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【摘 要】 目的 介绍抗肿瘤纳米制剂毒性影响因素及降低毒性的方法。方法 采用文献综述方法。 结果 降低抗肿瘤纳米制剂毒性的方法包括控制纳米颗粒粒径大小等。结论 纳米制剂是抗肿瘤的有效途径。
【关键词】 抗肿瘤 毒性 纳米制剂
1 引言
最新版《世界癌症报告》中指出：当前全球癌症负担繁重[1]，寻找有效治疗恶性肿瘤的途径迫在眉睫。
传统治疗肿瘤的药物选择性差，不能有效靶向肿瘤部位，毒副作用大。近年来随着纳米技术的出现与发展，有效改善了药物选择性差的问题。但是纳米技术在医药方面的应用还不成熟，抗肿瘤纳米制剂的靶向性、稳定性、有效性、安全性均有待进一步的研究。
2 产生毒性原因
将药物制成纳米制剂具有显著的减毒作用，但不能做到完全无毒。张鐘月向小鼠注射斑蝥素固体脂质纳米粒和水针剂后进行尸检，证实斑鳌素纳米粒具有显著的降低肝肾毒性的作用，但仍不能完全消除[2]。
纳米颗粒是一种大比表面积的药物传递系统，在细胞内易蓄积、滞留，从而导致长期毒性。原因包括：①给药途径不同，对机体有不同的潜在影响；②粒径及结构影响毒性大小；③载体经纳米化处理后可产生毒性[3]；④靶向性可能会增加药物的毒副作用[4]；⑤制剂的突释对机体产生损害等。
3 降低毒性方法
以固体脂质纳米粒为例，有报道其细胞毒性与脂质基质、表面修饰剂的性质和纳米粒的浓度有关[5]，且在制备SLN时使用的某些表面活性剂也有毒性[6]。故降低毒性方法有：
3.1 控制纳米颗粒粒径大小
纳米颗粒粒径大小是制备纳米制剂的重要参数之一。由于纳米颗粒粒径与化学反应活性存在一定关系，且当颗粒进入生物体后，粒径会影响其在机体内的生物转运过程，从而影响药物的作用，影响所表现的毒性反应。如小粒径的颗粒能够更好的在血液中循环，随血液分布到全身各处，可能会对机体产生更强的损伤作用[7]，而同种颗粒粒径越小其毒性作用越强[8]。
3.2 选择合适的载体
纳米制剂在制备过程中通常需要一定的载体材料携带药物到达靶部位或靶器官，但不同的载体材料对生物体具有不同程度的刺激作用，将这些载体材料通过合理纯化、改变用量、外部修饰等方法处置，降低其副作用或有效转化为治疗作用，可改善纳米制剂的毒性和安全性。其一方面可对药物起到缓控释作用，另一方面可对病变部位靶向给药，且载药量大[9]。如应晓英等制备胰岛素壳聚糖纳米粒[10]；张典瑞等以硬脂酸为载体材料制备冬凌草甲素硬脂酸固体脂质纳米粒[11]。
3.3 添加表面修饰物
表面修饰物在机体内的代谢、溶出等都会对机体产生影响。如将阿霉素包入胶束中，载药聚合物胶束与叶酸修饰的载药聚合物胶束相比，叶酸修饰的胶束使阿霉素在肿瘤部位的分布进一步增加[12]；吴文婷等制备的载多烯紫杉醇混合胶束及叶酸接枝的载药混合胶束[13]。又如将磁性纳米粒和脂质体、温敏水凝胶结合起来作为抗肿瘤药物缓控释载体[14]；董强等研制磁性吉西他滨隐形纳米脂质体[15]；免疫脂质体靶向特定部位[16]。王雯阐述各种纳米颗粒包覆使毒性降低或增大的研究[17]；PEG修饰青蒿素脂质纳米粒抗巨噬细胞摄取[18]。
3.4 改善纳米制剂制备方法
采用不同的制备方法减少毒性。用高压乳匀法或微乳法制备的SLN都存在突释现象。而溶剂扩散法[19]、乳化-溶剂挥发法[20]等可以在温和的条件下简便制备SLN，不需要特别设备， 可明显减少药物的突释现象，实现药物的控制释放。
3.5 改变给药途径
纳米制剂给药途径有肺部吸入、口服、经皮、注射给药等，各有其优势与劣势。如经皮给药方式，纳米粒可在达到同样疗效的前提下减少用药量；纳米脂质体对药物的全身吸收起限速膜屏障作用；固体脂质纳米粒可控制药物突释；纳米乳生物利用度的提高可降低给药剂量，靶向性降低其他部位药物浓度，综合降低药物毒性[21]。但经皮给药可能通过血脑屏障，影响中枢神经系统。
3.6 改变药物剂型
抗肿瘤纳米制剂的剂型是影响机体毒性反应的重要影响因素。不同的剂型不仅要求不同的给药途径，进入体内后其表达方式以及作用机理也有很大的不同。如陈晴宇等归纳的水飞蓟素各类新型纳米剂型[22]；陈建等综述的羟基喜树碱制剂研究进展[23]。
4 结语
纳米制剂能够有效降低裸药毒副作用，增加靶向性，提高药物生物利用度，在肿瘤治疗方面拥有广阔的前景。但抗肿瘤纳米制剂发展还不成熟，需要进一步研究。
参考文献
[1]WHO.World-cancer-report-2014[OL].http：//www.iarc.fr/en/publications/books/wcr/wcr-order.php.2014.
[2] 张鐘月. 肝靶向斑蝥素固体脂质纳米粒的研究[D].山东中医药大学，2010.
[3] 史一杰，程刚. 纳米制剂生物安全性評价研究进展[J]. 沈阳药科大学学报，2010，27（12）：987-992.
[4] 聂亚莉，徐明. 纳米粒载体研究进展[J].国外医学生物医学工程分册，2005，28（3）：179-183.
[5] Hu FQ， Yuan H， Zhang HH， et al. Preparation of solid lipid nanoparticles with clobetasol propionate by a novel solvent diffusion method in aqueous system and physicochemical characterization [J].Int J Pharm，2002，239（1-2）：121-128.
[6] 魏静，高子彬，丁平田. 固体脂质纳米粒制备方法的研究进展[J]. 中国药剂学杂志，2006，4（3）：122-128.
[7] Rivera Gil P ， Oberd？rster G ， Elder A ，et al.Correlating physico-chemical with toxicological properties of nanoparticles： the present and the future[J].ACS Nano，2010，4（10）：5527-5531.
【关键词】 抗肿瘤 毒性 纳米制剂
1 引言
最新版《世界癌症报告》中指出：当前全球癌症负担繁重[1]，寻找有效治疗恶性肿瘤的途径迫在眉睫。
传统治疗肿瘤的药物选择性差，不能有效靶向肿瘤部位，毒副作用大。近年来随着纳米技术的出现与发展，有效改善了药物选择性差的问题。但是纳米技术在医药方面的应用还不成熟，抗肿瘤纳米制剂的靶向性、稳定性、有效性、安全性均有待进一步的研究。
2 产生毒性原因
将药物制成纳米制剂具有显著的减毒作用，但不能做到完全无毒。张鐘月向小鼠注射斑蝥素固体脂质纳米粒和水针剂后进行尸检，证实斑鳌素纳米粒具有显著的降低肝肾毒性的作用，但仍不能完全消除[2]。
纳米颗粒是一种大比表面积的药物传递系统，在细胞内易蓄积、滞留，从而导致长期毒性。原因包括：①给药途径不同，对机体有不同的潜在影响；②粒径及结构影响毒性大小；③载体经纳米化处理后可产生毒性[3]；④靶向性可能会增加药物的毒副作用[4]；⑤制剂的突释对机体产生损害等。
3 降低毒性方法
以固体脂质纳米粒为例，有报道其细胞毒性与脂质基质、表面修饰剂的性质和纳米粒的浓度有关[5]，且在制备SLN时使用的某些表面活性剂也有毒性[6]。故降低毒性方法有：
3.1 控制纳米颗粒粒径大小
纳米颗粒粒径大小是制备纳米制剂的重要参数之一。由于纳米颗粒粒径与化学反应活性存在一定关系，且当颗粒进入生物体后，粒径会影响其在机体内的生物转运过程，从而影响药物的作用，影响所表现的毒性反应。如小粒径的颗粒能够更好的在血液中循环，随血液分布到全身各处，可能会对机体产生更强的损伤作用[7]，而同种颗粒粒径越小其毒性作用越强[8]。
3.2 选择合适的载体
纳米制剂在制备过程中通常需要一定的载体材料携带药物到达靶部位或靶器官，但不同的载体材料对生物体具有不同程度的刺激作用，将这些载体材料通过合理纯化、改变用量、外部修饰等方法处置，降低其副作用或有效转化为治疗作用，可改善纳米制剂的毒性和安全性。其一方面可对药物起到缓控释作用，另一方面可对病变部位靶向给药，且载药量大[9]。如应晓英等制备胰岛素壳聚糖纳米粒[10]；张典瑞等以硬脂酸为载体材料制备冬凌草甲素硬脂酸固体脂质纳米粒[11]。
3.3 添加表面修饰物
表面修饰物在机体内的代谢、溶出等都会对机体产生影响。如将阿霉素包入胶束中，载药聚合物胶束与叶酸修饰的载药聚合物胶束相比，叶酸修饰的胶束使阿霉素在肿瘤部位的分布进一步增加[12]；吴文婷等制备的载多烯紫杉醇混合胶束及叶酸接枝的载药混合胶束[13]。又如将磁性纳米粒和脂质体、温敏水凝胶结合起来作为抗肿瘤药物缓控释载体[14]；董强等研制磁性吉西他滨隐形纳米脂质体[15]；免疫脂质体靶向特定部位[16]。王雯阐述各种纳米颗粒包覆使毒性降低或增大的研究[17]；PEG修饰青蒿素脂质纳米粒抗巨噬细胞摄取[18]。
3.4 改善纳米制剂制备方法
采用不同的制备方法减少毒性。用高压乳匀法或微乳法制备的SLN都存在突释现象。而溶剂扩散法[19]、乳化-溶剂挥发法[20]等可以在温和的条件下简便制备SLN，不需要特别设备， 可明显减少药物的突释现象，实现药物的控制释放。
3.5 改变给药途径
纳米制剂给药途径有肺部吸入、口服、经皮、注射给药等，各有其优势与劣势。如经皮给药方式，纳米粒可在达到同样疗效的前提下减少用药量；纳米脂质体对药物的全身吸收起限速膜屏障作用；固体脂质纳米粒可控制药物突释；纳米乳生物利用度的提高可降低给药剂量，靶向性降低其他部位药物浓度，综合降低药物毒性[21]。但经皮给药可能通过血脑屏障，影响中枢神经系统。
3.6 改变药物剂型
抗肿瘤纳米制剂的剂型是影响机体毒性反应的重要影响因素。不同的剂型不仅要求不同的给药途径，进入体内后其表达方式以及作用机理也有很大的不同。如陈晴宇等归纳的水飞蓟素各类新型纳米剂型[22]；陈建等综述的羟基喜树碱制剂研究进展[23]。
4 结语
纳米制剂能够有效降低裸药毒副作用，增加靶向性，提高药物生物利用度，在肿瘤治疗方面拥有广阔的前景。但抗肿瘤纳米制剂发展还不成熟，需要进一步研究。
参考文献
[1]WHO.World-cancer-report-2014[OL].http：//www.iarc.fr/en/publications/books/wcr/wcr-order.php.2014.
[2] 张鐘月. 肝靶向斑蝥素固体脂质纳米粒的研究[D].山东中医药大学，2010.
[3] 史一杰，程刚. 纳米制剂生物安全性評价研究进展[J]. 沈阳药科大学学报，2010，27（12）：987-992.
[4] 聂亚莉，徐明. 纳米粒载体研究进展[J].国外医学生物医学工程分册，2005，28（3）：179-183.
[5] Hu FQ， Yuan H， Zhang HH， et al. Preparation of solid lipid nanoparticles with clobetasol propionate by a novel solvent diffusion method in aqueous system and physicochemical characterization [J].Int J Pharm，2002，239（1-2）：121-128.
[6] 魏静，高子彬，丁平田. 固体脂质纳米粒制备方法的研究进展[J]. 中国药剂学杂志，2006，4（3）：122-128.
[7] Rivera Gil P ， Oberd？rster G ， Elder A ，et al.Correlating physico-chemical with toxicological properties of nanoparticles： the present and the future[J].ACS Nano，2010，4（10）：5527-5531.