论文部分内容阅读
[摘要]目的：探討2%卡替洛尔滴眼液联合脉冲染料激光（595nm）治疗婴儿血管瘤的临床疗效及安全性。方法：收集笔者医院门诊婴儿血管瘤186例，随机将符合入组标准的患儿分为卡替洛尔治疗组59例，脉冲染料激光治疗组63例及卡替洛尔联合脉冲染料激光治疗组64例，观察比较三组临床疗效及不良反应。结果：联合治疗组治疗1、3、6个月后有效率分别为35.93%、76.56%、90.62%，均高于卡替洛尔治疗组（11.86%、54.23%、72.88%）及脉冲染料激光治疗组（17.46%、53.96%、68.25%），差异具有统计学意义（P<0.05）。而卡替洛尔治疗组与脉冲染料激光治疗组治疗1、3、6个月后有效率比较，无显著性差异（P>0.05）。不良反应主要是湿疹和溃疡，联合治疗组不良反应发生率3.13%，均低于卡替洛尔治疗组（16.95%）及脉冲染料激光治疗组的不良反应发生率（17.46%），差异具有统计学意义（P<0.05）;而卡替洛尔治疗组不良反应发生率与脉冲染料激光治疗组比较无显著性差异（P>0.05）。结论：2%卡替洛尔滴眼液联合脉冲染料激光（595nm）治疗中、低风险的浅表性婴儿血管瘤，能够提高临床治疗有效率，减少不良反应发生率，具有较好的临床疗效和安全性。
[关键词]血管瘤;卡替洛尔;595nm脉冲染料激光;联合治疗;临床疗效
[中图分类号]R732.2 [文献标志码]A [文章编号]1008-6455（2021）08-0072-04
Efficacy and Safety of 2% Cartilolol Solution Combined with Pulsed Dye Laser （595nm） in the Treatment of Infant Hemangiomas
WANG Pan，ZHENG Yuan-quan，LU Jing-jing，FU Gui-li
[Department of Dermatology， Wuhan Children’s Hospital（Wuhan Maternal and Child Healthcare Hospital），Tongji Medical College，Huazhong University of Science & Technology，Wuhan 430016，Hubei，China]
Abstract： Objective To explore the clinical efficacy and safety of 2% cartilolol solution combined with pulsed dye laser （595nm） in the treatment of infant hemangiomas. Methods 186 children with hemangiomas in our outpatient clinic. Based on the double-blind principle and random number table grouping method， the selected subjects were randomly divided into the cartilolol treatment group （59 cases）， the pulse dye laser treatment group （63 cases）， and the cartilolol combined pulse dye laser （595nm） Treatment group （64 cases）. Observe clinical efficacy and adverse reactions. Observe the clinical efficacy and adverse reactions of each group. Results The effective rate （39.06%， 76.56%，90.62%） 1， 3， 6 months after treatment in the combined treatment group was higher than that of the cartilolol treatment group （11.86%，54.23%，72.88%） and the pulse dye laser treatment group （17.46%， 53.96%，68.25%）. The difference was statistically significant （P<0.05） in each group. In the incidence of adverse reactions， the incidence of adverse reactions in the combined treatment group （3.13%） was lower than that of the cartilolol treatment group （16.95%） and the pulse dye laser treatment group （17.46%），and the difference was statistically significant（P<0.05）.The incidence of adverse reactions in the cartilolol treatment groupwas not significantly different from that in the pulse dye laser treatment group （P>0.05）. Conclusion In the treatment of low and medium risk infant hemangioma， 2% cartilolol combined with pulsed dye laser （595nm） treatment can improve the efficiency of clinical treatment and reduce the incidence of adverse reactions. The combined treatment has better clinical efficacy and safety. Key words：hemangioma; cartilolol; pulsed dye laser （595nm）;combination therapy;clinical effect
婴儿血管瘤（Infantile hemangioma，IH）是婴幼儿时期最常见的良性肿瘤，发病率为4%～5%，约60%发生在头面部，躯干及四肢占30%～40%[1]。临床上根据其疾病的发展过程，分为增殖期、稳定期及消退期[2]。处于增殖期的IH患儿通常合并皮肤破溃、感染及瘢痕等严重不良反应[3]，因此，早期的干预治疗尤为重要。根据Luu和Frieden的建议，将IH分为3个风险等级[4]。中低风险IH的治疗方案可选择局部治疗，主要包括外用β受体阻滞剂及脉冲染料激光治疗等方法。本研究观察外用2%卡替洛尔滴眼液联合脉冲染料激光治疗IH的疗效并进行随访，评估其临床疗效及安全性。
1 资料和方法
1.1 一般资料：本研究通过华中科技大学同济医学院附属武汉儿童医院医学伦理委员会讨论同意，选取笔者医院2017年10月-2020年10月皮肤科门诊就诊的IH患儿。根据病史、体征及局部彩超确诊为浅表性IH。符合标准的患儿共186例，将其随机分为三组。卡替洛尔治疗组（治疗A组）：59例，男29例，女30例，平均年龄（3.17±1.64）个月，其中头颈部30例、躯干部18例、四肢11例，皮损面积平均（10.00±3.23）cm2;脉冲染料激光治疗组（治疗B组）：63例，男32例，女31例，平均年龄（3.78±1.78）个月，其中头颈部32例、躯干部19例、四肢12例，皮损面积平均（11.00±2.65）cm2;2%卡替洛尔滴眼液联合脉冲染料激光（595nm）联合治疗组（治疗C组）：64例，男32例，女32例，平均年龄（3.34±1.74）个月;头颈部3例、躯干部20例、四肢1例，皮损面积平均（10.00±2.95）cm2。三组患儿在性别、年龄、发病部位及皮损面积上比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。见表1。
1.2 纳入和排除标准：纳入标准：①年龄1～6个月;②根据国際分级为中、低风险血管瘤;③皮损深度在彩色多普勒下≤3mm;④患儿生命体征稳定;⑤能够按规定接受治疗;⑥家长或法定监护人自愿参加并签署知情同意书。排除标准：①有β受体阻滞剂过敏史;②心电图提示：Ⅱ～Ⅲ度房室传导阻滞;③窦性心动过缓、心力衰竭;④临床上符合浅表性IH的标准，但为皮损深度在彩色多普勒下>3mm，皮损为深在性或混合性、处于非增殖期、风险等级为高风险的IH[4];⑤支气管哮喘及有气道敏感性疾病;⑥雷诺综合征或其他周围血管疾病;⑦正在参加另一项临床研究的患者;⑧经其他方案治疗者。
1.3 终止标准：①发生严重不良反应事件者;②治疗1个月后瘤体增大超过20%。
1.4 方法：采用随机对照研究，治疗A组：给予2%卡替洛尔滴眼液（中国大冢制药有限公司，国药准字号：H10950121）湿敷，具体如下：①将医用纱布对折3～4层沿皮损处修剪等大范围;②2%卡替洛尔眼药水均匀倒入医用纱布至完全浸湿，不向外滴水为合适;③将完全浸湿的纱布湿敷皮损处并用保鲜膜封包以增加药物的渗透，每天2次，每次1h，两次间隔12h[5];治疗B组：采用Vbeam 595nm脉冲染料激光（美国Candela公司）治疗，每隔1个月治疗1次，具体参数：光斑7mm，能量密度10～11J/cm2、脉宽3～10ms、动态冷却持续时间30ms（20ms），间隔20ms，依据患儿治疗情况适当调整;治疗C组：采用Vbeam 595nm脉冲染料激光，方法同治疗B组。激光治疗后，皮损处外用夫西地酸软膏1周，预防感染;然后给予2%卡替洛尔眼药水湿敷（具体步骤同治疗A组）直至下一次激光治疗前。随访并记录三组治疗1、3、6个月后的疗效指标及不良反应发生率。
1.5 疗效指标：选择3名有丰富临床经验的皮肤科医生，根据瘤体颜色和范围变化，采用视觉模拟评分法（Visual analogue scale，VAS）双盲评价，取多数为评价结果。然后主要根据Achauer提出的国际Ⅳ级分类法[6]：Ⅰ级：瘤体治疗前后对比消退0～25%;Ⅱ级：瘤体治疗前后对比消退26%～50%;Ⅲ级：瘤体治疗前后对比消退51%～75%;Ⅳ级：瘤体治疗前后对比消退76%～100%。治疗有效率=（Ⅱ+Ⅲ+Ⅳ）例数/总例数×100%。
1.6 不良反应情况：治疗前后均由笔者科室门诊专人用数码相机照相，并保持光线及拍摄角度一致，相机采用佳能专业单反数码相机，白平衡及焦距尽量一致，记录瘤体大小、颜色及质地等变化。治疗前后密切观察瘤体是否起疹、脱皮、发红、变白及破溃糜烂[7-8];每次复诊复查心电图、随机血糖、血压及肝肾功能等，以监测系统不良反应出现[9-10]，若出现治疗1个月后瘤体增大超过20%的，治疗方案应升级为口服普萘洛尔治疗。治疗过程中记录患儿睡眠障碍、四肢湿冷、腹泻及呕吐等不良反应发生情况。不良反应发生率=不良反应发生例数/总例数×100%。
1.7 统计学分析：采用SPSS 13.0统计软件，计量资料采用均数±标准差表示，治疗有效率及不良反应发生率计数资料之间两两比较均进行χ2检验，计量资料之间的两两比较用t检验，以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 治疗效果：本研究随访6个月，未出现终止标准的病例，三组患儿均坚持遵医嘱完成治疗，治疗后瘤体大小较前缩小、颜色变淡，且质地变软;瘤体均得到有效控制。典型病例见图1。治疗C组在治疗1、3、6个月后有效率分别为35.93%、76.56%、90.63%，均高于治疗A组的有效率（11.86%、54.23%、72.88%）及治疗B组的有效率（17.46%、53.96%、68.25%），差异具有统计学意义（P<0.05）;而治疗A组与治疗B组在治疗1、3、6个月后有效率比较，无显著性差异（P>0.05），见表2。 通过线性相关检验显示随着治疗时间的增加，三组治疗有效率逐渐增高，疗程和疗效呈正相关（P<0.05），见表3。 2.2 不良反應发生情况：本研究通过复查心电图、随机血糖、血压及肝肾功能，未发现心率缓慢、低血压、低血糖及肝肾功能损伤等系统不良反应;也未出现梦魇、四肢湿冷、腹泻、呕吐等不良反应。不良反应的发生率均发生在局部，表现为用药后局部出现溃疡、湿疹。治疗C组不良反应发生率3.13%，低于治疗A组（16.95%）及治疗B组（17.46%），差异具有统计学意义（P<0.05）;而治疗A组不良反应发生率与治疗B组比较无显著差异性（P>0.05），见表4。
3 讨论
IH是由胚胎期间的血管组织增生而形成的，以血管内皮细胞异常增生为特点，发生在皮肤和软组织的良性肿瘤[11]。外用β受体阻滞剂是Guo S等[12]2010年报道的，他对1例4个月大的眼睑浅表IH给予0.5%噻吗洛尔滴眼液外用治疗，治疗5周后血管瘤的厚度、面积都明显减小。在随后的4个月，患儿显示对局部应用噻吗洛尔耐受良好，未出现局部或全身不良反应，目前已广泛用于临床。
卡替洛尔是一种非选择性β受体阻滞剂，目前β受体阻滞剂治疗血管瘤的机制仍在研究中，可能的机制有：①早期效应可能是在血管内皮细胞中通过抑制内皮一氧化氮合酶（eNOS）活性和表达降低，引起血流动力学改变，从而使血管瘤颜色变浅、质地变软[13];②中期效应可能是阻断血管形成的信号通路，包括eNOS/VEGF通路及mTOR/p70S6K/HIF-1α/VEGF通路等，导致血管瘤停止生长[14-16];③晚期效应可能是诱导IH内皮细胞的凋亡和IH干细胞向脂肪细胞分化而引起肿瘤退化[17]。脉冲染料激光是目前临床最常用于治疗浅表性血管瘤的激光器，主要是使血红蛋白吸收光能产生热量破坏、凝固，阻塞血管，并且热量传导至血管壁，导致选择性微血管损伤闭合[18]。本研究经过联合治疗后，有效率逐渐增高，疗程和疗效呈正相关，说明对于中低度风险的血管瘤患儿，联合治疗随着疗程的增加，治疗效果也逐渐增加，疗效显著。联合治疗组在治疗1、3、6个月后有效率均高于卡替洛尔治疗组及脉冲染料激光治疗组。笔者认为2%卡替洛尔滴眼液联合脉冲染料激光（595nm）治疗可以互相增加疗效，联合治疗的疗效要优于单一治疗方案。
本研究通过复查心电图、随机血糖、血压及肝肾功能，未出现心率缓慢、低血压、低血糖及肝肾功能损伤等系统不良反应;也未出现梦魇、四肢湿冷、腹泻、呕吐等不良反应。卡替洛尔是一种非选择性β受体阻滞剂，因特有的内在拟交感活性，降低由于阻断β受体所产生对心肌的抑制作用、房室传导阻滞以及呼吸困难等不良反应，对心血管及呼吸系统的影响较小，故应用于婴儿更加安全[19]。其次，研究表明外用β受体阻滞剂，其药物在皮肤中的剂量积累比例为10.4%～36.6%，只有极少的药物剂量透过皮肤进入血液系统，因此，很少出现包括溃疡和湿疹的局部以及全身不良反应[20]。本文研究结果表明，联合治疗组不良反应发生率均低于卡替洛尔治疗组及脉冲染料激光治疗组。血管瘤主要的并发症是在增殖期出现局部的破溃、感染以及瘢痕形成，因此，联合治疗能更快控制血管瘤的增殖，避免局部溃疡的产生;血管瘤形成后出现表皮变薄，皮肤屏障功能下降，更易出现湿疹[21]，联合治疗能更有效促进血管瘤的消退，从而减少湿疹的发生。
综上所述，2%卡替洛尔滴眼液联合脉冲染料激光（595nm）治疗中、低风险的婴儿血管瘤，可明显提高临床治疗有效率，减少不良反应发生率，具有良好的临床疗效和安全性，但目前仍缺乏确切的药物浓度和使用量这方面的研究。希望以后有更多这方面的研究，让更多的血管瘤患儿获益。
[参考文献]
[1]Smithson SL，Rademaker M，Adams S，et al.Consensus statement for the treatment of infantile haemangiomas with propranolol[J].Australas J Dermatol，2017，58（2）：155-159.
[2]Babiak-Choroszczak L，Gi?ewska-Kacprzak K，Dawid G，et al.Safety assessment during initiation and maintenance of propranolol therapy for infantile hemangiomas[J].Adv Clin Exp Med，2019，28（3）：375-384.
[3]Léauté-Labrèze C，Hoeger P，Mazereeuw-Hautier J，et al.Arandomized，controlled trial of oral propranolol in infantile hemangioma[J].N Engl J Med，2015，372（8）：735-746.
[4]Lu M，Frieden IJ.Haemangioma：clinical course，complications and management[J].Br J Dermatol，2013，169（1）：20-30.
[5]陈日新，陈婧弘，刘成印，等.2%卡替洛尔滴眼液联合595nm脉冲染料激光治疗婴儿浅表性血管瘤的临床疗效及安全性[J].皮肤性病诊疗学杂志，2018，25（3）：156-160.
[6]Achauer BM，Chang CJ.Vander Kam VM.Management of hemangioma of infancy：review of 245 patients[J].Plast Reconstr Surg，1999，99（5）：1301-1308.
[7]李丽，王华，王榴慧，等.多磺酸黏多糖减少中、低风险婴儿血管瘤治疗后发生湿疹及皮肤萎缩的多中心研究[J].中华皮肤科杂志，2019，52（10）：779-784. [8]O Brien KF，Shah SD，Pope E，et al.Late growth of infantile hemangiomas in children>3 years of age：a retrospective study[J].J Am Acad Dermatol，2019，80（2）：493-499.
[9]王佳静，王绪凯.0.5%马来酸噻吗洛尔溶液联合普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤的不良反应观察[J].中国口腔颌面外科杂志，2014，12（6）：539-542.
[10]Frommelt P，Juern A，Siegel D，et al.Adverse events in young and preterm infants receiving topical timolol for infantile hemangioma[J]. Pediatr Dermatol，2016，33（4）：405-414.
[11]李麗，马琳，王华，等.β受体阻滞剂治疗婴儿血管瘤中国专家共识[J].中华皮肤科杂志，2020，53（7）：493-500.
[12]Guo S，NiN，Topical treatment for capillary hemangioma of the eyelid using-bloker solution [J].Arch Ophthalmol，2010，128（2）：255-256.
[13]Wei-Kang Pan，Peng Li，Zheng-Tuan Guo，et al.Propranolol induces regression of hemangioma cells via the down-regulation of the PI3K/Akt/eNOS/VEGF pathway[J].Pediatr Blood Cancer，2015，62（8）：1414-1420.
[14]Sylvie Lamy，Marie-Paule Lachambre，Simon Lord-Dufour，et al.Propranolol suppresses angiogenesis in vitro：inhibition of proliferation migration，and differentiation of endothelial cells[J].Vascul Pharmacol，2010，53（5-6）：200-208.
[15]Wei-li Yuan，Zhi-lei Jin，Jing-jian Wei，et al.Propranolol given orally for proliferating infantile haemangiomas：analysis of efficacy and serological changes in vascular endothelial growth factor and endothelial nitric oxide synthase in 35 patients[J].Br J Oral Maxillofac Surg，2013，51（7）：656-661.
[16]Dongfan Li，Peng Li，Zhengtuan Guo，et al.Downregulation of miR-382 by propranolol inhibits the progression of infantile hemangioma via the PTEN-mediated AKT/mTOR pathway[J].Int J Mol Med，2017，39（3）：757-763.
[17]Xiaorong Ma，Tinghui Zhao，Tianxiang Ouyang，et al.Propranolol enhanced adipogenesis instead of induction of apoptosis of hemangiomas stem cells[J].Int J Clin Exp Pathol，2014，7（7）：3809-3817.
[18]王娇，黄曦.婴幼儿血管瘤的激光治疗进展[J].中国激光医学杂志，2014，23（3）：166-169.
[19]孙兴怀，王丽天.2%卡替洛尔滴眼液的拟交感神经活性作用的临床研究[J].上海医学，1999，22（5）：3-5.
[20]Adenmola JI，Chow CA，Wester RC，et al.Metabolism of propranolol during percutaneous absorption in human skin[J].J Pharm Sci，1993，82（8）：767-770.
[21]刘笑宇，李丽，尉莉，等.2%卡替洛尔溶液局部治疗婴儿血管瘤的疗效及安全性研究[J].临床皮肤科杂志，2017，46（1）：68-70.
[收稿日期]2020-12-28
本文引用格式：王攀，郑源泉，卢静静，等.2%卡替洛尔滴眼液联合脉冲染料激光治疗婴儿血管瘤疗效及安全性研究[J].中国美容医学，2021，30（8）：72-75.
[关键词]血管瘤;卡替洛尔;595nm脉冲染料激光;联合治疗;临床疗效
[中图分类号]R732.2 [文献标志码]A [文章编号]1008-6455（2021）08-0072-04
Efficacy and Safety of 2% Cartilolol Solution Combined with Pulsed Dye Laser （595nm） in the Treatment of Infant Hemangiomas
WANG Pan，ZHENG Yuan-quan，LU Jing-jing，FU Gui-li
[Department of Dermatology， Wuhan Children’s Hospital（Wuhan Maternal and Child Healthcare Hospital），Tongji Medical College，Huazhong University of Science & Technology，Wuhan 430016，Hubei，China]
Abstract： Objective To explore the clinical efficacy and safety of 2% cartilolol solution combined with pulsed dye laser （595nm） in the treatment of infant hemangiomas. Methods 186 children with hemangiomas in our outpatient clinic. Based on the double-blind principle and random number table grouping method， the selected subjects were randomly divided into the cartilolol treatment group （59 cases）， the pulse dye laser treatment group （63 cases）， and the cartilolol combined pulse dye laser （595nm） Treatment group （64 cases）. Observe clinical efficacy and adverse reactions. Observe the clinical efficacy and adverse reactions of each group. Results The effective rate （39.06%， 76.56%，90.62%） 1， 3， 6 months after treatment in the combined treatment group was higher than that of the cartilolol treatment group （11.86%，54.23%，72.88%） and the pulse dye laser treatment group （17.46%， 53.96%，68.25%）. The difference was statistically significant （P<0.05） in each group. In the incidence of adverse reactions， the incidence of adverse reactions in the combined treatment group （3.13%） was lower than that of the cartilolol treatment group （16.95%） and the pulse dye laser treatment group （17.46%），and the difference was statistically significant（P<0.05）.The incidence of adverse reactions in the cartilolol treatment groupwas not significantly different from that in the pulse dye laser treatment group （P>0.05）. Conclusion In the treatment of low and medium risk infant hemangioma， 2% cartilolol combined with pulsed dye laser （595nm） treatment can improve the efficiency of clinical treatment and reduce the incidence of adverse reactions. The combined treatment has better clinical efficacy and safety. Key words：hemangioma; cartilolol; pulsed dye laser （595nm）;combination therapy;clinical effect
婴儿血管瘤（Infantile hemangioma，IH）是婴幼儿时期最常见的良性肿瘤，发病率为4%～5%，约60%发生在头面部，躯干及四肢占30%～40%[1]。临床上根据其疾病的发展过程，分为增殖期、稳定期及消退期[2]。处于增殖期的IH患儿通常合并皮肤破溃、感染及瘢痕等严重不良反应[3]，因此，早期的干预治疗尤为重要。根据Luu和Frieden的建议，将IH分为3个风险等级[4]。中低风险IH的治疗方案可选择局部治疗，主要包括外用β受体阻滞剂及脉冲染料激光治疗等方法。本研究观察外用2%卡替洛尔滴眼液联合脉冲染料激光治疗IH的疗效并进行随访，评估其临床疗效及安全性。
1 资料和方法
1.1 一般资料：本研究通过华中科技大学同济医学院附属武汉儿童医院医学伦理委员会讨论同意，选取笔者医院2017年10月-2020年10月皮肤科门诊就诊的IH患儿。根据病史、体征及局部彩超确诊为浅表性IH。符合标准的患儿共186例，将其随机分为三组。卡替洛尔治疗组（治疗A组）：59例，男29例，女30例，平均年龄（3.17±1.64）个月，其中头颈部30例、躯干部18例、四肢11例，皮损面积平均（10.00±3.23）cm2;脉冲染料激光治疗组（治疗B组）：63例，男32例，女31例，平均年龄（3.78±1.78）个月，其中头颈部32例、躯干部19例、四肢12例，皮损面积平均（11.00±2.65）cm2;2%卡替洛尔滴眼液联合脉冲染料激光（595nm）联合治疗组（治疗C组）：64例，男32例，女32例，平均年龄（3.34±1.74）个月;头颈部3例、躯干部20例、四肢1例，皮损面积平均（10.00±2.95）cm2。三组患儿在性别、年龄、发病部位及皮损面积上比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。见表1。
1.2 纳入和排除标准：纳入标准：①年龄1～6个月;②根据国際分级为中、低风险血管瘤;③皮损深度在彩色多普勒下≤3mm;④患儿生命体征稳定;⑤能够按规定接受治疗;⑥家长或法定监护人自愿参加并签署知情同意书。排除标准：①有β受体阻滞剂过敏史;②心电图提示：Ⅱ～Ⅲ度房室传导阻滞;③窦性心动过缓、心力衰竭;④临床上符合浅表性IH的标准，但为皮损深度在彩色多普勒下>3mm，皮损为深在性或混合性、处于非增殖期、风险等级为高风险的IH[4];⑤支气管哮喘及有气道敏感性疾病;⑥雷诺综合征或其他周围血管疾病;⑦正在参加另一项临床研究的患者;⑧经其他方案治疗者。
1.3 终止标准：①发生严重不良反应事件者;②治疗1个月后瘤体增大超过20%。
1.4 方法：采用随机对照研究，治疗A组：给予2%卡替洛尔滴眼液（中国大冢制药有限公司，国药准字号：H10950121）湿敷，具体如下：①将医用纱布对折3～4层沿皮损处修剪等大范围;②2%卡替洛尔眼药水均匀倒入医用纱布至完全浸湿，不向外滴水为合适;③将完全浸湿的纱布湿敷皮损处并用保鲜膜封包以增加药物的渗透，每天2次，每次1h，两次间隔12h[5];治疗B组：采用Vbeam 595nm脉冲染料激光（美国Candela公司）治疗，每隔1个月治疗1次，具体参数：光斑7mm，能量密度10～11J/cm2、脉宽3～10ms、动态冷却持续时间30ms（20ms），间隔20ms，依据患儿治疗情况适当调整;治疗C组：采用Vbeam 595nm脉冲染料激光，方法同治疗B组。激光治疗后，皮损处外用夫西地酸软膏1周，预防感染;然后给予2%卡替洛尔眼药水湿敷（具体步骤同治疗A组）直至下一次激光治疗前。随访并记录三组治疗1、3、6个月后的疗效指标及不良反应发生率。
1.5 疗效指标：选择3名有丰富临床经验的皮肤科医生，根据瘤体颜色和范围变化，采用视觉模拟评分法（Visual analogue scale，VAS）双盲评价，取多数为评价结果。然后主要根据Achauer提出的国际Ⅳ级分类法[6]：Ⅰ级：瘤体治疗前后对比消退0～25%;Ⅱ级：瘤体治疗前后对比消退26%～50%;Ⅲ级：瘤体治疗前后对比消退51%～75%;Ⅳ级：瘤体治疗前后对比消退76%～100%。治疗有效率=（Ⅱ+Ⅲ+Ⅳ）例数/总例数×100%。
1.6 不良反应情况：治疗前后均由笔者科室门诊专人用数码相机照相，并保持光线及拍摄角度一致，相机采用佳能专业单反数码相机，白平衡及焦距尽量一致，记录瘤体大小、颜色及质地等变化。治疗前后密切观察瘤体是否起疹、脱皮、发红、变白及破溃糜烂[7-8];每次复诊复查心电图、随机血糖、血压及肝肾功能等，以监测系统不良反应出现[9-10]，若出现治疗1个月后瘤体增大超过20%的，治疗方案应升级为口服普萘洛尔治疗。治疗过程中记录患儿睡眠障碍、四肢湿冷、腹泻及呕吐等不良反应发生情况。不良反应发生率=不良反应发生例数/总例数×100%。
1.7 统计学分析：采用SPSS 13.0统计软件，计量资料采用均数±标准差表示，治疗有效率及不良反应发生率计数资料之间两两比较均进行χ2检验，计量资料之间的两两比较用t检验，以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 治疗效果：本研究随访6个月，未出现终止标准的病例，三组患儿均坚持遵医嘱完成治疗，治疗后瘤体大小较前缩小、颜色变淡，且质地变软;瘤体均得到有效控制。典型病例见图1。治疗C组在治疗1、3、6个月后有效率分别为35.93%、76.56%、90.63%，均高于治疗A组的有效率（11.86%、54.23%、72.88%）及治疗B组的有效率（17.46%、53.96%、68.25%），差异具有统计学意义（P<0.05）;而治疗A组与治疗B组在治疗1、3、6个月后有效率比较，无显著性差异（P>0.05），见表2。 通过线性相关检验显示随着治疗时间的增加，三组治疗有效率逐渐增高，疗程和疗效呈正相关（P<0.05），见表3。 2.2 不良反應发生情况：本研究通过复查心电图、随机血糖、血压及肝肾功能，未发现心率缓慢、低血压、低血糖及肝肾功能损伤等系统不良反应;也未出现梦魇、四肢湿冷、腹泻、呕吐等不良反应。不良反应的发生率均发生在局部，表现为用药后局部出现溃疡、湿疹。治疗C组不良反应发生率3.13%，低于治疗A组（16.95%）及治疗B组（17.46%），差异具有统计学意义（P<0.05）;而治疗A组不良反应发生率与治疗B组比较无显著差异性（P>0.05），见表4。
3 讨论
IH是由胚胎期间的血管组织增生而形成的，以血管内皮细胞异常增生为特点，发生在皮肤和软组织的良性肿瘤[11]。外用β受体阻滞剂是Guo S等[12]2010年报道的，他对1例4个月大的眼睑浅表IH给予0.5%噻吗洛尔滴眼液外用治疗，治疗5周后血管瘤的厚度、面积都明显减小。在随后的4个月，患儿显示对局部应用噻吗洛尔耐受良好，未出现局部或全身不良反应，目前已广泛用于临床。
卡替洛尔是一种非选择性β受体阻滞剂，目前β受体阻滞剂治疗血管瘤的机制仍在研究中，可能的机制有：①早期效应可能是在血管内皮细胞中通过抑制内皮一氧化氮合酶（eNOS）活性和表达降低，引起血流动力学改变，从而使血管瘤颜色变浅、质地变软[13];②中期效应可能是阻断血管形成的信号通路，包括eNOS/VEGF通路及mTOR/p70S6K/HIF-1α/VEGF通路等，导致血管瘤停止生长[14-16];③晚期效应可能是诱导IH内皮细胞的凋亡和IH干细胞向脂肪细胞分化而引起肿瘤退化[17]。脉冲染料激光是目前临床最常用于治疗浅表性血管瘤的激光器，主要是使血红蛋白吸收光能产生热量破坏、凝固，阻塞血管，并且热量传导至血管壁，导致选择性微血管损伤闭合[18]。本研究经过联合治疗后，有效率逐渐增高，疗程和疗效呈正相关，说明对于中低度风险的血管瘤患儿，联合治疗随着疗程的增加，治疗效果也逐渐增加，疗效显著。联合治疗组在治疗1、3、6个月后有效率均高于卡替洛尔治疗组及脉冲染料激光治疗组。笔者认为2%卡替洛尔滴眼液联合脉冲染料激光（595nm）治疗可以互相增加疗效，联合治疗的疗效要优于单一治疗方案。
本研究通过复查心电图、随机血糖、血压及肝肾功能，未出现心率缓慢、低血压、低血糖及肝肾功能损伤等系统不良反应;也未出现梦魇、四肢湿冷、腹泻、呕吐等不良反应。卡替洛尔是一种非选择性β受体阻滞剂，因特有的内在拟交感活性，降低由于阻断β受体所产生对心肌的抑制作用、房室传导阻滞以及呼吸困难等不良反应，对心血管及呼吸系统的影响较小，故应用于婴儿更加安全[19]。其次，研究表明外用β受体阻滞剂，其药物在皮肤中的剂量积累比例为10.4%～36.6%，只有极少的药物剂量透过皮肤进入血液系统，因此，很少出现包括溃疡和湿疹的局部以及全身不良反应[20]。本文研究结果表明，联合治疗组不良反应发生率均低于卡替洛尔治疗组及脉冲染料激光治疗组。血管瘤主要的并发症是在增殖期出现局部的破溃、感染以及瘢痕形成，因此，联合治疗能更快控制血管瘤的增殖，避免局部溃疡的产生;血管瘤形成后出现表皮变薄，皮肤屏障功能下降，更易出现湿疹[21]，联合治疗能更有效促进血管瘤的消退，从而减少湿疹的发生。
综上所述，2%卡替洛尔滴眼液联合脉冲染料激光（595nm）治疗中、低风险的婴儿血管瘤，可明显提高临床治疗有效率，减少不良反应发生率，具有良好的临床疗效和安全性，但目前仍缺乏确切的药物浓度和使用量这方面的研究。希望以后有更多这方面的研究，让更多的血管瘤患儿获益。
[参考文献]
[1]Smithson SL，Rademaker M，Adams S，et al.Consensus statement for the treatment of infantile haemangiomas with propranolol[J].Australas J Dermatol，2017，58（2）：155-159.
[2]Babiak-Choroszczak L，Gi?ewska-Kacprzak K，Dawid G，et al.Safety assessment during initiation and maintenance of propranolol therapy for infantile hemangiomas[J].Adv Clin Exp Med，2019，28（3）：375-384.
[3]Léauté-Labrèze C，Hoeger P，Mazereeuw-Hautier J，et al.Arandomized，controlled trial of oral propranolol in infantile hemangioma[J].N Engl J Med，2015，372（8）：735-746.
[4]Lu M，Frieden IJ.Haemangioma：clinical course，complications and management[J].Br J Dermatol，2013，169（1）：20-30.
[5]陈日新，陈婧弘，刘成印，等.2%卡替洛尔滴眼液联合595nm脉冲染料激光治疗婴儿浅表性血管瘤的临床疗效及安全性[J].皮肤性病诊疗学杂志，2018，25（3）：156-160.
[6]Achauer BM，Chang CJ.Vander Kam VM.Management of hemangioma of infancy：review of 245 patients[J].Plast Reconstr Surg，1999，99（5）：1301-1308.
[7]李丽，王华，王榴慧，等.多磺酸黏多糖减少中、低风险婴儿血管瘤治疗后发生湿疹及皮肤萎缩的多中心研究[J].中华皮肤科杂志，2019，52（10）：779-784. [8]O Brien KF，Shah SD，Pope E，et al.Late growth of infantile hemangiomas in children>3 years of age：a retrospective study[J].J Am Acad Dermatol，2019，80（2）：493-499.
[9]王佳静，王绪凯.0.5%马来酸噻吗洛尔溶液联合普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤的不良反应观察[J].中国口腔颌面外科杂志，2014，12（6）：539-542.
[10]Frommelt P，Juern A，Siegel D，et al.Adverse events in young and preterm infants receiving topical timolol for infantile hemangioma[J]. Pediatr Dermatol，2016，33（4）：405-414.
[11]李麗，马琳，王华，等.β受体阻滞剂治疗婴儿血管瘤中国专家共识[J].中华皮肤科杂志，2020，53（7）：493-500.
[12]Guo S，NiN，Topical treatment for capillary hemangioma of the eyelid using-bloker solution [J].Arch Ophthalmol，2010，128（2）：255-256.
[13]Wei-Kang Pan，Peng Li，Zheng-Tuan Guo，et al.Propranolol induces regression of hemangioma cells via the down-regulation of the PI3K/Akt/eNOS/VEGF pathway[J].Pediatr Blood Cancer，2015，62（8）：1414-1420.
[14]Sylvie Lamy，Marie-Paule Lachambre，Simon Lord-Dufour，et al.Propranolol suppresses angiogenesis in vitro：inhibition of proliferation migration，and differentiation of endothelial cells[J].Vascul Pharmacol，2010，53（5-6）：200-208.
[15]Wei-li Yuan，Zhi-lei Jin，Jing-jian Wei，et al.Propranolol given orally for proliferating infantile haemangiomas：analysis of efficacy and serological changes in vascular endothelial growth factor and endothelial nitric oxide synthase in 35 patients[J].Br J Oral Maxillofac Surg，2013，51（7）：656-661.
[16]Dongfan Li，Peng Li，Zhengtuan Guo，et al.Downregulation of miR-382 by propranolol inhibits the progression of infantile hemangioma via the PTEN-mediated AKT/mTOR pathway[J].Int J Mol Med，2017，39（3）：757-763.
[17]Xiaorong Ma，Tinghui Zhao，Tianxiang Ouyang，et al.Propranolol enhanced adipogenesis instead of induction of apoptosis of hemangiomas stem cells[J].Int J Clin Exp Pathol，2014，7（7）：3809-3817.
[18]王娇，黄曦.婴幼儿血管瘤的激光治疗进展[J].中国激光医学杂志，2014，23（3）：166-169.
[19]孙兴怀，王丽天.2%卡替洛尔滴眼液的拟交感神经活性作用的临床研究[J].上海医学，1999，22（5）：3-5.
[20]Adenmola JI，Chow CA，Wester RC，et al.Metabolism of propranolol during percutaneous absorption in human skin[J].J Pharm Sci，1993，82（8）：767-770.
[21]刘笑宇，李丽，尉莉，等.2%卡替洛尔溶液局部治疗婴儿血管瘤的疗效及安全性研究[J].临床皮肤科杂志，2017，46（1）：68-70.
[收稿日期]2020-12-28
本文引用格式：王攀，郑源泉，卢静静，等.2%卡替洛尔滴眼液联合脉冲染料激光治疗婴儿血管瘤疗效及安全性研究[J].中国美容医学，2021，30（8）：72-75.