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摘要：目的 探讨支架内血栓发生率与药物洗脱支架类型之间的相关性。方法 纳入我科2012年9月～2013年8月期间，所有置入药物洗脱支架且符合条件的患者，按照置入支架类型进行分组，统计各种支架在不同时期支架内血栓的发生率。结果Excel支架、Endeavor支架、Promus支架三组之间，急性、亚急性、晚期血栓事件的发生率无统计学差异（P>0.05），极晚期血栓的发生率，Excel组高于Endeavor及Promus（P<0.05）。结论 支架内极晚期血栓事件发生率与支架类型存在一定相关性。
关键词：药物洗脱支架;支架内血栓
药物洗脱支架的出现，在冠状动脉介入治疗史上有着里程碑式的意义，在很大程度上解决了金属裸支架时代支架内再狭窄的问题，降低和延迟了患者经历再次血运重建的几率和时间。随着药物洗脱支架置入的增加，新的问题——支架内血栓形成开始引起临床医生的关注。目前，根据支架内血栓发生的时间分为急性期血栓、亚急性期血栓、晚期血栓和极晚期血栓。根据造影结果和临床情况分为确定的、极可能、可能的的支架内血栓。确定的支架内血栓除了需要相应的临床表现提示以外均需要造影或病理学证据;极可能的支架内血栓缺乏造影或病理证据，主要指术后30天内难以解释的死亡或任何时间的靶血管心肌梗死;可能的支架内血栓则定义为30天后发生的无法解释的死亡。支架内血栓形成的机制及相关危险因素较为复杂，目前普遍认为，早期血栓主要归因于手术操作和不适当的抗血小板治疗，晚期血栓的主要因素是对于双重抗血小板治疗的依从性，极晚期血栓则主要与晚期贴壁不良、内皮化不良、支架断裂以及过敏反应有关。
1 资料与方法
1.1资料
1.1.1入选标准：连续性入选我科2012年9月～2013年8月置入雷帕霉素或其衍生物药物洗脱支架的患者。
1.1.2 排除标准：行复杂术式的患者，如Culotte、Crush技术等;支架内再狭窄或支架内血栓形成需要再次植入支架的患者;经血栓弹力图证实AA或ADP抑制率不达标的患者;未规律接受12个月双联抗血小板治疗的患者;
1.2 方法 所有支架置入术均由同一术者及助手完成，术中支架置入后常规行球囊后扩张。共计346例入选，男性235例，女性111例，平均年龄（65.91±17.14）岁。根据所用支架类型分为Excel（吉威，中国）组、Endeavor（美敦力，美国）组和Promus（波士顿科学，美国）组。其中Excel组患者157例，Endeavor组患者111例，Promus组78例。三组患者在年龄、性别构成、吸烟、糖尿病病史等一般资料均无统计学差异。所有患者随访至2014年10月，平均至少随访1年。统计所有经冠状动脉造影确诊的支架内血栓形成事件，进行统计分析。
1.3 统计学方法 应用SPSS19.0统计软件进行统计学处理。统计学方法采用x2检验，P< 0.05认为存在统计学差异，P<0.01认为存在显著的统计学差异。
2 结果
Excel、Endeavor、Promus三组患者之间，急性、亚急性与晚期血栓形成发生率无统计学差异（P>0.05），但极晚期血栓事件的发生率，Excel组高于Endeavor及Promus（P<0.05）。见表1：
表1：不同类型支架不同时期血栓事件
3.讨论
支架内血栓形成的机制尚未完全阐明，主要原因是血小板的粘附和聚集以及由血小板诱发的血栓形成。金属支架作为异物，其表面的阳离子电荷作用可明显增加血小板的激活和血凝过程，血小板常在其表面沉积，金属支架表面生物-血流相容性降低，易诱发支架内血栓形成。支架置入后常导致局部动脉损伤，造成动脉损伤处的粥样硬化斑块破裂，血管内膜甚至中膜损伤，内皮暴露，释放血管性假血友病因子等粘连蛋白，导致血小板粘附、聚集和激活，激活的血小板释放TXA2，5-羟色胺、ADP及血小板因子，使得血小板进一步聚集，形成血栓。血小板活化后，还可显著地加速凝血酶的生成，激活凝血系统。同时血管内膜的损伤，组织因子的释放，又激活了内、外源性凝血途径[1]。
支架内血栓与手术操作、不适当的抗血小板治疗、双重抗血小板治疗的依从性、晚期贴壁不良、内皮化不良、新生动脉粥样硬化斑块破裂、支架断裂、过敏反应等多种因素有关[2-4]。而晚期贴壁不良、内皮化不良、支架断裂、过敏反应等因素均与支架本身的材质与工艺有一定的相关性，而这几个因素又恰恰已经被认为是支架内晚期与极晚期血栓形成的重要原因。因此，支架类型似乎可以被认为与晚期及极晚期血栓事件相关性较强，而与急性期与亚急性期血栓事件相关性较差。为了证明这一假设的真实性，我们将既往置入支架患者的血栓事件的发生率进行了相关的总结和比较。
为了尽可能减少干扰的因素，我们入选的所有患者均完成了12个月的标准双联抗血小板治疗，排除了药物依从性以造成的影响，并尽量减低不适当抗血小板治疗的影响。虽然目前关于血栓弹力图对于血小板抑制率的监测价值以及其结果对于支架内血栓形成的相关性尚存在争议，但我们接受支架治疗的患者术前均行血栓弹力图检查，最大程度上排除了血小板抑制率对于支架预后的影响。同时，所有手术由同一术者及助手完成，且均完成后扩张，尽量减少因手术操作造成的影响。另一方面，所有支架均为雷帕霉素或其衍生物洗脱支架，减少药物涂层不同对血栓发生率的影响。
统计学结果显示，不同类型支架血栓时间发生的几率差异，主要体现在极晚期血栓形成阶段。这与我们的假设相符。由于尽可能减少了手术操作的差异，减低了因支架覆盖病变不全、支架释放不充分、释放压力不足、支架貼壁不良等造成急性与亚急性血栓事件的风险，因此，不同支架在急性与亚急性期血栓事件上未体现出统计学差异。再次验证了急性期与亚急性期血栓主要与手术操作有关的共识。而极晚期血栓的差异，证实了不同类型支架对血管内皮、管壁等组织存在不同的影响有关，这与其工艺与材质有一定相关性。药物洗脱支架主要从两方面影响支架血栓形成的发生[5]：一方面，目前常用的药物包括雷帕霉素、紫杉醇等，它们有抑制血管平滑肌细胞的增殖和迁移，抑制血管内膜的增生、改善血管内皮功能，抑制炎性反应等作用。但这种抑制作用是非选择性的，如雷帕霉素和紫杉醇，在抑制血管平滑肌细胞增殖的同时也抑制了血管内皮细胞的增生和血管的再内皮化，导致血管的延迟愈合，是晚期血栓形成的主要原因。虽然血管未内皮化不是血栓形成的绝对条件，但是在支架内血栓发生过程中，内皮化延迟是一个必不可少的因素。在未内皮化的同时，如出现抗血小板治疗中断、抗血小板药物抵抗、血栓体质或者血流减慢等因素，多种因素相互作用，就更易出现支架内晚期血栓[6]。另一方面，控制药物的释放引起的炎性反应。有研究发现，发生支架血栓的局部血管壁具有共同的炎性反应，形态学上表现为局部CD45+淋巴细胞和嗜酸粒细胞聚集为主的高敏免疫反应，高敏反应多发生于DES置入4个月后，此时洗脱药物基本上释放完毕，因此推测其发生最有可能与DES多聚载体有关[7]。目前的药物洗脱支架中，第一代以Cypher和Taxus为代表，第二代以Xience V和Endeavor为代表，Promus作为第三代已经开始进入临床。我们观察到第二代及第三代支架在血栓事件的发生率方面没有差异。而进口支架优于国产支架。 4 不足
本研究為单中心回顾性研究，样本量小;随访时间较短，部分支架仅仅观察了植入一年后的血栓形成事件，随着时间推移可能有更多的极晚期血栓事件的发生。
总之，不同类型支架之间其支架内血栓发生率，尤其是晚期、极晚期血栓发生率，存在一定差异。随着支架工艺的进步以及新的支架出现、新的抗血小板药物的上市，解决支架内血栓形成这一医学难题指日可待。
参考文献：
[1]Bergheanu SC，Van der Hoeven BL，Hassan AK，Dijkstra J，Rosendaal FR，Liem SS，Schalij MJ，Van der Bom JG，Jukema JW.Post-intervention IVUS is not predictive for very late in-stent thrombosis in drug-eluting stents.Acta Cardiol.2009 Oct;64（5）：611-6.
[2]Sambu N，Radhakrishnan A，Dent H，Calver AL，Corbett S，Gray H，Simpson IA，
Curzen N.Personalised antiplatelet therapy in stent thrombosis：observations from the Clopidogrel Resistance in Stent Thrombosis（CREST）registry.Heart.2012 May;98（9）：706-11.
[3]Kang SJ，Lee CW，Song L，et al.OCT analysis in patients with very late stent thrombusis，.J Am Coll Cardial Img 2013，6：695-703.
[4]Amabile N，Souteyrand G，Chostine S，et al.Very late stent thrombusis related to incomplete neointimal coverage or neoatherosclerotic plaque rupture identified by optical coherence tomography imagining.Euro Heart J Cardiovascular Imaging，2014，15：24-31.
[5]Ma YT，Huang D，Yang YN.[In-stent thrombosis in a patient with left main stem
stenosis and platelet disorder].Zhonghua Xin Xue Guan Bing Za Zhi.2010 May;38（5）：466-7.
[6]Undas A，Zalewski J，Krochin M，Siudak Z，Sadowski M，Pregowski J，Dudek D，
Janion M，Witkowski A，Zmudka K.Altered plasma fibrin clot properties are associated with in-stent thrombosis.Arterioscler Thromb Vasc Biol.2010 Feb;30（2）：276-82.Epub 2009 Nov 12
[7]Schutt R.Analysis of very late in-stent thrombosis in the EVASTENT patients.Am J Cardiol.2012 Apr 1;109（7）：1082;author reply 1082-3.
关键词：药物洗脱支架;支架内血栓
药物洗脱支架的出现，在冠状动脉介入治疗史上有着里程碑式的意义，在很大程度上解决了金属裸支架时代支架内再狭窄的问题，降低和延迟了患者经历再次血运重建的几率和时间。随着药物洗脱支架置入的增加，新的问题——支架内血栓形成开始引起临床医生的关注。目前，根据支架内血栓发生的时间分为急性期血栓、亚急性期血栓、晚期血栓和极晚期血栓。根据造影结果和临床情况分为确定的、极可能、可能的的支架内血栓。确定的支架内血栓除了需要相应的临床表现提示以外均需要造影或病理学证据;极可能的支架内血栓缺乏造影或病理证据，主要指术后30天内难以解释的死亡或任何时间的靶血管心肌梗死;可能的支架内血栓则定义为30天后发生的无法解释的死亡。支架内血栓形成的机制及相关危险因素较为复杂，目前普遍认为，早期血栓主要归因于手术操作和不适当的抗血小板治疗，晚期血栓的主要因素是对于双重抗血小板治疗的依从性，极晚期血栓则主要与晚期贴壁不良、内皮化不良、支架断裂以及过敏反应有关。
1 资料与方法
1.1资料
1.1.1入选标准：连续性入选我科2012年9月～2013年8月置入雷帕霉素或其衍生物药物洗脱支架的患者。
1.1.2 排除标准：行复杂术式的患者，如Culotte、Crush技术等;支架内再狭窄或支架内血栓形成需要再次植入支架的患者;经血栓弹力图证实AA或ADP抑制率不达标的患者;未规律接受12个月双联抗血小板治疗的患者;
1.2 方法 所有支架置入术均由同一术者及助手完成，术中支架置入后常规行球囊后扩张。共计346例入选，男性235例，女性111例，平均年龄（65.91±17.14）岁。根据所用支架类型分为Excel（吉威，中国）组、Endeavor（美敦力，美国）组和Promus（波士顿科学，美国）组。其中Excel组患者157例，Endeavor组患者111例，Promus组78例。三组患者在年龄、性别构成、吸烟、糖尿病病史等一般资料均无统计学差异。所有患者随访至2014年10月，平均至少随访1年。统计所有经冠状动脉造影确诊的支架内血栓形成事件，进行统计分析。
1.3 统计学方法 应用SPSS19.0统计软件进行统计学处理。统计学方法采用x2检验，P< 0.05认为存在统计学差异，P<0.01认为存在显著的统计学差异。
2 结果
Excel、Endeavor、Promus三组患者之间，急性、亚急性与晚期血栓形成发生率无统计学差异（P>0.05），但极晚期血栓事件的发生率，Excel组高于Endeavor及Promus（P<0.05）。见表1：
表1：不同类型支架不同时期血栓事件
3.讨论
支架内血栓形成的机制尚未完全阐明，主要原因是血小板的粘附和聚集以及由血小板诱发的血栓形成。金属支架作为异物，其表面的阳离子电荷作用可明显增加血小板的激活和血凝过程，血小板常在其表面沉积，金属支架表面生物-血流相容性降低，易诱发支架内血栓形成。支架置入后常导致局部动脉损伤，造成动脉损伤处的粥样硬化斑块破裂，血管内膜甚至中膜损伤，内皮暴露，释放血管性假血友病因子等粘连蛋白，导致血小板粘附、聚集和激活，激活的血小板释放TXA2，5-羟色胺、ADP及血小板因子，使得血小板进一步聚集，形成血栓。血小板活化后，还可显著地加速凝血酶的生成，激活凝血系统。同时血管内膜的损伤，组织因子的释放，又激活了内、外源性凝血途径[1]。
支架内血栓与手术操作、不适当的抗血小板治疗、双重抗血小板治疗的依从性、晚期贴壁不良、内皮化不良、新生动脉粥样硬化斑块破裂、支架断裂、过敏反应等多种因素有关[2-4]。而晚期贴壁不良、内皮化不良、支架断裂、过敏反应等因素均与支架本身的材质与工艺有一定的相关性，而这几个因素又恰恰已经被认为是支架内晚期与极晚期血栓形成的重要原因。因此，支架类型似乎可以被认为与晚期及极晚期血栓事件相关性较强，而与急性期与亚急性期血栓事件相关性较差。为了证明这一假设的真实性，我们将既往置入支架患者的血栓事件的发生率进行了相关的总结和比较。
为了尽可能减少干扰的因素，我们入选的所有患者均完成了12个月的标准双联抗血小板治疗，排除了药物依从性以造成的影响，并尽量减低不适当抗血小板治疗的影响。虽然目前关于血栓弹力图对于血小板抑制率的监测价值以及其结果对于支架内血栓形成的相关性尚存在争议，但我们接受支架治疗的患者术前均行血栓弹力图检查，最大程度上排除了血小板抑制率对于支架预后的影响。同时，所有手术由同一术者及助手完成，且均完成后扩张，尽量减少因手术操作造成的影响。另一方面，所有支架均为雷帕霉素或其衍生物洗脱支架，减少药物涂层不同对血栓发生率的影响。
统计学结果显示，不同类型支架血栓时间发生的几率差异，主要体现在极晚期血栓形成阶段。这与我们的假设相符。由于尽可能减少了手术操作的差异，减低了因支架覆盖病变不全、支架释放不充分、释放压力不足、支架貼壁不良等造成急性与亚急性血栓事件的风险，因此，不同支架在急性与亚急性期血栓事件上未体现出统计学差异。再次验证了急性期与亚急性期血栓主要与手术操作有关的共识。而极晚期血栓的差异，证实了不同类型支架对血管内皮、管壁等组织存在不同的影响有关，这与其工艺与材质有一定相关性。药物洗脱支架主要从两方面影响支架血栓形成的发生[5]：一方面，目前常用的药物包括雷帕霉素、紫杉醇等，它们有抑制血管平滑肌细胞的增殖和迁移，抑制血管内膜的增生、改善血管内皮功能，抑制炎性反应等作用。但这种抑制作用是非选择性的，如雷帕霉素和紫杉醇，在抑制血管平滑肌细胞增殖的同时也抑制了血管内皮细胞的增生和血管的再内皮化，导致血管的延迟愈合，是晚期血栓形成的主要原因。虽然血管未内皮化不是血栓形成的绝对条件，但是在支架内血栓发生过程中，内皮化延迟是一个必不可少的因素。在未内皮化的同时，如出现抗血小板治疗中断、抗血小板药物抵抗、血栓体质或者血流减慢等因素，多种因素相互作用，就更易出现支架内晚期血栓[6]。另一方面，控制药物的释放引起的炎性反应。有研究发现，发生支架血栓的局部血管壁具有共同的炎性反应，形态学上表现为局部CD45+淋巴细胞和嗜酸粒细胞聚集为主的高敏免疫反应，高敏反应多发生于DES置入4个月后，此时洗脱药物基本上释放完毕，因此推测其发生最有可能与DES多聚载体有关[7]。目前的药物洗脱支架中，第一代以Cypher和Taxus为代表，第二代以Xience V和Endeavor为代表，Promus作为第三代已经开始进入临床。我们观察到第二代及第三代支架在血栓事件的发生率方面没有差异。而进口支架优于国产支架。 4 不足
本研究為单中心回顾性研究，样本量小;随访时间较短，部分支架仅仅观察了植入一年后的血栓形成事件，随着时间推移可能有更多的极晚期血栓事件的发生。
总之，不同类型支架之间其支架内血栓发生率，尤其是晚期、极晚期血栓发生率，存在一定差异。随着支架工艺的进步以及新的支架出现、新的抗血小板药物的上市，解决支架内血栓形成这一医学难题指日可待。
参考文献：
[1]Bergheanu SC，Van der Hoeven BL，Hassan AK，Dijkstra J，Rosendaal FR，Liem SS，Schalij MJ，Van der Bom JG，Jukema JW.Post-intervention IVUS is not predictive for very late in-stent thrombosis in drug-eluting stents.Acta Cardiol.2009 Oct;64（5）：611-6.
[2]Sambu N，Radhakrishnan A，Dent H，Calver AL，Corbett S，Gray H，Simpson IA，
Curzen N.Personalised antiplatelet therapy in stent thrombosis：observations from the Clopidogrel Resistance in Stent Thrombosis（CREST）registry.Heart.2012 May;98（9）：706-11.
[3]Kang SJ，Lee CW，Song L，et al.OCT analysis in patients with very late stent thrombusis，.J Am Coll Cardial Img 2013，6：695-703.
[4]Amabile N，Souteyrand G，Chostine S，et al.Very late stent thrombusis related to incomplete neointimal coverage or neoatherosclerotic plaque rupture identified by optical coherence tomography imagining.Euro Heart J Cardiovascular Imaging，2014，15：24-31.
[5]Ma YT，Huang D，Yang YN.[In-stent thrombosis in a patient with left main stem
stenosis and platelet disorder].Zhonghua Xin Xue Guan Bing Za Zhi.2010 May;38（5）：466-7.
[6]Undas A，Zalewski J，Krochin M，Siudak Z，Sadowski M，Pregowski J，Dudek D，
Janion M，Witkowski A，Zmudka K.Altered plasma fibrin clot properties are associated with in-stent thrombosis.Arterioscler Thromb Vasc Biol.2010 Feb;30（2）：276-82.Epub 2009 Nov 12
[7]Schutt R.Analysis of very late in-stent thrombosis in the EVASTENT patients.Am J Cardiol.2012 Apr 1;109（7）：1082;author reply 1082-3.