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马培奇编译
中图分类号：R973.2
文献标识码：A
文章编号：1006-1533(2009)09-0407-02
2009年2月，欧盟委员会批准了由第一一三共和Eli Lilly两公司共同开发的一个口服抗血小板新药普拉格雷(prasugrel／Efient)，用于预防已接受急诊和将进行延迟经皮冠脉干预术的急性冠脉综合征患者的动脉粥样硬化性血栓形成(atherothrombosis)事件。这是普拉格雷在全球范围内首次获得批准。
1 领域背景
动脉粥样硬化性血栓形成是指这样一个过程：任何一次不可预知的动脉粥样硬化斑块的突然碎裂或剥落都会使血小板激活，形成血栓，即含已相互聚集血小板的血液凝块，进而导致心脏病发作或中风等严重疾病。在过去20多年中，抗血小板药物在降低动脉粥样硬化性血栓形成相关心血管发病率和死亡率方面发挥着重要作用。不过，抗血小板药物也存在会致用药者严重出血风险提高的主要缺陷。
阿司匹林(aspirin)作为抗血小板疗法的基石，能够抑制血小板激活后触发的血栓烷A2的合成，而血栓烷A2是血小板聚集的一种重要介质。另一主要抗血小板药物为噻吩并吡啶类药物氯毗格雷(clopigdorel／Plavix)，它可阻止血小板P2Y12二磷酸腺苷受体介导的血小板激活及聚集。由于临床研究证实，在阿司匹林中加用氯吡格雷能进一步降低急性冠脉综合征和接受经皮冠脉干预术后患者的动脉粥样硬化性血栓形成事件风险，故此联合抗血小板方案已在临床上得到广泛应用。2作用机理
二磷酸腺苷是一强力血小板激活剂，会在血管损伤后被释放到血流中，随后通过数种受体亚型产生药理效应。血小板P2Y12二磷酸腺苷受体亚型的激活与血小板聚集能力提高有关，而氯吡格雷经由细胞色素P450酶系代谢生成的活性代谢物正是这一受体亚型的不可逆抑制剂。氯吡格雷在临床和商业上均获得了巨大成功，但其局限性也在广泛应用中逐渐凸现，如仅具适度抗血小板作用、起效缓慢和患者间的疗效差异性大等，由此促使开发临床效果更好的P2Y12二磷酸腺苷受体拮抗剂。
与氯吡格雷一样，普拉格雷亦为噻吩并吡啶类药物，也通过活性代谢物与血小板P2Y12二磷酸腺苷受体的不可逆结合而产生血小板激活及聚集抑制效应。但普拉格雷抑制二磷酸腺苷诱导的血小板聚集作用较氯吡格雷更强，同时在患者中的抗血小板效力差异性更小，起效更迅速，而获得这些重要改进的原因被认为应主要归于该药能被更有效地吸收并转化为活性代谢物。
3 研究数据
普拉格雷用于接受经皮冠脉干预术后急性冠脉综合征(包括具中至高风险的不稳定型心绞痛、非ST段或ST段抬高的心肌梗死)患者的安全性和有效性已在一项大型、随机、双盲、平行组临床试验中与氯吡格雷进行了直接比较。该试验共包括13608例受试者，他们除分别接受普拉格雷或氯吡格雷外，还均同时服用阿司匹林和其它标准用药。
普拉格雷以首剂给予负荷剂量60 mg，然后一日1次口服10 mg方案使用；氯吡格雷以首剂给予负荷剂量300mg，然后一日1次口服75mg方案使用。普拉格雷和氯吡格雷的中值治疗期是14.5个月(最长15个月，最少随访6个月)。患者服用的阿司匹林剂量范围为75～325 mg／d。此外，根据医师的决定，患者也被允许接受其它药物如肝素类物质和糖蛋白Ⅱb／Ⅲa抑制剂的治疗：在每一治疗组中，为支持经皮冠脉干预术，约40％患者接受了糖蛋白Ⅱb／Ⅲa抑制剂的治疗；近98％患者接受了抗凝血酶药物(特别是低分子量肝素类物质)的治疗。
研究的主要疗效终点是心血管相关疾病死亡、非致死性心肌梗死或非致死性中风；主要安全性终点为严重出血发生率。研究结果显示，普拉格雷和氯吡格雷两组中达到主要疗效终点的患者比例分别为9.9％和12.1％，即普拉格雷组的主要缺血性心血管事件相对风险较氯吡格雷组低18.2％。进一步的分析还发现，普拉格雷的治疗益处主要来自显著降低了非致死性心肌梗死发生率。
但是，在疗效改善的同时，普拉格雷的严重出血风险有所提高：普拉格雷和氯吡格雷两组的严重出血发生率分别为2.4％和1.8％。总之，与氯吡格雷组相比，每1000例患者接受普拉格雷治疗可减少22例心肌梗死，同时增加5例非冠状动脉旁路移植术相关的严重出血发作病例。
主要依据上述研究数据，欧盟委员会已批准普拉格雷联用阿司匹林预防已接受急诊和将进行延迟经皮冠脉干预术的急性冠脉综合征患者的动脉粥样硬化性血栓形成事件。
4 临床地位
噻吩并吡啶类药物是可替代阿司匹林用于血小板抑制的第一类口服药物。其中噻氯匹定(tielopidine)和氯吡格雷都属前体药物，需经代谢生成活性代谢物后才能与血小板P2Y12二磷酸腺苷受体结合，进而产生抗血小板聚集效应。噻吩并吡啶类药物不会影响花生四烯酸的代谢，故与阿司匹林联用具有协同作用，临床上能更有效地减少动脉粥样硬化性血栓形成事件。
不过，随着了解到噻氯匹定存在罕见、但却严重的非出血性副反应，噻吩并吡啶类药物的实际应用已被主要限于氯吡格雷。需指出的是，尽管氯吡格雷多年前就已成为一种“金标准”噻吩并吡啶类药物，但其抗血小板效力的个体差异性很大，致使相当部分接受该药治疗患者不能获得适当的疗效，而这可能与编码负责代谢激活氯吡格雷的细胞色素P450酶系的基因变异有关。
普拉格雷为一新的口服有效噻吩并吡啶类药物。与氯毗格雷一样，普拉格雷也是一个无活性的前体药物，需经细胞色素P450酶系代谢转化至活性代谢物后才能不可逆地抑制血小板上的P2Y12二磷酸腺苷受体。普拉格雷的疗效优于氯吡格雷，这可以其药动学性质改善得到解释：普拉格雷具有更高的前体药物至活性代谢物转化率以及更高的生物利用度，所以起效更快并能降低个体间的疗效差异，更大程度地降低主要缺血性心血管事件发生率。
普拉格雷优于氯吡格雷的这些益处已经得到一项大型临床试验研究结果的确认。但研究也发现，普拉格雷治疗的严重出血发生率更高，特别是在有既往脑血管事件史、体重＜60kg或年龄≥75岁这三类人群中最为显著。为此，目前已不推荐这三类人群使用普拉格雷。普拉格雷在糖尿病人群中的出血并发症风险没有提高。
总之，普拉格雷用于接受经皮冠脉干预术且出血风险较低的急性冠脉综合征患者安全并高度有效。由于起效迅速，普拉格雷也具有与糖蛋白Ⅱb／Ⅲa抑制剂竞争的潜力(至少在动脉粥样硬化性血栓形成事件风险较低的急性冠脉综合征人群中)。此外，与抗凝血酶药物如比伐卢定(bivalirudin)等联用也是普拉格雷的一个颇有前途的研究项目。
5 市场前景
口服抗血小板药物在治疗急性冠脉综合征，尤其是在预防已接受经皮冠脉干预术后患者的动脉粥样硬化性血栓形成事件方面起着重要作用。2008年，全球口服抗血小板药物市场价值约达125亿美元(占总抗血栓形成药物市场的58％)，其中在美国的销售额为51亿美元，占该市场的41％份额。
Bristol-Myers Squibb和Sanofi-Aventis两公司共同销售的氯吡格雷在口服抗血小板药物市场上占绝对主导地位，2008年的全球总销售额接近82亿美元，占该市场的66％份额。在美国，氯吡格雷主要用于治疗急性冠脉综合征和预防中风，此两用途分别占其总处方量的66％和26％。不过，氯吡格雷的某些缺陷也已逐渐被人认识。例如，氯吡格雷对存在某些细胞色素P450酶系变异个体没有活性(不能转化生成活性代谢物)，这类个体占全部患者数的20％～30％。相比之下，新近获得欧盟批准的普拉格雷已经临床研究证实，其具有较氯吡格雷更强的抗血小板效力和更快的起效时间，能更有效地降低急性冠脉综合征患者的心血管事件发生率。但普拉格雷的严重出血风险有所提高，这可能会对该药的实际应用产生负面影响。另外，因氯吡格雷在欧、美的专利保护将分别于2011年和2012年期满，而其它在研新型口服抗血小板药物又可能呈现更好的安全性，特别是现已处临床开发后期阶段的可逆性血小板P2Y12二磷酸腺苷受体抑制剂替卡瑞劳(ticagrelor)和凝血酶受体激动剂SCH530348等，故普拉格雷进入市场的时机也极具挑战性。综合上述事实，有关分析家们预测，普拉格雷最可能在2013年达到最高年销售额15亿美元。
中图分类号：R973.2
文献标识码：A
文章编号：1006-1533(2009)09-0407-02
2009年2月，欧盟委员会批准了由第一一三共和Eli Lilly两公司共同开发的一个口服抗血小板新药普拉格雷(prasugrel／Efient)，用于预防已接受急诊和将进行延迟经皮冠脉干预术的急性冠脉综合征患者的动脉粥样硬化性血栓形成(atherothrombosis)事件。这是普拉格雷在全球范围内首次获得批准。
1 领域背景
动脉粥样硬化性血栓形成是指这样一个过程：任何一次不可预知的动脉粥样硬化斑块的突然碎裂或剥落都会使血小板激活，形成血栓，即含已相互聚集血小板的血液凝块，进而导致心脏病发作或中风等严重疾病。在过去20多年中，抗血小板药物在降低动脉粥样硬化性血栓形成相关心血管发病率和死亡率方面发挥着重要作用。不过，抗血小板药物也存在会致用药者严重出血风险提高的主要缺陷。
阿司匹林(aspirin)作为抗血小板疗法的基石，能够抑制血小板激活后触发的血栓烷A2的合成，而血栓烷A2是血小板聚集的一种重要介质。另一主要抗血小板药物为噻吩并吡啶类药物氯毗格雷(clopigdorel／Plavix)，它可阻止血小板P2Y12二磷酸腺苷受体介导的血小板激活及聚集。由于临床研究证实，在阿司匹林中加用氯吡格雷能进一步降低急性冠脉综合征和接受经皮冠脉干预术后患者的动脉粥样硬化性血栓形成事件风险，故此联合抗血小板方案已在临床上得到广泛应用。2作用机理
二磷酸腺苷是一强力血小板激活剂，会在血管损伤后被释放到血流中，随后通过数种受体亚型产生药理效应。血小板P2Y12二磷酸腺苷受体亚型的激活与血小板聚集能力提高有关，而氯吡格雷经由细胞色素P450酶系代谢生成的活性代谢物正是这一受体亚型的不可逆抑制剂。氯吡格雷在临床和商业上均获得了巨大成功，但其局限性也在广泛应用中逐渐凸现，如仅具适度抗血小板作用、起效缓慢和患者间的疗效差异性大等，由此促使开发临床效果更好的P2Y12二磷酸腺苷受体拮抗剂。
与氯吡格雷一样，普拉格雷亦为噻吩并吡啶类药物，也通过活性代谢物与血小板P2Y12二磷酸腺苷受体的不可逆结合而产生血小板激活及聚集抑制效应。但普拉格雷抑制二磷酸腺苷诱导的血小板聚集作用较氯吡格雷更强，同时在患者中的抗血小板效力差异性更小，起效更迅速，而获得这些重要改进的原因被认为应主要归于该药能被更有效地吸收并转化为活性代谢物。
3 研究数据
普拉格雷用于接受经皮冠脉干预术后急性冠脉综合征(包括具中至高风险的不稳定型心绞痛、非ST段或ST段抬高的心肌梗死)患者的安全性和有效性已在一项大型、随机、双盲、平行组临床试验中与氯吡格雷进行了直接比较。该试验共包括13608例受试者，他们除分别接受普拉格雷或氯吡格雷外，还均同时服用阿司匹林和其它标准用药。
普拉格雷以首剂给予负荷剂量60 mg，然后一日1次口服10 mg方案使用；氯吡格雷以首剂给予负荷剂量300mg，然后一日1次口服75mg方案使用。普拉格雷和氯吡格雷的中值治疗期是14.5个月(最长15个月，最少随访6个月)。患者服用的阿司匹林剂量范围为75～325 mg／d。此外，根据医师的决定，患者也被允许接受其它药物如肝素类物质和糖蛋白Ⅱb／Ⅲa抑制剂的治疗：在每一治疗组中，为支持经皮冠脉干预术，约40％患者接受了糖蛋白Ⅱb／Ⅲa抑制剂的治疗；近98％患者接受了抗凝血酶药物(特别是低分子量肝素类物质)的治疗。
研究的主要疗效终点是心血管相关疾病死亡、非致死性心肌梗死或非致死性中风；主要安全性终点为严重出血发生率。研究结果显示，普拉格雷和氯吡格雷两组中达到主要疗效终点的患者比例分别为9.9％和12.1％，即普拉格雷组的主要缺血性心血管事件相对风险较氯吡格雷组低18.2％。进一步的分析还发现，普拉格雷的治疗益处主要来自显著降低了非致死性心肌梗死发生率。
但是，在疗效改善的同时，普拉格雷的严重出血风险有所提高：普拉格雷和氯吡格雷两组的严重出血发生率分别为2.4％和1.8％。总之，与氯吡格雷组相比，每1000例患者接受普拉格雷治疗可减少22例心肌梗死，同时增加5例非冠状动脉旁路移植术相关的严重出血发作病例。
主要依据上述研究数据，欧盟委员会已批准普拉格雷联用阿司匹林预防已接受急诊和将进行延迟经皮冠脉干预术的急性冠脉综合征患者的动脉粥样硬化性血栓形成事件。
4 临床地位
噻吩并吡啶类药物是可替代阿司匹林用于血小板抑制的第一类口服药物。其中噻氯匹定(tielopidine)和氯吡格雷都属前体药物，需经代谢生成活性代谢物后才能与血小板P2Y12二磷酸腺苷受体结合，进而产生抗血小板聚集效应。噻吩并吡啶类药物不会影响花生四烯酸的代谢，故与阿司匹林联用具有协同作用，临床上能更有效地减少动脉粥样硬化性血栓形成事件。
不过，随着了解到噻氯匹定存在罕见、但却严重的非出血性副反应，噻吩并吡啶类药物的实际应用已被主要限于氯吡格雷。需指出的是，尽管氯吡格雷多年前就已成为一种“金标准”噻吩并吡啶类药物，但其抗血小板效力的个体差异性很大，致使相当部分接受该药治疗患者不能获得适当的疗效，而这可能与编码负责代谢激活氯吡格雷的细胞色素P450酶系的基因变异有关。
普拉格雷为一新的口服有效噻吩并吡啶类药物。与氯毗格雷一样，普拉格雷也是一个无活性的前体药物，需经细胞色素P450酶系代谢转化至活性代谢物后才能不可逆地抑制血小板上的P2Y12二磷酸腺苷受体。普拉格雷的疗效优于氯吡格雷，这可以其药动学性质改善得到解释：普拉格雷具有更高的前体药物至活性代谢物转化率以及更高的生物利用度，所以起效更快并能降低个体间的疗效差异，更大程度地降低主要缺血性心血管事件发生率。
普拉格雷优于氯吡格雷的这些益处已经得到一项大型临床试验研究结果的确认。但研究也发现，普拉格雷治疗的严重出血发生率更高，特别是在有既往脑血管事件史、体重＜60kg或年龄≥75岁这三类人群中最为显著。为此，目前已不推荐这三类人群使用普拉格雷。普拉格雷在糖尿病人群中的出血并发症风险没有提高。
总之，普拉格雷用于接受经皮冠脉干预术且出血风险较低的急性冠脉综合征患者安全并高度有效。由于起效迅速，普拉格雷也具有与糖蛋白Ⅱb／Ⅲa抑制剂竞争的潜力(至少在动脉粥样硬化性血栓形成事件风险较低的急性冠脉综合征人群中)。此外，与抗凝血酶药物如比伐卢定(bivalirudin)等联用也是普拉格雷的一个颇有前途的研究项目。
5 市场前景
口服抗血小板药物在治疗急性冠脉综合征，尤其是在预防已接受经皮冠脉干预术后患者的动脉粥样硬化性血栓形成事件方面起着重要作用。2008年，全球口服抗血小板药物市场价值约达125亿美元(占总抗血栓形成药物市场的58％)，其中在美国的销售额为51亿美元，占该市场的41％份额。
Bristol-Myers Squibb和Sanofi-Aventis两公司共同销售的氯吡格雷在口服抗血小板药物市场上占绝对主导地位，2008年的全球总销售额接近82亿美元，占该市场的66％份额。在美国，氯吡格雷主要用于治疗急性冠脉综合征和预防中风，此两用途分别占其总处方量的66％和26％。不过，氯吡格雷的某些缺陷也已逐渐被人认识。例如，氯吡格雷对存在某些细胞色素P450酶系变异个体没有活性(不能转化生成活性代谢物)，这类个体占全部患者数的20％～30％。相比之下，新近获得欧盟批准的普拉格雷已经临床研究证实，其具有较氯吡格雷更强的抗血小板效力和更快的起效时间，能更有效地降低急性冠脉综合征患者的心血管事件发生率。但普拉格雷的严重出血风险有所提高，这可能会对该药的实际应用产生负面影响。另外，因氯吡格雷在欧、美的专利保护将分别于2011年和2012年期满，而其它在研新型口服抗血小板药物又可能呈现更好的安全性，特别是现已处临床开发后期阶段的可逆性血小板P2Y12二磷酸腺苷受体抑制剂替卡瑞劳(ticagrelor)和凝血酶受体激动剂SCH530348等，故普拉格雷进入市场的时机也极具挑战性。综合上述事实，有关分析家们预测，普拉格雷最可能在2013年达到最高年销售额15亿美元。