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摘 要：本文主要研究拉帕替尼关键中间体的制备方法。它以间氟氯卞和2-氯-4硝基苯酚为初始原料，经醚化反应、还原反应、环合反应、氯代反应、缩合反应和偶联反应得到目标产物；避开传统技术方案中以碘化鈉和碳酸钠为缩合剂的工艺，减少了生产成本，提高了生产效率，有利于提升拉帕替尼关键中间体的大规模生产。
关键词：拉帕替尼；关键中间体；制备方法
1 背景技术
N-[3-氯-4-[（3-氟苯基）甲氧基]苯基]-6-[（5-甲酰基）呋喃-2-基]-4-喹唑啉胺是制备拉帕替尼的一个关键中国体，拉帕替尼（结构式Ⅹ），即N-[3-氯-4-[（3-氟苯基）甲氧基]苯基]-6-[5-（{[2-（甲磺酰基）乙基]氨基}甲基）呋喃-2-基]-4-喹唑啉胺，由英国葛兰素史克公司研发，是一种新型的酪氨酸激酶抑制剂，2007 年首次在美国上市，临床用于治疗人表皮生长因子受体（HER-2）过度表达引起的晚期或转移性乳腺癌。结构式如下：
拉帕替尼是小分子4-苯胺基喹唑啉类受体酪氨酸激酶抑制剂，抑制表皮生长因子受体（ErbB1）和人表皮因子受体2（ErbB2）。4种乳腺癌细胞株中BT474和 SKBr3对拉帕替尼敏感，半抑制浓度为25 和32 nmol/L，MDA-MB-468和T47D细胞株不敏感，半抑制浓度在微摩尔级别级别，对于膀胱癌的2种细胞株，RT112（ErbB1和ErbB2高度表达）和J82（ErbB1和ErbB2低度表达），增强顺铂的疗效。在多种动物均能抑制表皮因子驱动的肿瘤生长。拉帕替尼对曲妥单抗耐药的肿瘤细胞株有效。
由于拉帕替尼具有活性高、作用时间长的特点，合成工艺有较高的技术含量。具有形成高附加值产品的潜力。
目前，国内外已知报道所采用的方法，大部分以间氟卞醇和3-氯-4硝基苯酚为起始原料。如EP1047694、US2005/0101617A、WO9935146A1、WO2008024439、CN1440403A等。
现有技术中公开的制备、N-[3-氯-4-[（3-氟苯基）甲氧基]苯基]-6-[（5-甲酰基）呋喃-2-基]-4-喹唑啉胺化合物的方法，存在生产成本较高，制备操作步骤繁琐，大量制备受到限制，并且环境污染严重，操作繁琐等问题。
2 主要技术方案
本研究所要解决的技术问题是通过以下的技术方案来实现的，主要步骤如下：
（1）以式Ⅱ所示的化合物2-氯-4-硝基苯酚和式Ⅲ所示的化合物间氟氯卞为原料，在有机溶剂中经碱催化进行醚化反应，得式Ⅳ所示的化合物2-氯-1-（3-氟卞氧基）-4-硝基苯酚，所述的有机溶剂选自如下试剂中的一种或者任几种的任意比例的混合物：N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、甲苯、苯、乙腈；所述的碱选自如下试剂中的一种或者任几种的任意比例的混合物：叔丁胺、叔辛胺、环戊胺、十二烷基二甲基叔胺、十六烷基二甲基叔胺、椰油基二甲基叔胺、四甲基氢氧化铵、吡啶、三乙胺、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、碳酸钾；
（2）化合物Ⅳ在有机溶剂中经催化氢化还原反应得粗品Ⅴ所示的化合物3-氯-4-（3-氟卞氧基）-苯胺，所得粗品经有机溶剂重结晶得高纯度的化合物Ⅴ；所述的有机溶剂选自如下试剂中的一种或者任几种的任意比例的混合物：乙醇、甲醇、四氢呋喃、异丙醇、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、苯、1，2-二氯乙烷；所述的重结晶溶剂选自如下试剂中的一种或者任几种的任意比例的混合物：甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯；所用的催化剂体系如下试剂中的一种或者任几种的任意比例的混合物：铁粉/氯化铵、锌粉/氯化铵、Pd/C、氯化镍/硼氢化钾、氯化镍/硼氢化钠、硼氢化钠、氢化铝锂、连二亚硫酸钠；
（3）以式Ⅵ所示的化合物2-氨基-5-碘苯甲酸为原料，经酰胺溶剂环合反应，得式Ⅶ所示的化合物6-碘-4-酮喹唑啉；所述的酰胺溶剂选自如下试剂中的一种或者任几种的任意比例的混合物：N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、甲酰胺；
（4）化合物Ⅶ溶解于有机溶剂中，在碱性催化剂作用下，氯化得式Ⅷ所示化合物4-氯-6-碘喹唑啉的粗品，所得粗品碱化后经重结晶得高纯度的化合物Ⅷ；所述的有机溶剂选自如下试剂中的一种或者任几种的任意比例的混合物：甲苯、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醇、甲醇、四氢呋喃、异丙醇、三氯甲烷、苯、1，2-二氯乙烷；所述的碱性催化剂选自如下试剂中的一种或者任几种的任意比例的混合物：吡啶、三乙胺、叔丁胺、叔辛胺、环戊胺、椰油基二甲基叔胺、四甲基氢氧化铵；所述的氯代试剂选自如下试剂中的一种或者任几种的任意比例的混合物：氯化亚砜、三氯氧磷、五氯化磷、三光气；所述的碱化试剂选自如下试剂中的一种或者任几种的任意比例的混合物：氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钾、碳酸氢钾、碳酸钾；所述的重结晶溶剂选自如下试剂中的一种或者任几种的任意比例的混合物：丙酮、水、丙酮/水、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯；
（5）氮气保护下，化合物Ⅴ与化合物Ⅷ在合适的有机溶剂中反应，经重结晶得到高纯度的式Ⅸ所示化合物N-[4-3-氯-4-[（3-氟苯基）甲氧基]苯基]-6-碘-4-喹唑啉胺；所述的有机溶剂选自如下试剂中的一种或者任几种的任意比例的混合物：三氯甲烷、四氢呋喃、异丙醇、甲苯、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醇、甲醇、苯、1，2-二氯乙烷；所述的重结晶溶剂选自如下试剂中的一种或者任几种的任意比例的混合物：甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯；石油醚；正己烷；
（6）化合物Ⅸ与5-甲酰基呋喃-2-硼酸溶解于合适的有机溶剂，在催化剂的作用下，经Suzuki偶联反应得到如式Ⅰ所示的化合物N-[3-氯-4-[（3-氟苯基）甲氧基]苯基]-6-[（5-甲酰基）呋喃-2-基]-4-喹唑啉胺，乙酸乙酯重结晶即得到高纯度的Ⅰ；所述的有机溶剂选自如下试剂中的一种或者任几种的任意比例的混合物：1，2-二甲氧基乙烷、三氯甲烷、四氢呋喃、异丙醇、甲苯、二氯甲烷、乙酸乙酯、无水乙醇、甲醇、苯、1，2-二氯乙烷、三乙胺、吡啶、N，N-二甲基甲酰胺；所述的催化剂选自如下试剂中的一种或者任几种的任意比例的混合物：[1，1-双（二苯膦基）二茂铁]-二氯化钯、Pt/C、PdCl2、Pd（pph3）4；
3 研究结论
本研究以间氟氯卞和2-氯-4硝基苯酚为初始原料，经醚化反应、还原反应、环合反应、氯代反应、缩合反应和偶联反应得到目标产物；在2-氯-1-（3-氟卞氧基）-4-硝基苯酚制备过程中，采用DMF为溶剂，在碳酸钾存在下进行缩合反应，避开原有专利以碘化钠和碳酸钠为缩合剂的工艺，减少了生产成本；在3-氯-4-（3-氟卞氧基）-苯胺制备中，以还原铁粉/氯化铵为还原剂，缩短了反应时间，同时大大降低了工艺成本；在关键中间体N-[3-氯-4-[（3-氟苯基）甲氧基]苯基]-6-[（5-甲酰基）呋喃-2-基]-4-喹唑啉胺的制备中，采用非均相催化剂Pd/C，以1，2-二甲氧基乙烷和甲醇为反应溶剂，反应完毕后经硅藻土过滤，减压旋蒸至干即可得目标产物。
参考文献：
[1]赵心瑜，徐明超，郭庆美，李晓梅，滕明瑜.拉帕替尼合成工艺的研究进展[J].化工进展，2017，36（03）：1018-1032.
[2]王武伟. 拉帕替尼及其中间体的合成研究[D].南京医科大学，2009.
作者简介：
夏峰峰（1982-），男（汉），江苏省徐州市人，硕士学历，江苏方洋集团有限公司化工工程师，研究方向：化工工艺；
杨雪（1985-），女（汉），辽宁省朝阳市人，本科学历，江苏思派新能源科技有限公司化工品业务经理；
刘博洋（1983-），男（满族），内蒙古人，博士学历，江苏方洋集团有限公司材料化学工程师.
关键词：拉帕替尼；关键中间体；制备方法
1 背景技术
N-[3-氯-4-[（3-氟苯基）甲氧基]苯基]-6-[（5-甲酰基）呋喃-2-基]-4-喹唑啉胺是制备拉帕替尼的一个关键中国体，拉帕替尼（结构式Ⅹ），即N-[3-氯-4-[（3-氟苯基）甲氧基]苯基]-6-[5-（{[2-（甲磺酰基）乙基]氨基}甲基）呋喃-2-基]-4-喹唑啉胺，由英国葛兰素史克公司研发，是一种新型的酪氨酸激酶抑制剂，2007 年首次在美国上市，临床用于治疗人表皮生长因子受体（HER-2）过度表达引起的晚期或转移性乳腺癌。结构式如下：
拉帕替尼是小分子4-苯胺基喹唑啉类受体酪氨酸激酶抑制剂，抑制表皮生长因子受体（ErbB1）和人表皮因子受体2（ErbB2）。4种乳腺癌细胞株中BT474和 SKBr3对拉帕替尼敏感，半抑制浓度为25 和32 nmol/L，MDA-MB-468和T47D细胞株不敏感，半抑制浓度在微摩尔级别级别，对于膀胱癌的2种细胞株，RT112（ErbB1和ErbB2高度表达）和J82（ErbB1和ErbB2低度表达），增强顺铂的疗效。在多种动物均能抑制表皮因子驱动的肿瘤生长。拉帕替尼对曲妥单抗耐药的肿瘤细胞株有效。
由于拉帕替尼具有活性高、作用时间长的特点，合成工艺有较高的技术含量。具有形成高附加值产品的潜力。
目前，国内外已知报道所采用的方法，大部分以间氟卞醇和3-氯-4硝基苯酚为起始原料。如EP1047694、US2005/0101617A、WO9935146A1、WO2008024439、CN1440403A等。
现有技术中公开的制备、N-[3-氯-4-[（3-氟苯基）甲氧基]苯基]-6-[（5-甲酰基）呋喃-2-基]-4-喹唑啉胺化合物的方法，存在生产成本较高，制备操作步骤繁琐，大量制备受到限制，并且环境污染严重，操作繁琐等问题。
2 主要技术方案
本研究所要解决的技术问题是通过以下的技术方案来实现的，主要步骤如下：
（1）以式Ⅱ所示的化合物2-氯-4-硝基苯酚和式Ⅲ所示的化合物间氟氯卞为原料，在有机溶剂中经碱催化进行醚化反应，得式Ⅳ所示的化合物2-氯-1-（3-氟卞氧基）-4-硝基苯酚，所述的有机溶剂选自如下试剂中的一种或者任几种的任意比例的混合物：N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、甲苯、苯、乙腈；所述的碱选自如下试剂中的一种或者任几种的任意比例的混合物：叔丁胺、叔辛胺、环戊胺、十二烷基二甲基叔胺、十六烷基二甲基叔胺、椰油基二甲基叔胺、四甲基氢氧化铵、吡啶、三乙胺、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、碳酸钾；
（2）化合物Ⅳ在有机溶剂中经催化氢化还原反应得粗品Ⅴ所示的化合物3-氯-4-（3-氟卞氧基）-苯胺，所得粗品经有机溶剂重结晶得高纯度的化合物Ⅴ；所述的有机溶剂选自如下试剂中的一种或者任几种的任意比例的混合物：乙醇、甲醇、四氢呋喃、异丙醇、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、苯、1，2-二氯乙烷；所述的重结晶溶剂选自如下试剂中的一种或者任几种的任意比例的混合物：甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯；所用的催化剂体系如下试剂中的一种或者任几种的任意比例的混合物：铁粉/氯化铵、锌粉/氯化铵、Pd/C、氯化镍/硼氢化钾、氯化镍/硼氢化钠、硼氢化钠、氢化铝锂、连二亚硫酸钠；
（3）以式Ⅵ所示的化合物2-氨基-5-碘苯甲酸为原料，经酰胺溶剂环合反应，得式Ⅶ所示的化合物6-碘-4-酮喹唑啉；所述的酰胺溶剂选自如下试剂中的一种或者任几种的任意比例的混合物：N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、甲酰胺；
（4）化合物Ⅶ溶解于有机溶剂中，在碱性催化剂作用下，氯化得式Ⅷ所示化合物4-氯-6-碘喹唑啉的粗品，所得粗品碱化后经重结晶得高纯度的化合物Ⅷ；所述的有机溶剂选自如下试剂中的一种或者任几种的任意比例的混合物：甲苯、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醇、甲醇、四氢呋喃、异丙醇、三氯甲烷、苯、1，2-二氯乙烷；所述的碱性催化剂选自如下试剂中的一种或者任几种的任意比例的混合物：吡啶、三乙胺、叔丁胺、叔辛胺、环戊胺、椰油基二甲基叔胺、四甲基氢氧化铵；所述的氯代试剂选自如下试剂中的一种或者任几种的任意比例的混合物：氯化亚砜、三氯氧磷、五氯化磷、三光气；所述的碱化试剂选自如下试剂中的一种或者任几种的任意比例的混合物：氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钾、碳酸氢钾、碳酸钾；所述的重结晶溶剂选自如下试剂中的一种或者任几种的任意比例的混合物：丙酮、水、丙酮/水、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯；
（5）氮气保护下，化合物Ⅴ与化合物Ⅷ在合适的有机溶剂中反应，经重结晶得到高纯度的式Ⅸ所示化合物N-[4-3-氯-4-[（3-氟苯基）甲氧基]苯基]-6-碘-4-喹唑啉胺；所述的有机溶剂选自如下试剂中的一种或者任几种的任意比例的混合物：三氯甲烷、四氢呋喃、异丙醇、甲苯、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醇、甲醇、苯、1，2-二氯乙烷；所述的重结晶溶剂选自如下试剂中的一种或者任几种的任意比例的混合物：甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯；石油醚；正己烷；
（6）化合物Ⅸ与5-甲酰基呋喃-2-硼酸溶解于合适的有机溶剂，在催化剂的作用下，经Suzuki偶联反应得到如式Ⅰ所示的化合物N-[3-氯-4-[（3-氟苯基）甲氧基]苯基]-6-[（5-甲酰基）呋喃-2-基]-4-喹唑啉胺，乙酸乙酯重结晶即得到高纯度的Ⅰ；所述的有机溶剂选自如下试剂中的一种或者任几种的任意比例的混合物：1，2-二甲氧基乙烷、三氯甲烷、四氢呋喃、异丙醇、甲苯、二氯甲烷、乙酸乙酯、无水乙醇、甲醇、苯、1，2-二氯乙烷、三乙胺、吡啶、N，N-二甲基甲酰胺；所述的催化剂选自如下试剂中的一种或者任几种的任意比例的混合物：[1，1-双（二苯膦基）二茂铁]-二氯化钯、Pt/C、PdCl2、Pd（pph3）4；
3 研究结论
本研究以间氟氯卞和2-氯-4硝基苯酚为初始原料，经醚化反应、还原反应、环合反应、氯代反应、缩合反应和偶联反应得到目标产物；在2-氯-1-（3-氟卞氧基）-4-硝基苯酚制备过程中，采用DMF为溶剂，在碳酸钾存在下进行缩合反应，避开原有专利以碘化钠和碳酸钠为缩合剂的工艺，减少了生产成本；在3-氯-4-（3-氟卞氧基）-苯胺制备中，以还原铁粉/氯化铵为还原剂，缩短了反应时间，同时大大降低了工艺成本；在关键中间体N-[3-氯-4-[（3-氟苯基）甲氧基]苯基]-6-[（5-甲酰基）呋喃-2-基]-4-喹唑啉胺的制备中，采用非均相催化剂Pd/C，以1，2-二甲氧基乙烷和甲醇为反应溶剂，反应完毕后经硅藻土过滤，减压旋蒸至干即可得目标产物。
参考文献：
[1]赵心瑜，徐明超，郭庆美，李晓梅，滕明瑜.拉帕替尼合成工艺的研究进展[J].化工进展，2017，36（03）：1018-1032.
[2]王武伟. 拉帕替尼及其中间体的合成研究[D].南京医科大学，2009.
作者简介：
夏峰峰（1982-），男（汉），江苏省徐州市人，硕士学历，江苏方洋集团有限公司化工工程师，研究方向：化工工艺；
杨雪（1985-），女（汉），辽宁省朝阳市人，本科学历，江苏思派新能源科技有限公司化工品业务经理；
刘博洋（1983-），男（满族），内蒙古人，博士学历，江苏方洋集团有限公司材料化学工程师.