐.三苯氧胺治疗乳房囊性增生病的临床研究［J］.实用外科杂志,1992,12（7）:365-366.