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摘要 目的：分析注射用血栓通中三七从原料到成品全过程的元素迁移规律，以便更好地控制成品中元素杂质。方法：采用ICP-MS法全面分析三七药材、三七总皂苷（中间体）和注射用血栓通中21种元素的含量。结果：21种元素的标准曲线相关系数r均在0.999以上，回收率在92.71%～107.07%之间，RSD均在5%以内。三七药材中铝、铁含量较高，铅、砷、汞、镉、铜符合中华人民共和国药典的相关规定，三七总皂苷（中间体）和注射用血栓通中多数元素均未检出或含量极低。结论：注射用血栓通的提取工艺可有效去除三七中大部分元素，重金属及有害元素也降到较低水平。
关键词 ICP-MS法;三七;注射用血栓通;三七总皂苷;重金属及有害元素;微波消解法;元素迁移;无机元素
Migration of Elements in Panax Notoginseng from Thrombus Scavenger Injection
Cheng Yiqing1，Xia Jing1，Cao Shuai1，Li Limin1，Fu Zexiao1，Zhou Rujie1，Liu Guanping2，Liang Yunfei2，Mao Xiuhong1，Zhu Xiaofeng2，Ji Shen1
（1 Shanghai Institute for Food and Drug Control，Shanghai 201203，China; 2 Guangxi Wuzhou Pharmaceutical（Group）Co.，Ltd.，Wuzhou 543002，China）
Abstract Objective：To analyze the migration of elements in Thrombus Scavenger Injection from material to product，and to control the elemental impurities in products.Methods：The quantities of 21 elements in Panax notoginseng，Panax noteginseng saponins and Thrombus Scavenger Injection were determined by ICP-MS.Results：The correlative coefficients of standard curves of 21 elements surpassed 0.999，with the average recoveries ranged from 92.71% to 107.07% and their RSDs within 5%.The quantities of Al and Fe in Panax notoginseng were higher，while Pb，As，Hg，Cd，Cu was less than the standards of Chinese Pharmacopoeia.Most elements in Panax noteginseng saponins and Thrombus Scavenger Injection were not detected or were extremely low.Conclusion：The quantities of the heavy metal and hazard elements and other elements in Panax notoginseng were greatly reduced by the extraction process of Thrombus Scavenger Injection.
Key Words Inductively coupled plasma mass spectrometry; Panax notoginseng; Thrombus scavenger injection; Panax noteginseng saponins; Heavy metal and hazard elements; Microwave digestion; Migration of elements; Inorganic elements
中图分类号：R284.1文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.04.004
注射用血栓通（冻干）是中药三七经提取、精制而成的无菌冻干粉针剂，其主要成分为由人参皂苷Rg1、Rb1、三七皂苷R1等组成的三七总皂苷，具有抑制血小板聚集，降低血液黏稠度，降低血脂，抑制過氧化反应，减轻血管内皮损伤等作用。适用于各种血管性和出血性疾病、脑血管病及其后遗症、眼内出血及其他眼底病等的治疗[1-6]。三七作为临床常用贵重中药材之一，其各个部位均可入药，以三七为原料的单方或复方中成药制剂约几百种，三七药品在我国乃至世界中成药产业中均占有重要的地位[7-8]。但有许多文献报道，三七种植区出现较为严重的重金属污染问题，三七作为中成药制剂的重要原料，其重金属污染问题可能会影响其药物安全[9-14]。
本研究采用微波消解前处理技术，建立了ICP-MS法测定三七药材、三七总皂苷（中间体）和注射用血栓通中的21种元素，分析讨论了注射用血栓通中三七原料到成品制剂的元素迁移规律，以验证注射用血栓通工艺的合理性，并为其他三七类制剂的质量管理、中药材多元素快速筛查及元素污染风险监测提高参考。
1 仪器与试药
1.1 仪器 7500Ce电感耦合等离子质谱仪（美国Agilent公司）;Mars-xp微波消解仪（美国CEM公司）;仪器工作参数（射频功率：1 500 W;采样深度：8.0 mm;等离子气流量：15.0 L/min;载气流量：1.2 L/min;氦气流速：4.8 mL/min;数据采集模式：跳峰采集;扫描次数：3次）。 1.2 试剂 铍、铝、铬、锰、铁、钴、镍、铜、锌、砷、硒、银、镉、锡、锑、钡、钕、镝、汞、铊、铅、锂、钪、锗、铟、铋等单元素标准溶液均购自国家标准物质中心，其质量浓度均为1.000 g/L;硝酸、盐酸均为优级纯;水为Milli-Q超纯水。
1.3 分析样品 研究用三七药材6批（自编号：YC1～YC6）、三七总皂苷（中间体）10批（自编号：ZJT1～ZJT10）和注射用血栓通10批（自编号：YP1～YP10）。
2 方法与结果
2.1 供试品溶液的制备 分别取样品粉末（三七药材粉过三号筛、中间体、注射用血栓通）0.5 g，精密称定，置耐压耐高温微波消解罐中，加硝酸4 mL、盐酸1 mL，放置30 min后密闭，放入微波消解仪中，按照表1进行样品消解。完成后待消解罐冷却至室温，将消解后的溶液转移至50 mL量瓶中，用去离子水洗涤消解罐数次，合并洗液，用去离子水定容，混匀，即得。同法制备试剂空白。
2.2 内标溶液的制备 精密量取锂（Li6）、钪（Sc）、锗（Ge）、铟（In）、铋（Bi）单元素标准溶液适量，用5%硝酸：盐酸（4∶1）溶液稀释成每1 mL各含1 μg的混合溶液，即得。
2.3 ICP-MS测定条件 采用氦气碰撞反应池模式;蠕动泵在线加入内标，并按照内标同位素质量数与待测元素质量数相近的原则，采用多内标校正模式，测定时选取同位素9Be、27Al、53Cr、55Mn、57Fe、59Co、60Ni、63Cu、66Zn、75As、82Se、107Ag、111Cd、118Sn、121Sb、137Ba、146Nd、163Dy、202Hg、205Tl、208Pb，其中9Be以6Li为内标;27Al、53Cr、55Mn、57Fe、59Co以45Sc为内标;60Ni、63Cu、66Zn、75As、82Se以72Ge为内标;107Ag、111Cd、118Sn、121Sb、137Ba、146Nd、163Dy以115In为内标;202Hg、205Tl、208Pb以209Bi为内标。
2.4 方法学考察
按照拟定的方法，分别对三七药材、三七总皂苷（中间体）、注射用血栓通进行方法学考察。其中以三七药材YC1、三七总皂苷（中间体）ZJT10和注射用血栓通YP3作为研究样品。
2.4.1 线性范围 精密吸取汞标准溶液适量，用5%硝酸：盐酸（4∶1）溶液分别稀释制成浓度为0、0.2、0.5、1、2和5 μg/L的系列汞溶液;精密吸取铝、铁标准溶液适量，用5%硝酸：盐酸（4∶1）溶液分别稀释制成浓度为0、125、250、500、1 000、2 500、5 000和10 000 μg/L的系列铝、铁溶液;精密吸取锰标准溶液适量，用5%硝酸：盐酸（4∶1）溶液分别稀释制成浓度为0、25、50、100、200、500、1 000和2 000 μg/L的系列锰溶液;另精密吸取其他18种元素标准溶液，用5%硝酸：盐酸（4∶1）溶液分别稀释制成浓度为0、1、5、10、20、50、100和200 μg/L的系列混合溶液，按“2.3”项下的方法测定21种元素，以各元素与内标计数值的比值为纵坐标，各元素浓度为横坐标，绘制标准曲线，结果（表2）表明所考察21种元素在各自线性范围内线性关系良好。测定21份空白溶液中21种元素浓度，计算各元素的标准偏差（σ），以3σ作为各元素的最低检测浓度，计算方法检测限，结果见表2。
2.4.2 重复性试验 由于中间体、注射用血栓通中各元素含量极低或未检出，以及三七药材中部分元素如银含量较低，无法精確有效表征待测元素的方法精密度。研究采用加入一定浓度待测元素的方法，在适当浓度水平考察方法重复性。
按照“2.4.3”项下加样回收率中间浓度，一式6份，以6份样品的各个元素加样回收率考察方法重复性。结果表明方法的重复性较好。见表3。
2.5.3 回收率试验 取方法学研究用三七药材、三七总皂苷（中间体）、注射用血栓通各0.2 g，各9份，分别加入适量对照品溶液，按照“2.1”项下的方法制备低、中、高浓度加样样品，各3份，按“2.3”项下的方法测定，计算加样回收率，结果表明各元素加样回收率基本在90%～110%之间，方法准确度较好。见表4。
2.5.4 样品结果 按照“2.1”项下方法分别制备供试品溶液，按“2.3”项下方法对6批三七药材、10批三七总皂苷（中间体）和10批注射用血栓通中的21种元素进行测定，结果见表5。
3 讨论
3.1 样品前处理 三七药材、三七总皂苷（中间体）和注射用血栓通含有不同的有机基质，一般药材基质较为复杂，含有蛋白质、纤维等成分，三七总皂苷（中间体）和注射用血栓通样品经提取后基质较三七药材简单，但也有不同的区别。不同类型样品消解难易有很大差别，研究采用微波消解技术，对样品取样量进行了考察。不同样品取样量（0.2～0.5 g）对测定结果并无影响，为减小称量误差，并考虑到注射用血栓通样品的方法灵敏度，取样量确定为0.5 g。
3.2 三七药材、三七总皂苷（中间体）和注射用血栓通中的21种元素结果分析 三七药材中部分元素如铍、硒、银、锡、锑、钕、镝、铊等元素含量极低或未检出;铝、铬、锰、铁、镍、钴、钡在三七药材中有一定含量，但并无合适的限量参考;三七总皂苷（中间体）和注射用血栓通中多数元素均未检出或含量极低;铅、砷、汞、镉、铜是中华人民共和国药典中收载的重金属及有害元素，除铜外，其他元素对人体危害明确，是国内外药品及食品严格控制的元素。参考《中华人民共和国药典》2015年版一部相关品种的限度（铅≤5.0 mg/kg，镉≤0.3 mg/kg，铜≤20.0 mg/kg，砷≤2.0 mg/kg，汞≤0.2 mg/kg），6批三七药材、10批中间体、10批注射用血栓通均未超过限度，其中注射用血栓通中基本未检出。 3.3 注射用血栓通中三七从原料到成品全过程的元素迁移规律 21种元素呈现明显规律，从药材到中间体到制剂，元素含量逐步下降，尤其药材到中间体下降明显。三七中铝和铁含量较高，经提取下降约100倍以上，变化最大;而其他如锰、镍、钡等元素也呈显著降低趋势，说明注射用血栓通的提取工艺可有效去除三七中大部分元素，重金属及有害元素也降到较低水平。
参考文献
[1]胡建庚.注射用血栓通冻干粉针剂治疗脑梗塞临床疗效[J].北方药学，2018，15（11）：46.
[2]康梅娟，张旖旎，张保朝，等.依达拉奉注射液联合血栓通冻干粉治疗老年性脑梗死的临床研究[J].中国临床药理学杂志，2016，32（21）：1930-1933.
[3]李芳芳，李冬冬，单远，等.注射用血栓通临床辅助应用研究进展[J].中成药，2015，37（3）：618-622.
[4]宋振芳.注射用血栓通治疗心脑血管疾病的临床疗效[J].世界最新医学信息文摘，2019，19（1）：173.
[5]柯有军，吴光铭.血栓通的临床应用研究新进展[J].中医药临床杂志，2015，27（3）：442-444.
[6]范化杰，候文.探究血栓通注射液治疗脑梗死疗效观察[J].中国现代药物应用，2018，12（16）：104-105.
[7]李冠烈.三七的现代研究与进展（一）[J].世界中西医结合杂志，2008，3（10）：619-623.
[8]林龙勇，于冰冰，廖晓勇，等.三七及其中药制剂中砷和重金属含量及健康风险评估[J].生态毒理学报，2013，8（2）：244-249.
[9]趙静，刘勇，张艾华，等.不同产地三七中重金属元素的含量测定及分析[J].中国中药杂志，2014，39（20）：4001-4006.
[10]张静.ICP-MS法测定三七中重金属及有害元素的残留量[J].广州化工，2018，46（8）：77-79.
[11]杨月，陈艳姣，张爱琛，等.土壤无机元素含量与三七药材品质的关系[J].中国实验方剂学杂志，2018，24（13）：47-53.
[12]冯光泉，张文斌，陈中坚，等.三七及其栽培土壤中几种重金属元素含量得测定[J].中草药，2003，34（11）：1051-1054.
[13]陶亮，包立，刘源，等.云南不同产地三七的重金属吸收累积特征研究[J].中国农学通报，2018，34（34）：74-81.
[14]李焕宇，朱红.注射用血栓通（冻干）中重金属及有害元素的质量控制[J].中国医药指南，2013，11（11）：15-16.
关键词 ICP-MS法;三七;注射用血栓通;三七总皂苷;重金属及有害元素;微波消解法;元素迁移;无机元素
Migration of Elements in Panax Notoginseng from Thrombus Scavenger Injection
Cheng Yiqing1，Xia Jing1，Cao Shuai1，Li Limin1，Fu Zexiao1，Zhou Rujie1，Liu Guanping2，Liang Yunfei2，Mao Xiuhong1，Zhu Xiaofeng2，Ji Shen1
（1 Shanghai Institute for Food and Drug Control，Shanghai 201203，China; 2 Guangxi Wuzhou Pharmaceutical（Group）Co.，Ltd.，Wuzhou 543002，China）
Abstract Objective：To analyze the migration of elements in Thrombus Scavenger Injection from material to product，and to control the elemental impurities in products.Methods：The quantities of 21 elements in Panax notoginseng，Panax noteginseng saponins and Thrombus Scavenger Injection were determined by ICP-MS.Results：The correlative coefficients of standard curves of 21 elements surpassed 0.999，with the average recoveries ranged from 92.71% to 107.07% and their RSDs within 5%.The quantities of Al and Fe in Panax notoginseng were higher，while Pb，As，Hg，Cd，Cu was less than the standards of Chinese Pharmacopoeia.Most elements in Panax noteginseng saponins and Thrombus Scavenger Injection were not detected or were extremely low.Conclusion：The quantities of the heavy metal and hazard elements and other elements in Panax notoginseng were greatly reduced by the extraction process of Thrombus Scavenger Injection.
Key Words Inductively coupled plasma mass spectrometry; Panax notoginseng; Thrombus scavenger injection; Panax noteginseng saponins; Heavy metal and hazard elements; Microwave digestion; Migration of elements; Inorganic elements
中图分类号：R284.1文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.04.004
注射用血栓通（冻干）是中药三七经提取、精制而成的无菌冻干粉针剂，其主要成分为由人参皂苷Rg1、Rb1、三七皂苷R1等组成的三七总皂苷，具有抑制血小板聚集，降低血液黏稠度，降低血脂，抑制過氧化反应，减轻血管内皮损伤等作用。适用于各种血管性和出血性疾病、脑血管病及其后遗症、眼内出血及其他眼底病等的治疗[1-6]。三七作为临床常用贵重中药材之一，其各个部位均可入药，以三七为原料的单方或复方中成药制剂约几百种，三七药品在我国乃至世界中成药产业中均占有重要的地位[7-8]。但有许多文献报道，三七种植区出现较为严重的重金属污染问题，三七作为中成药制剂的重要原料，其重金属污染问题可能会影响其药物安全[9-14]。
本研究采用微波消解前处理技术，建立了ICP-MS法测定三七药材、三七总皂苷（中间体）和注射用血栓通中的21种元素，分析讨论了注射用血栓通中三七原料到成品制剂的元素迁移规律，以验证注射用血栓通工艺的合理性，并为其他三七类制剂的质量管理、中药材多元素快速筛查及元素污染风险监测提高参考。
1 仪器与试药
1.1 仪器 7500Ce电感耦合等离子质谱仪（美国Agilent公司）;Mars-xp微波消解仪（美国CEM公司）;仪器工作参数（射频功率：1 500 W;采样深度：8.0 mm;等离子气流量：15.0 L/min;载气流量：1.2 L/min;氦气流速：4.8 mL/min;数据采集模式：跳峰采集;扫描次数：3次）。 1.2 试剂 铍、铝、铬、锰、铁、钴、镍、铜、锌、砷、硒、银、镉、锡、锑、钡、钕、镝、汞、铊、铅、锂、钪、锗、铟、铋等单元素标准溶液均购自国家标准物质中心，其质量浓度均为1.000 g/L;硝酸、盐酸均为优级纯;水为Milli-Q超纯水。
1.3 分析样品 研究用三七药材6批（自编号：YC1～YC6）、三七总皂苷（中间体）10批（自编号：ZJT1～ZJT10）和注射用血栓通10批（自编号：YP1～YP10）。
2 方法与结果
2.1 供试品溶液的制备 分别取样品粉末（三七药材粉过三号筛、中间体、注射用血栓通）0.5 g，精密称定，置耐压耐高温微波消解罐中，加硝酸4 mL、盐酸1 mL，放置30 min后密闭，放入微波消解仪中，按照表1进行样品消解。完成后待消解罐冷却至室温，将消解后的溶液转移至50 mL量瓶中，用去离子水洗涤消解罐数次，合并洗液，用去离子水定容，混匀，即得。同法制备试剂空白。
2.2 内标溶液的制备 精密量取锂（Li6）、钪（Sc）、锗（Ge）、铟（In）、铋（Bi）单元素标准溶液适量，用5%硝酸：盐酸（4∶1）溶液稀释成每1 mL各含1 μg的混合溶液，即得。
2.3 ICP-MS测定条件 采用氦气碰撞反应池模式;蠕动泵在线加入内标，并按照内标同位素质量数与待测元素质量数相近的原则，采用多内标校正模式，测定时选取同位素9Be、27Al、53Cr、55Mn、57Fe、59Co、60Ni、63Cu、66Zn、75As、82Se、107Ag、111Cd、118Sn、121Sb、137Ba、146Nd、163Dy、202Hg、205Tl、208Pb，其中9Be以6Li为内标;27Al、53Cr、55Mn、57Fe、59Co以45Sc为内标;60Ni、63Cu、66Zn、75As、82Se以72Ge为内标;107Ag、111Cd、118Sn、121Sb、137Ba、146Nd、163Dy以115In为内标;202Hg、205Tl、208Pb以209Bi为内标。
2.4 方法学考察
按照拟定的方法，分别对三七药材、三七总皂苷（中间体）、注射用血栓通进行方法学考察。其中以三七药材YC1、三七总皂苷（中间体）ZJT10和注射用血栓通YP3作为研究样品。
2.4.1 线性范围 精密吸取汞标准溶液适量，用5%硝酸：盐酸（4∶1）溶液分别稀释制成浓度为0、0.2、0.5、1、2和5 μg/L的系列汞溶液;精密吸取铝、铁标准溶液适量，用5%硝酸：盐酸（4∶1）溶液分别稀释制成浓度为0、125、250、500、1 000、2 500、5 000和10 000 μg/L的系列铝、铁溶液;精密吸取锰标准溶液适量，用5%硝酸：盐酸（4∶1）溶液分别稀释制成浓度为0、25、50、100、200、500、1 000和2 000 μg/L的系列锰溶液;另精密吸取其他18种元素标准溶液，用5%硝酸：盐酸（4∶1）溶液分别稀释制成浓度为0、1、5、10、20、50、100和200 μg/L的系列混合溶液，按“2.3”项下的方法测定21种元素，以各元素与内标计数值的比值为纵坐标，各元素浓度为横坐标，绘制标准曲线，结果（表2）表明所考察21种元素在各自线性范围内线性关系良好。测定21份空白溶液中21种元素浓度，计算各元素的标准偏差（σ），以3σ作为各元素的最低检测浓度，计算方法检测限，结果见表2。
2.4.2 重复性试验 由于中间体、注射用血栓通中各元素含量极低或未检出，以及三七药材中部分元素如银含量较低，无法精確有效表征待测元素的方法精密度。研究采用加入一定浓度待测元素的方法，在适当浓度水平考察方法重复性。
按照“2.4.3”项下加样回收率中间浓度，一式6份，以6份样品的各个元素加样回收率考察方法重复性。结果表明方法的重复性较好。见表3。
2.5.3 回收率试验 取方法学研究用三七药材、三七总皂苷（中间体）、注射用血栓通各0.2 g，各9份，分别加入适量对照品溶液，按照“2.1”项下的方法制备低、中、高浓度加样样品，各3份，按“2.3”项下的方法测定，计算加样回收率，结果表明各元素加样回收率基本在90%～110%之间，方法准确度较好。见表4。
2.5.4 样品结果 按照“2.1”项下方法分别制备供试品溶液，按“2.3”项下方法对6批三七药材、10批三七总皂苷（中间体）和10批注射用血栓通中的21种元素进行测定，结果见表5。
3 讨论
3.1 样品前处理 三七药材、三七总皂苷（中间体）和注射用血栓通含有不同的有机基质，一般药材基质较为复杂，含有蛋白质、纤维等成分，三七总皂苷（中间体）和注射用血栓通样品经提取后基质较三七药材简单，但也有不同的区别。不同类型样品消解难易有很大差别，研究采用微波消解技术，对样品取样量进行了考察。不同样品取样量（0.2～0.5 g）对测定结果并无影响，为减小称量误差，并考虑到注射用血栓通样品的方法灵敏度，取样量确定为0.5 g。
3.2 三七药材、三七总皂苷（中间体）和注射用血栓通中的21种元素结果分析 三七药材中部分元素如铍、硒、银、锡、锑、钕、镝、铊等元素含量极低或未检出;铝、铬、锰、铁、镍、钴、钡在三七药材中有一定含量，但并无合适的限量参考;三七总皂苷（中间体）和注射用血栓通中多数元素均未检出或含量极低;铅、砷、汞、镉、铜是中华人民共和国药典中收载的重金属及有害元素，除铜外，其他元素对人体危害明确，是国内外药品及食品严格控制的元素。参考《中华人民共和国药典》2015年版一部相关品种的限度（铅≤5.0 mg/kg，镉≤0.3 mg/kg，铜≤20.0 mg/kg，砷≤2.0 mg/kg，汞≤0.2 mg/kg），6批三七药材、10批中间体、10批注射用血栓通均未超过限度，其中注射用血栓通中基本未检出。 3.3 注射用血栓通中三七从原料到成品全过程的元素迁移规律 21种元素呈现明显规律，从药材到中间体到制剂，元素含量逐步下降，尤其药材到中间体下降明显。三七中铝和铁含量较高，经提取下降约100倍以上，变化最大;而其他如锰、镍、钡等元素也呈显著降低趋势，说明注射用血栓通的提取工艺可有效去除三七中大部分元素，重金属及有害元素也降到较低水平。
参考文献
[1]胡建庚.注射用血栓通冻干粉针剂治疗脑梗塞临床疗效[J].北方药学，2018，15（11）：46.
[2]康梅娟，张旖旎，张保朝，等.依达拉奉注射液联合血栓通冻干粉治疗老年性脑梗死的临床研究[J].中国临床药理学杂志，2016，32（21）：1930-1933.
[3]李芳芳，李冬冬，单远，等.注射用血栓通临床辅助应用研究进展[J].中成药，2015，37（3）：618-622.
[4]宋振芳.注射用血栓通治疗心脑血管疾病的临床疗效[J].世界最新医学信息文摘，2019，19（1）：173.
[5]柯有军，吴光铭.血栓通的临床应用研究新进展[J].中医药临床杂志，2015，27（3）：442-444.
[6]范化杰，候文.探究血栓通注射液治疗脑梗死疗效观察[J].中国现代药物应用，2018，12（16）：104-105.
[7]李冠烈.三七的现代研究与进展（一）[J].世界中西医结合杂志，2008，3（10）：619-623.
[8]林龙勇，于冰冰，廖晓勇，等.三七及其中药制剂中砷和重金属含量及健康风险评估[J].生态毒理学报，2013，8（2）：244-249.
[9]趙静，刘勇，张艾华，等.不同产地三七中重金属元素的含量测定及分析[J].中国中药杂志，2014，39（20）：4001-4006.
[10]张静.ICP-MS法测定三七中重金属及有害元素的残留量[J].广州化工，2018，46（8）：77-79.
[11]杨月，陈艳姣，张爱琛，等.土壤无机元素含量与三七药材品质的关系[J].中国实验方剂学杂志，2018，24（13）：47-53.
[12]冯光泉，张文斌，陈中坚，等.三七及其栽培土壤中几种重金属元素含量得测定[J].中草药，2003，34（11）：1051-1054.
[13]陶亮，包立，刘源，等.云南不同产地三七的重金属吸收累积特征研究[J].中国农学通报，2018，34（34）：74-81.
[14]李焕宇，朱红.注射用血栓通（冻干）中重金属及有害元素的质量控制[J].中国医药指南，2013，11（11）：15-16.