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[摘要] 目的 探讨肿瘤乏氧细胞增敏剂甘氨双唑钠在鼻咽癌局部复发治疗的应用价值。方法 60例鼻咽癌首程根治性放疗后局部复发患者随机分为对照组(单纯放疗)、试验组(放疗 甘氨双唑钠),比较两组疗效和放射性损伤程度。结果 试验组完全缓解率、部分缓解率、1年生存率和1年无瘤生存率均高于对照组,差异显著。两组患者在放射性损伤程度方面均无显著性差异。结论 甘氨双唑钠可增强鼻咽癌局部复发灶放射治疗敏感性,同时不增加放疗的毒副反应。
[关键词] 肿瘤乏氧细胞; 甘氨双唑钠; 鼻咽癌; 复发
[中图分类号] R739.62 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701(2009)23-15-03
Glycididazole Sodium Used as an Hypoxic Tumor Cell Radiosensitizer in the Treatment for Recurrence of Nasopharyngeal Carcinoma
ZHOU Lu
Shunde Hospital of Traditional Chinese and Western Medicine,Guangdong 528333,China
[Abstract] ObjectiveTo study the effect of glycididazole sodium in the treatment for recurrence of nasopharyngeal carcinoma. MethodsSixty patients with recurrence of nasopharyngeal carcinoma were randomly divided into two groups,control group receiving radiotherapy and exprimental group receiving radiosensitizer. The clinical efficacy and radiation injury were compared in two groups. ResultsComplete remission rate,partial remission rate and one-year survival rate in the experimetnal group were significantly higher than those in control group.There was no significant difference in radiation injury between two groups. ConclusionGlycididazole sodium can be used as an hypoxic tumor cell radiosensitizer to improve the clinical efficacy of radiotherapy in the treatment for recurrence of nasopharyngeal carcinoma with no increase in the radiation injury.
[Key Words]Hypoxic tumor cell; Glycididazole sodium; Nasopharyngeal carcinoma; Recurrence
鼻咽癌(Nasopharyngeal carcinoma,NPC)是我國常见的恶性肿瘤之一,年发病率为(10～25)/10万,而广东省的鼻咽癌患者占了国内的60%。放射治疗被公认为鼻咽癌首选治疗方法。在鼻咽癌的放疗中经常会遇到放疗后肿瘤复发、放射抗拒等问题,即使是经过及时、正规的根治性放射治疗或综合放化疗,也难免有部分患者出现鼻咽和(或)颈部淋巴结的复发。目前认为复发的最主要的原因是由于实体瘤中存在10%～50%的乏氧细胞,它们对射线具有抗拒作用。而甘氨双唑钠(Glycididazole Sodium,CMNa)是目前国内外唯一一个正式在临床上应用的高效低毒的放化疗增敏剂[2]。Ⅱ、Ⅲ临床试验研究表明,CMNa对头颈部肿瘤、食管癌和肺癌等都有显著的疗效,尤其能明显提高患者的完全缓解率;安全性好,对心、肾功能无明显损伤;不增加放疗的毒副反应。我科自2004年以来其应用于局部复发性鼻咽癌二次放疗,现对其疗效及副反应作一总结。
2 结果
2.1 两组一般情况比较
两组患者在年龄、性别、病理类型和临床分期方面无显著性差异,治疗方案统一,具有可比性。见表1。
2.2 两组临床疗效比较
全部患者均按计划完成放疗,均接受1年的随访,随访时间6～48个月。其中8例患者出现骨转移,2例患者出现肝转移,1例患者出现肺转移。试验组完全缓解率、部分缓解率、1年生存率、1年无瘤生存率均高于对照组,差异显著(表2)。
2.3 两组副反应比较
两组患者在副反应发生率方面均无显著性差异。见表3。
3 讨论
鼻咽癌是华南地区常见的恶性肿瘤之一。鼻咽癌病理类型主要为非角化型未分化癌,同时由于鼻咽的解剖部位较深、解剖结构复杂,因此放射治疗一直是鼻咽癌的标准治疗手段。但正规的根治性放射治疗或综合放化疗后,仍有较大比例的患者出现复发。鼻咽癌单纯放射治疗的5年生存率仅50%左右,晚期鼻咽癌(Ⅲ、Ⅳ)的5年生存率更低,约10%～40%,治疗失败的主要原因是局部复发和远处转移[1]。
肿瘤患者放射治疗效果不满意其原因之一与肿瘤内存在乏氧细胞有关。1955年,Thomlinson和Gray发现恶性肿瘤内存在乏氧细胞,它们靠糖的无氧分解供能继续保持存活功能,虽不能分裂,但保持其增殖能力,一旦乏氧状态得到改善就能分裂,在放射治疗中这部分细胞不易杀死,成为肿瘤治疗后复发和转移的潜在根源[2]。很多研究证明,动物实体瘤中乏氧细胞常占整个细胞群体的10% ~ 50%,纤维肉瘤乏氧细胞比例则高达50%以上[3]。
乏氧细胞降低了肿瘤的放射敏感性。当肿瘤乏氧时,肿瘤内的血管内皮生长因子(VEGF)表达增多,促使肿瘤血管再生,致乏氧期间处于S期的细胞再氧合,引起DNA的复制,放射抗拒基因的合成增多而使肿瘤对放射治疗的抗拒性增加[4]。实体瘤中存在着10% ～50%的乏氧细胞,这些乏氧细胞在放疗中,如采用正常组织可耐受剂量照射,肿瘤的治愈率一般只能达到40%左右[5]。根据Fowler等的计算,直径为75mm的肿瘤,如果全部是有氧细胞,杀死90%所需的照射剂量为43Gy,如果全部乏氧细胞,则需要120Gy,可见肿瘤内的乏氧细胞与放射治疗的效果密切相关[6]。有文献报道头颈部鳞癌放疗后,1年无瘤生存率在PO2 1.3kPa者为78%,而PO2<1.3kPa者仅为22%,复发和不复发的中位PO2值为0.5kPa和2.3kPa[7]。
鼻咽癌放疗的一个关键问题是如何提高瘤内乏氧细胞的杀灭率。例如加大放疗的剂量,从而杀死对射线不敏感的肿瘤乏氧细胞。但这种方法在临床上受到一定程度的限制,因为放射剂量增加,会加重患者的不良反应,使其难以耐受而被迫终止治疗。另外如放疗和化疗药物联合应用,这也是提高肿瘤控制率、减少复发和远处转移的有效办法,但化疗药物仍然要信赖血供才能发挥作用,因此乏氧细胞对化疗药物的敏感性也较低,同时化疗药物的联合应用也增加了患者的经济负担和副反应。其他如吸氧和高压氧治疗,改善肿瘤乏氧细胞的乏氧状态,但吸氧时氧气很难到达远离毛细血管的乏氧细胞,而高壓氧需要专用设备,费用又比较昂贵。
甘氨双唑钠是一种新型的硝基咪唑类化合物,是我国自行开发、研制的一种新型放射增敏剂,与具有亲水性和亲肿瘤细胞的化学结构相连,形成一桥式结构,提高了增敏活性,解决了硝基咪唑类化合物毒副作用大、难用于临床的一大难题。药代动力学显示甘氨双唑钠在体内分布速度快且有亲肿瘤组织特性,对实体瘤乏氧细胞有明显的放射增敏作用。甘氨双唑钠能够转移肿瘤细胞受损分子上的电子,使损伤固定下来,加速肿瘤细胞的死亡;甘氨双唑钠对DNA修复酶,特别是聚合酶β有抑制作用,从而抑制肿瘤细胞中受损DNA分子的修复;抑制肿瘤乏氧细胞的潜在致死性损伤和亚致死性损伤修复,进而提高放化疗对肿瘤细胞的杀灭作用[8]。
本组研究表明,对于鼻咽癌局部复发灶,甘氨双唑钠增敏组完全缓解率、部分缓解率、1年生存率、1年无瘤生存率均高于对照组。同时,两组患者在副反应发生率方面均无显著性差异。综上可见,甘氨双唑钠可增强鼻咽癌局部复发灶放射治疗敏感性,同时不增加放疗的毒副反应,值得临床上推广应用。
[参考文献]
[1] Pua KC,Khoo AS,Yap YY,et al. Nasopharyngeal Carcinoma Database[J].Med J Malaysia,2008,63(Suppl C):59-62.
[2] De Ridder M,Verellen D,Verovski V,et al. Hypoxic tumor cell radiosensitization through nitric oxide[J]. Nitric Oxide,2008,19(2):164-169.
[3] Hoogsteen IJ,Marres HA,Bussink J,et al. Tumor microenvironment in head and neck squamous cell carcinomas:predictive value and clinical relevance of hypoxic markers[J]. Head Neck,2007,29(6):591-604.
[4] De Ridder M,Van Esch G,Engels B,et al. Hypoxic tumor cell radiosensitization:role of the iNOS/NO pathway[J]. Bull Cancer,2008,95(3):282- 291.
[5] Baumann RP,Penketh PG,Seow HA,et al. Generation of oxygen deficiency in cell culture using a two-enzyme system to evaluate agents targeting hypoxic tumor cells[J]. Radiat Res,2008,170(5):651-660.
[6] Tanabe K,Ito T,Nishimoto S. Molecular design of hypoxic tumor cell-targeting drugs and imaging probes[J]. Tanpakushitsu Kakusan Koso,2007,52(13 Suppl):1588-1593.
[7] Matta A,Ralhan R. Overview of current and future biologically based targeted therapies in head and neck squamous cell carcinoma[J]. Head Neck Oncol,2009,1(1):6.
[8] 蔡勇,李东明,孙艳,等. 甘氨双唑钠对恶性肿瘤放射增敏的临床研究[J]. 中华放射医学与防护杂志,2008,28(3):260-261.
(收稿日期:2009-04-14)
[关键词] 肿瘤乏氧细胞; 甘氨双唑钠; 鼻咽癌; 复发
[中图分类号] R739.62 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701(2009)23-15-03
Glycididazole Sodium Used as an Hypoxic Tumor Cell Radiosensitizer in the Treatment for Recurrence of Nasopharyngeal Carcinoma
ZHOU Lu
Shunde Hospital of Traditional Chinese and Western Medicine,Guangdong 528333,China
[Abstract] ObjectiveTo study the effect of glycididazole sodium in the treatment for recurrence of nasopharyngeal carcinoma. MethodsSixty patients with recurrence of nasopharyngeal carcinoma were randomly divided into two groups,control group receiving radiotherapy and exprimental group receiving radiosensitizer. The clinical efficacy and radiation injury were compared in two groups. ResultsComplete remission rate,partial remission rate and one-year survival rate in the experimetnal group were significantly higher than those in control group.There was no significant difference in radiation injury between two groups. ConclusionGlycididazole sodium can be used as an hypoxic tumor cell radiosensitizer to improve the clinical efficacy of radiotherapy in the treatment for recurrence of nasopharyngeal carcinoma with no increase in the radiation injury.
[Key Words]Hypoxic tumor cell; Glycididazole sodium; Nasopharyngeal carcinoma; Recurrence
鼻咽癌(Nasopharyngeal carcinoma,NPC)是我國常见的恶性肿瘤之一,年发病率为(10～25)/10万,而广东省的鼻咽癌患者占了国内的60%。放射治疗被公认为鼻咽癌首选治疗方法。在鼻咽癌的放疗中经常会遇到放疗后肿瘤复发、放射抗拒等问题,即使是经过及时、正规的根治性放射治疗或综合放化疗,也难免有部分患者出现鼻咽和(或)颈部淋巴结的复发。目前认为复发的最主要的原因是由于实体瘤中存在10%～50%的乏氧细胞,它们对射线具有抗拒作用。而甘氨双唑钠(Glycididazole Sodium,CMNa)是目前国内外唯一一个正式在临床上应用的高效低毒的放化疗增敏剂[2]。Ⅱ、Ⅲ临床试验研究表明,CMNa对头颈部肿瘤、食管癌和肺癌等都有显著的疗效,尤其能明显提高患者的完全缓解率;安全性好,对心、肾功能无明显损伤;不增加放疗的毒副反应。我科自2004年以来其应用于局部复发性鼻咽癌二次放疗,现对其疗效及副反应作一总结。
2 结果
2.1 两组一般情况比较
两组患者在年龄、性别、病理类型和临床分期方面无显著性差异,治疗方案统一,具有可比性。见表1。
2.2 两组临床疗效比较
全部患者均按计划完成放疗,均接受1年的随访,随访时间6～48个月。其中8例患者出现骨转移,2例患者出现肝转移,1例患者出现肺转移。试验组完全缓解率、部分缓解率、1年生存率、1年无瘤生存率均高于对照组,差异显著(表2)。
2.3 两组副反应比较
两组患者在副反应发生率方面均无显著性差异。见表3。
3 讨论
鼻咽癌是华南地区常见的恶性肿瘤之一。鼻咽癌病理类型主要为非角化型未分化癌,同时由于鼻咽的解剖部位较深、解剖结构复杂,因此放射治疗一直是鼻咽癌的标准治疗手段。但正规的根治性放射治疗或综合放化疗后,仍有较大比例的患者出现复发。鼻咽癌单纯放射治疗的5年生存率仅50%左右,晚期鼻咽癌(Ⅲ、Ⅳ)的5年生存率更低,约10%～40%,治疗失败的主要原因是局部复发和远处转移[1]。
肿瘤患者放射治疗效果不满意其原因之一与肿瘤内存在乏氧细胞有关。1955年,Thomlinson和Gray发现恶性肿瘤内存在乏氧细胞,它们靠糖的无氧分解供能继续保持存活功能,虽不能分裂,但保持其增殖能力,一旦乏氧状态得到改善就能分裂,在放射治疗中这部分细胞不易杀死,成为肿瘤治疗后复发和转移的潜在根源[2]。很多研究证明,动物实体瘤中乏氧细胞常占整个细胞群体的10% ~ 50%,纤维肉瘤乏氧细胞比例则高达50%以上[3]。
乏氧细胞降低了肿瘤的放射敏感性。当肿瘤乏氧时,肿瘤内的血管内皮生长因子(VEGF)表达增多,促使肿瘤血管再生,致乏氧期间处于S期的细胞再氧合,引起DNA的复制,放射抗拒基因的合成增多而使肿瘤对放射治疗的抗拒性增加[4]。实体瘤中存在着10% ～50%的乏氧细胞,这些乏氧细胞在放疗中,如采用正常组织可耐受剂量照射,肿瘤的治愈率一般只能达到40%左右[5]。根据Fowler等的计算,直径为75mm的肿瘤,如果全部是有氧细胞,杀死90%所需的照射剂量为43Gy,如果全部乏氧细胞,则需要120Gy,可见肿瘤内的乏氧细胞与放射治疗的效果密切相关[6]。有文献报道头颈部鳞癌放疗后,1年无瘤生存率在PO2 1.3kPa者为78%,而PO2<1.3kPa者仅为22%,复发和不复发的中位PO2值为0.5kPa和2.3kPa[7]。
鼻咽癌放疗的一个关键问题是如何提高瘤内乏氧细胞的杀灭率。例如加大放疗的剂量,从而杀死对射线不敏感的肿瘤乏氧细胞。但这种方法在临床上受到一定程度的限制,因为放射剂量增加,会加重患者的不良反应,使其难以耐受而被迫终止治疗。另外如放疗和化疗药物联合应用,这也是提高肿瘤控制率、减少复发和远处转移的有效办法,但化疗药物仍然要信赖血供才能发挥作用,因此乏氧细胞对化疗药物的敏感性也较低,同时化疗药物的联合应用也增加了患者的经济负担和副反应。其他如吸氧和高压氧治疗,改善肿瘤乏氧细胞的乏氧状态,但吸氧时氧气很难到达远离毛细血管的乏氧细胞,而高壓氧需要专用设备,费用又比较昂贵。
甘氨双唑钠是一种新型的硝基咪唑类化合物,是我国自行开发、研制的一种新型放射增敏剂,与具有亲水性和亲肿瘤细胞的化学结构相连,形成一桥式结构,提高了增敏活性,解决了硝基咪唑类化合物毒副作用大、难用于临床的一大难题。药代动力学显示甘氨双唑钠在体内分布速度快且有亲肿瘤组织特性,对实体瘤乏氧细胞有明显的放射增敏作用。甘氨双唑钠能够转移肿瘤细胞受损分子上的电子,使损伤固定下来,加速肿瘤细胞的死亡;甘氨双唑钠对DNA修复酶,特别是聚合酶β有抑制作用,从而抑制肿瘤细胞中受损DNA分子的修复;抑制肿瘤乏氧细胞的潜在致死性损伤和亚致死性损伤修复,进而提高放化疗对肿瘤细胞的杀灭作用[8]。
本组研究表明,对于鼻咽癌局部复发灶,甘氨双唑钠增敏组完全缓解率、部分缓解率、1年生存率、1年无瘤生存率均高于对照组。同时,两组患者在副反应发生率方面均无显著性差异。综上可见,甘氨双唑钠可增强鼻咽癌局部复发灶放射治疗敏感性,同时不增加放疗的毒副反应,值得临床上推广应用。
[参考文献]
[1] Pua KC,Khoo AS,Yap YY,et al. Nasopharyngeal Carcinoma Database[J].Med J Malaysia,2008,63(Suppl C):59-62.
[2] De Ridder M,Verellen D,Verovski V,et al. Hypoxic tumor cell radiosensitization through nitric oxide[J]. Nitric Oxide,2008,19(2):164-169.
[3] Hoogsteen IJ,Marres HA,Bussink J,et al. Tumor microenvironment in head and neck squamous cell carcinomas:predictive value and clinical relevance of hypoxic markers[J]. Head Neck,2007,29(6):591-604.
[4] De Ridder M,Van Esch G,Engels B,et al. Hypoxic tumor cell radiosensitization:role of the iNOS/NO pathway[J]. Bull Cancer,2008,95(3):282- 291.
[5] Baumann RP,Penketh PG,Seow HA,et al. Generation of oxygen deficiency in cell culture using a two-enzyme system to evaluate agents targeting hypoxic tumor cells[J]. Radiat Res,2008,170(5):651-660.
[6] Tanabe K,Ito T,Nishimoto S. Molecular design of hypoxic tumor cell-targeting drugs and imaging probes[J]. Tanpakushitsu Kakusan Koso,2007,52(13 Suppl):1588-1593.
[7] Matta A,Ralhan R. Overview of current and future biologically based targeted therapies in head and neck squamous cell carcinoma[J]. Head Neck Oncol,2009,1(1):6.
[8] 蔡勇,李东明,孙艳,等. 甘氨双唑钠对恶性肿瘤放射增敏的临床研究[J]. 中华放射医学与防护杂志,2008,28(3):260-261.
(收稿日期:2009-04-14)