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【摘 要】 目的：系统评价中药联合芬吗通治疗围绝经期综合征的效果。方法：计算机检索中国知网（CNKI）、万方数据医学信息系统（WF）、维普网（VIP）、中国生物医学文献数据库（CBM）、 Embase、Pubmed、Coehrane Library自建库至2020年3月28日的中药联合芬吗通治疗围绝经期综合征文献，用Cochrane系统评价文献质量、RevMan 5.3软件进行Meta分析。结果：纳入文献9篇，共1063例患者（对照组519例，试验组544例），中药联合芬吗通比单纯芬吗通治疗围绝经期综合征能显著提高总有效率（P<0.01），改善血清FSH、LH、E2水平（P<0.01），改善kupperman评分（P<0.01），不良反应发生率试验组为3.44%，对照组为8.52%。结论：中药联合芬吗通比单纯芬吗通治疗围绝经期综合征在提高总有效率、改善性激素水平、改善kupperman评分，降低不良反应等方面有明显优势。
【关键词】 围绝经期综合征;芬吗通;中药meta分析;系统评价
【中图分类号】R259 【文献标志码】 A 【文章编号】1007-8517（2021）11-0051-07
Abstract：Objective Toevaluatethe effect of traditional Chinese medicine combined with femoston on perimenopausal syndrome.Methods A computer search for relevant articles was run on China National Knowledge Infrastrucure，Wanfang Data，VIP China Science and Technology Journal database，Chinese Biomedical Literature Database，Pubmed，Embase.Retrieval time limit was from the database— established year to March 28th，2020.Two reviewers assessed the methodological quality according to Cochrane Systematic Review independently.Meta analysis was performed with RevMan 5.3 software.Results A total of 9 articles involving 1063 patients were included（544 in the experimental group，519 in the control group）.Chinese medicine combined with femoston for perimenopausal syndrome could significantly improve the total effective rate（P<0.01），improve follicle-stimulating hormone level（P<0.01）、luteinizing hormone level（P<0.01）、and estriol level（P<0.01），andimprove the Kuppermanscore（P<0.01）. The incidence of adverse drug reactions was 3.44% in the experimental group and 8.52% in the control group.Conclusions Chinese medicine combined with femoston has an advantage in the treatment of perimenopausal syndrome over femoston alone in total effective rate，improving sex hormone levels，improve the Kupperman score，and reducing the risk of adverse drug reaction.
Keywords：Perimenopausal Syndrome;Femoston;Meta Analysis;Systematicreview
圍绝经期综合征是女性绝经前后出现卵巢功能减退，激素水平随之下降而引发的一系列异常证候[1]，主要表现有潮热出汗、睡眠障碍、精神情绪异常、泌尿生殖道问题等近期症状及骨质疏松、心血管疾病等远期并发症，严重影响中老年女性生命质量及生理心理健康[2-3]。据联合国世界卫生组织预计，到2030年全世界围绝经期女性将超过12亿[4]。目前围绝经期综合征发病机制不明确，一般应用补充激素治疗，但长期服用可引起不良反应[5]。近年来有报道[6]表明中药治疗能有效缓解围绝经期相关症状。研究[7]发现中药联合芬吗通治疗围绝经期综合征患者，可改善患者临床症状和性激素水平，提高临床疗效和生活质量，且较为安全。本研究试运用循证医学评价中药联合芬吗通治疗围绝经期综合征的临床试验，为临床治疗提供有力依据。
1 资料与方法
1.1 检索策略 通过计算机检索万方知识服务平台、中国知网（CNKI）、维普中文期刊服务平台 （VIP）、中国生物医学服务系统（CBM）、Cochrane Library、Pubmed、 Embase自建库至检索日2020年3月28日的文献。中文检索词为围绝经期综合征、绝经前后诸证、更年期综合征、芬吗通、雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片复合包装、中药、中医药、中草药等，英文检索词为perimenopausal syndrome、Syndrome， Premenstrual、femoston、ChineseMedicine、Chinese Herbal。 1.2 文献选择 纳入标准：①采用随机对照研究;②试验组为中药联合芬吗通，对照组为单用芬吗通;③结果分析涉及有效率、临床治愈率、血清卵泡刺激素（FSH）、血清雌二醇（E2）、黄体生成激素（LH）、kupperman评分其中一项。排除标准：不能获得完整的关键数据。
1.3 文献质量评价和数据提取 文献筛应用EndNoteX9文献管理器。 2名评价员根据纳入及排除标准独立执行，对提取的资料进行交叉核对，讨论不一致的意见。利用Cochrane评估治疗偏倚风险，偏倚原因分析包含分配隐藏、随机分配、盲法、结果数据完整性、报告选择性、退出与失访、及其他。
1.4 统计方法 用RevMan 5.3软件进行Meta分析。二分类效果统计分析用比值比OR，效应量95%置信区间（CI），连续型数据用标准均数差（SMD）或均数差（MD），I2评估异质性程度，I2 ≤50% 异质性较小，选用固定效应模型;I2>50% 异质性较大，选用随机效应模型。以P<0.05为有统计学差异。
2 结果
2.1 检索结果 根据检索策略，最终纳入文献9篇，均为中文，如图1所示。累计1063例受试者，试验组544例，对照组519例，见表1。
2.2 文献质量评价 纳入文献均有不同程度的偏倚风险，如图2、图3所示。9篇文献均提及不良反应，明确不良反应53例，试验组3.44%（16例）、对照组8.52%（37例），见表2。
2.3 结局指标分析
2.3.1 总有效率比较 研究[8，10，13-15]比较中药+芬吗通与芬吗通的总有效率，组间异质性不明显（P=0.77，I2=0%）。用随机效应模型，结果显示中药+芬吗通组总有效率显著高于单纯芬吗通组[OR=1.17，95%CI（1.09，1.25），Z=4.61（P<0.0001）]。如图4所示。绘制总有效率偏倚“倒漏斗图”，如图5所示，可见结果相对对称，提示纳入文献发表偏倚不明显。
2.3.2 血清卵泡刺激素（FSH） 水平比较 共有8篇文献分析治疗前后的血清FSH水平，组间存在异质性（P<0.00001，I2=99%），选随机效应模型，结果显示中药+芬吗通组明显改善FSH水平[SMD=-11.6，95%CI（-20.20，-2.97），Z=2.64（P=0.008）]。如图6所示。敏感性分析剔除一项研究[7]，组间存在异质性（P<0.00001，I2=98%），选固定效应模型，结果显示中药+芬吗通组的总有效率仍显著高于单纯克龄蒙治疗组。如图7所示。
2.3.3 血清黄体生成激素（LH） 水平比较 共有7篇文献分析治疗前后血清LH水平，各组间存在异质性（P<0.00001，I2=99%），选固定效应模型，结果显示中药+芬吗通组明显改善LH水平[SMD=0.54，95%CI（0.41，0.68），Z=7.93（P<0.00001）]。如图8所示。
2.3.4 血清雌二醇（E2） 水平比较 共有8篇文献研究分析治疗前后血清E2水平，各组间存在异质性（P<0.00001，I2=99%），用固定效应模型，结果显示中药+芬吗通组明显改善E2水平[SMD=-7.95，95%CI（-8.84，-7.06），Z=17.51（P<0.00001）]。如图9所示。
2.3.5 kupperman评分比较 5项研究[7，9，12，13，15]比较治疗前后的kupperman评分，各组间存在异质性（P=0.00004，I2=80%），用随机效应模型，结果显示中药+芬吗通组明显改善kupperman评分[WMD=-1.06，95%CI（-1.43，-0.70），Z=5.70（P<0.00001）]。如图10所示。
3 讨论
围绝经期综合征在围绝经期尤为多见，目前没有有效针对性药物。西医治疗多采用激素替代疗法。芬吗通为雌孕激素的复方制剂，能较有效改善患者临床症状，但长期服用不良反应的发生率较高[16]，停药后复发率比较高。
该病在中医学属于“绝经前后诸证”，又称“脏燥”“百合病”。《内经》记载：“女子七七，任脉虚，太冲脉衰少，天癸竭，地道不通，故形坏而无子也”。其主要发病病机是七七之年，肾精渐亏，冲任二脉虚衰，耗伤肾中精气。此外，精血同源，肝血不足，肝失条达，情志不畅，故肝郁血虚病机也较为常见[17]。药理学研究[18-19]表明补肾类中药有类雌激素样作用，能够调节女性的下丘脑-垂体-卵巢轴功能，进而改善卵巢功能，可改善围绝经患者因雌激素波动或减低带来的一系列生理及心理症状，进而广泛应用于本病的治疗过程中。研究[20-24]报道，中药可从调节神经-内分泌-免疫网络，调整机体中枢与植物神经系统，抑制卵巢细胞凋亡等多环节治疗围绝经期综合征。利用Meta分析处理研究为临床研究提供循证的医学证据正逐渐被广泛应用[25]。
本研究搜索中药联合芬吗通治疗围绝经期综合征的报道，最终纳入文献9篇，总计1063例患者，用Cochrane协作网评价文献质量以及Meta分析，结果表明中药联合芬吗通比单纯芬吗通治疗围绝经期综合征能够更好的提高临床总有效率，改善患者血清FSH、血清LH、血清E2水平，改善kupperman评分，药物的不良反应发生率试验组为3.44%，对照组8.52%，说明中药联合芬吗通比单纯芬吗通治疗围绝经期综合征更有优势，可减少用药风险，值得临床推广应用。
本研究检索国内外的权威数据库未查到国外文献，研究仅反映国内运用中药联合芬吗通治疗围绝经期综合征的情况;纳入文献每篇患者60～220例（未行样本量预测），样本集中在浙江、河北、河南、四川等省份，有地域局限性。纳入9篇文献中运用随机数字表法的仅3篇，所有文献均未报道脱失情况，疗程不一致，中医证型、处方及用量不一致。文献治愈率作为结局指标仅有3篇。以上情况在今后的研究中应给予重视。综上所述，本研究证实了中药联合芬吗通比单纯芬吗通治疗围绝经期综合征有明显优势，但仍需国内外多中心、大樣本的研究进一步证实，并按照循证标准，提高文献质量，为临床诊治提供更有力的循证医学依据。 参考文献
[1]雷鹏琼，李彦洁.身心疗法对围绝经期症状影响的研究进展 [J].中国老年学杂志，2016，36（21）：5467-5470.
[2]SANTORO N. Perimenopause：From Research to Practice[J].J Womens Health（Larchmt），2016，25（4）：332-339.
[3]SPETH R C，DAMBRA M，JI H，et al. A heartfelt message，estrogen replacement therapy：use it or lose it[J]. Am J Physiol Heart Circ Physiol，2018，315（6）：H1765-H1778.
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[6]丁仁波，吕会娟，王甜甜. 中西医结合治疗围绝经期综合征的疗效[J].世界中医药，2018，13（3）：620-623.
[7]付丽侠.坤泰胶囊联合芬吗通治疗围绝经期综合征患者的疗效观察[J].医学临床研究，2019，4（36）：648-651.
[8]刘颖. 自拟更年方对围绝经期综合征激素及生存质量的影响[D].石家庄：河北中医学院，2019.
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[15] 赵玉娇，自拟更年方对肾虚型围绝经期综合征患者血脂的临床疗 效观察[D].石家庄：河北中医学院，2019.
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[25]陈思达，曾诚，袁烁.中药联合克龄蒙治疗卵巢早衰的meta分析[J].国际医药卫生导报，2017，23（15）：2341-2348.
（收稿日期：2020-11-19 編辑：刘 斌）
【关键词】 围绝经期综合征;芬吗通;中药meta分析;系统评价
【中图分类号】R259 【文献标志码】 A 【文章编号】1007-8517（2021）11-0051-07
Abstract：Objective Toevaluatethe effect of traditional Chinese medicine combined with femoston on perimenopausal syndrome.Methods A computer search for relevant articles was run on China National Knowledge Infrastrucure，Wanfang Data，VIP China Science and Technology Journal database，Chinese Biomedical Literature Database，Pubmed，Embase.Retrieval time limit was from the database— established year to March 28th，2020.Two reviewers assessed the methodological quality according to Cochrane Systematic Review independently.Meta analysis was performed with RevMan 5.3 software.Results A total of 9 articles involving 1063 patients were included（544 in the experimental group，519 in the control group）.Chinese medicine combined with femoston for perimenopausal syndrome could significantly improve the total effective rate（P<0.01），improve follicle-stimulating hormone level（P<0.01）、luteinizing hormone level（P<0.01）、and estriol level（P<0.01），andimprove the Kuppermanscore（P<0.01）. The incidence of adverse drug reactions was 3.44% in the experimental group and 8.52% in the control group.Conclusions Chinese medicine combined with femoston has an advantage in the treatment of perimenopausal syndrome over femoston alone in total effective rate，improving sex hormone levels，improve the Kupperman score，and reducing the risk of adverse drug reaction.
Keywords：Perimenopausal Syndrome;Femoston;Meta Analysis;Systematicreview
圍绝经期综合征是女性绝经前后出现卵巢功能减退，激素水平随之下降而引发的一系列异常证候[1]，主要表现有潮热出汗、睡眠障碍、精神情绪异常、泌尿生殖道问题等近期症状及骨质疏松、心血管疾病等远期并发症，严重影响中老年女性生命质量及生理心理健康[2-3]。据联合国世界卫生组织预计，到2030年全世界围绝经期女性将超过12亿[4]。目前围绝经期综合征发病机制不明确，一般应用补充激素治疗，但长期服用可引起不良反应[5]。近年来有报道[6]表明中药治疗能有效缓解围绝经期相关症状。研究[7]发现中药联合芬吗通治疗围绝经期综合征患者，可改善患者临床症状和性激素水平，提高临床疗效和生活质量，且较为安全。本研究试运用循证医学评价中药联合芬吗通治疗围绝经期综合征的临床试验，为临床治疗提供有力依据。
1 资料与方法
1.1 检索策略 通过计算机检索万方知识服务平台、中国知网（CNKI）、维普中文期刊服务平台 （VIP）、中国生物医学服务系统（CBM）、Cochrane Library、Pubmed、 Embase自建库至检索日2020年3月28日的文献。中文检索词为围绝经期综合征、绝经前后诸证、更年期综合征、芬吗通、雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片复合包装、中药、中医药、中草药等，英文检索词为perimenopausal syndrome、Syndrome， Premenstrual、femoston、ChineseMedicine、Chinese Herbal。 1.2 文献选择 纳入标准：①采用随机对照研究;②试验组为中药联合芬吗通，对照组为单用芬吗通;③结果分析涉及有效率、临床治愈率、血清卵泡刺激素（FSH）、血清雌二醇（E2）、黄体生成激素（LH）、kupperman评分其中一项。排除标准：不能获得完整的关键数据。
1.3 文献质量评价和数据提取 文献筛应用EndNoteX9文献管理器。 2名评价员根据纳入及排除标准独立执行，对提取的资料进行交叉核对，讨论不一致的意见。利用Cochrane评估治疗偏倚风险，偏倚原因分析包含分配隐藏、随机分配、盲法、结果数据完整性、报告选择性、退出与失访、及其他。
1.4 统计方法 用RevMan 5.3软件进行Meta分析。二分类效果统计分析用比值比OR，效应量95%置信区间（CI），连续型数据用标准均数差（SMD）或均数差（MD），I2评估异质性程度，I2 ≤50% 异质性较小，选用固定效应模型;I2>50% 异质性较大，选用随机效应模型。以P<0.05为有统计学差异。
2 结果
2.1 检索结果 根据检索策略，最终纳入文献9篇，均为中文，如图1所示。累计1063例受试者，试验组544例，对照组519例，见表1。
2.2 文献质量评价 纳入文献均有不同程度的偏倚风险，如图2、图3所示。9篇文献均提及不良反应，明确不良反应53例，试验组3.44%（16例）、对照组8.52%（37例），见表2。
2.3 结局指标分析
2.3.1 总有效率比较 研究[8，10，13-15]比较中药+芬吗通与芬吗通的总有效率，组间异质性不明显（P=0.77，I2=0%）。用随机效应模型，结果显示中药+芬吗通组总有效率显著高于单纯芬吗通组[OR=1.17，95%CI（1.09，1.25），Z=4.61（P<0.0001）]。如图4所示。绘制总有效率偏倚“倒漏斗图”，如图5所示，可见结果相对对称，提示纳入文献发表偏倚不明显。
2.3.2 血清卵泡刺激素（FSH） 水平比较 共有8篇文献分析治疗前后的血清FSH水平，组间存在异质性（P<0.00001，I2=99%），选随机效应模型，结果显示中药+芬吗通组明显改善FSH水平[SMD=-11.6，95%CI（-20.20，-2.97），Z=2.64（P=0.008）]。如图6所示。敏感性分析剔除一项研究[7]，组间存在异质性（P<0.00001，I2=98%），选固定效应模型，结果显示中药+芬吗通组的总有效率仍显著高于单纯克龄蒙治疗组。如图7所示。
2.3.3 血清黄体生成激素（LH） 水平比较 共有7篇文献分析治疗前后血清LH水平，各组间存在异质性（P<0.00001，I2=99%），选固定效应模型，结果显示中药+芬吗通组明显改善LH水平[SMD=0.54，95%CI（0.41，0.68），Z=7.93（P<0.00001）]。如图8所示。
2.3.4 血清雌二醇（E2） 水平比较 共有8篇文献研究分析治疗前后血清E2水平，各组间存在异质性（P<0.00001，I2=99%），用固定效应模型，结果显示中药+芬吗通组明显改善E2水平[SMD=-7.95，95%CI（-8.84，-7.06），Z=17.51（P<0.00001）]。如图9所示。
2.3.5 kupperman评分比较 5项研究[7，9，12，13，15]比较治疗前后的kupperman评分，各组间存在异质性（P=0.00004，I2=80%），用随机效应模型，结果显示中药+芬吗通组明显改善kupperman评分[WMD=-1.06，95%CI（-1.43，-0.70），Z=5.70（P<0.00001）]。如图10所示。
3 讨论
围绝经期综合征在围绝经期尤为多见，目前没有有效针对性药物。西医治疗多采用激素替代疗法。芬吗通为雌孕激素的复方制剂，能较有效改善患者临床症状，但长期服用不良反应的发生率较高[16]，停药后复发率比较高。
该病在中医学属于“绝经前后诸证”，又称“脏燥”“百合病”。《内经》记载：“女子七七，任脉虚，太冲脉衰少，天癸竭，地道不通，故形坏而无子也”。其主要发病病机是七七之年，肾精渐亏，冲任二脉虚衰，耗伤肾中精气。此外，精血同源，肝血不足，肝失条达，情志不畅，故肝郁血虚病机也较为常见[17]。药理学研究[18-19]表明补肾类中药有类雌激素样作用，能够调节女性的下丘脑-垂体-卵巢轴功能，进而改善卵巢功能，可改善围绝经患者因雌激素波动或减低带来的一系列生理及心理症状，进而广泛应用于本病的治疗过程中。研究[20-24]报道，中药可从调节神经-内分泌-免疫网络，调整机体中枢与植物神经系统，抑制卵巢细胞凋亡等多环节治疗围绝经期综合征。利用Meta分析处理研究为临床研究提供循证的医学证据正逐渐被广泛应用[25]。
本研究搜索中药联合芬吗通治疗围绝经期综合征的报道，最终纳入文献9篇，总计1063例患者，用Cochrane协作网评价文献质量以及Meta分析，结果表明中药联合芬吗通比单纯芬吗通治疗围绝经期综合征能够更好的提高临床总有效率，改善患者血清FSH、血清LH、血清E2水平，改善kupperman评分，药物的不良反应发生率试验组为3.44%，对照组8.52%，说明中药联合芬吗通比单纯芬吗通治疗围绝经期综合征更有优势，可减少用药风险，值得临床推广应用。
本研究检索国内外的权威数据库未查到国外文献，研究仅反映国内运用中药联合芬吗通治疗围绝经期综合征的情况;纳入文献每篇患者60～220例（未行样本量预测），样本集中在浙江、河北、河南、四川等省份，有地域局限性。纳入9篇文献中运用随机数字表法的仅3篇，所有文献均未报道脱失情况，疗程不一致，中医证型、处方及用量不一致。文献治愈率作为结局指标仅有3篇。以上情况在今后的研究中应给予重视。综上所述，本研究证实了中药联合芬吗通比单纯芬吗通治疗围绝经期综合征有明显优势，但仍需国内外多中心、大樣本的研究进一步证实，并按照循证标准，提高文献质量，为临床诊治提供更有力的循证医学依据。 参考文献
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（收稿日期：2020-11-19 編辑：刘 斌）