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doi：10.3969/j.issn.1007-614x.2013.20.12
摘 要 目的：讨论磺达肝癸钠治疗老年急性冠脉综合征的疗效及安全性。方法：收治急性冠脉综合征患者168例，随机分成实验组和对照组，两组均给予阿司匹林、他汀类药物、β受体阻滞剂、氯吡格雷、血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂、硝酸酯类等基础药物治疗，实验组给予皮下注射磺达肝癸钠2.5mg，1次/日，对照组给予皮下注射依诺肝素1mg/kg，1次/12小时，最多连用8天或直至出院。观察两组患者30天内终点事件和出血事件的发生情况。结果：磺达肝癸钠组与依诺肝素组终点事件发生率比较差异无统计学意义（P>0.05），30天内出血事件的发生率，磺达肝癸钠组明显低于依诺肝素组（P<0.05）。结论：应用磺达肝癸钠治疗老年急性冠脉综合征疗效于依诺肝素相当，出血反应少，安全性好。
关键词 磺达肝癸钠 急性冠脉综合征 老年 依诺肝素 抗凝
急性冠脉综合征（ACS）是目前临床上常见的急危重症之一，是冠心病的严重类型，老年人发病率较高。冠状动脉粥样硬化斑块破裂、血小板黏附聚集导致的血栓形成是急性冠脉综合征的主要发病机制，因此积极的抗凝、抗血小板治疗尤为重要。然而抗凝治疗在临床获益的同时也大大增加了出血的风险。有研究显示出血是心肌梗死、脑卒中、死亡的重要预测因素[1]，出血的发生大大减低了抗凝及抗血小板治疗的临床获益。有研究表明[2]，磺达肝癸钠作为一种新型的抗凝药物Xa选择性抑制剂，抗凝效果显著并且出血的风险较低。而本研究目的就是为了评价磺达肝癸钠在老年ACS患者治疗中的作用。
资料与方法
2012年3月～2013年3月收治确急性冠脉综合征患者168例，根据欧洲心脏病学会制定的标准确诊[3]，其中男86例，女82例，年龄均>65岁，均接受PCI。排除标准：①对磺达肝癸钠、依诺肝素过敏者；②具有临床意义的活动性出血者；③患有急性感染性心内膜炎者；④患有严重肝功能不全者；⑤患有出血性疾病及出血体质，血小板减少症；⑥肌酐清除率<20ml/分者；⑦接受冠状动脉旁路移植术的患者。将168例患者随机分配到实验组和对照组，实验组（磺达肝癸钠组）90例，对照组（依诺肝素组）78例。
给药方法：实验组和对照组的所有患者均接受阿司匹林、他汀类药物、β受体阻滞剂、氯吡格雷、血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂、硝酸酯类等基础药物治疗。所有患者均行冠状动脉造影或PCI治疗。在综合治疗基础上，实验组90例患者给予磺达肝癸钠2.5mg，1次/日，采用皮下注射的方式，每位患者最多连用8天或直至出院；对照组78例患者给予依诺肝素1mg/kg，每12小时1次，皮下注射，最多连用8天或直至出院。
研究终点及安全评估：①终点事件：随访30天内主要不良心血管事件（MACE）的发生，包括新发心肌梗死、顽固性心绞痛及心源性死亡。新发心肌梗死标准：新的胸痛持续时间>30分钟；并且伴有新发和持续性ST-T改变或新的Q波，或两者均有；肌酸激酶同工酶升高和肌钙蛋白升高。顽固性心绞痛的标准：反复发生胸痛，每次持续3～5分钟，并且伴有ST-T缺血性的改变。②安全评估：住院期间出血事件的发生作为主要观察指标。根据TIMI分级标准[4]，将出血分为3级：TIMI重度出血（Ⅰ级）：①血红蛋白下降>50g/L或压积下降>15%（已知或未知出血部位，CABG围手术期者除外）；②颅内出血；③心脏压塞；④大器官自发出血（消化道或泌尿道）或非自发出血（血管穿刺或消化道插管引起）。TIMI轻度出血（Ⅱ级）：①自发肉眼血尿、呕血或咯血、血红蛋白下降<30g/L；②已知出血部位，血红蛋白下降>30g/L，但≤50g/L或压积>10%；③未知出血部位，血红蛋白下降>40g/L，但≤50g/L或压积下降>12%，但<15%。无显著意义出血并发症（Ⅲ级）。
统计学处理：采用SPASS18.0统计软件进行数据的分析。分类变量采用例数和百分数（n，%）来表示，采用χ2检验进行两组之间率的比较；计量资料的统计描述采用（x±s），采用u检验。检验水准α=0.05。
结 果
实验组和对照组之间一般特征的比较结果：年龄、高血压患病率、糖尿病患病率、吸烟及饮酒等特征在两组患者之间的分布差异均无统计学意义（P>0.05），说明两组之间具有可比性，见表1。
两组治疗30天内终点事件发生情况：磺达肝癸钠组心源性死亡、新发心肌梗死及顽固性心绞痛例数与依诺肝素组相比，差异无统计学意义（P>0.05），见表2。
两组出血事件发生情况：磺达肝癸钠组出血发生率明显低于依诺肝组，差异有统计学意义（P<0.05），见表3。
讨 论
据统计，全世界每年约有2000万人死于心脏疾病，其中ACS是心源性死亡的主要原因之一[5]。在我国随着人口老龄化的加剧，老年人ACS患病率逐年上升，ACS已成为威胁老年人生命和健康的最常见的疾病。但是老年ACS患者本身所具有的特点，如病情严重、合并症多、对药物的治疗反应不同等，导致其预后较差，尤其是联合应用抗血小板、抗凝药物大大增加了其大出血的风险。大出血往往增加患者死亡率及再发缺血事件，影响临床预后[6]。
磺达肝癸钠是选择性Xa抑制剂，为人工合成的新一代抗凝药物，其戊糖结构是发挥抗凝作用的结构基础。磺达肝癸钠具有生物利用度高，起效迅速的特点，其半衰期长达17小时，2.5mg/日即可达到有效治疗量。同时磺达肝癸钠对Ha不具有灭活的作用，其不影响血小板功能，故一般情况下不会出现血小板减少症；研究发现，在推荐剂量下对纤溶活性以及出血时间基本不造成影响，并且与其它药物之间的相互作用罕见[7]。OASIS-5研究中发现[8]，在NSTE-ACS患者中，在降低9天时缺血事件的危险性方面磺达肝癸钠和LMWH作用基本没有什么明显差异，但是在降低严重出血事件的发生以及远期发病率方面磺达肝癸钠较LMWH作用显著，并且其在降低病死率方面较LMWH疗效更为显著。在OASIS-6试验发现[9]，磺达肝癸钠较LMWH可显著降低患者病死率与AMI事件的发生，尤其高危患者受益更多。 从本次实验结果可以看出：①分别使用磺达肝癸钠和依诺肝素治疗急性冠脉综合征，30天内两组发生心源性死亡、新发心肌梗死、顽固性心绞痛例数并无明显差异，不具有统计学意义（P>0.05），这表明依诺肝素与磺达肝癸钠在治疗急性冠脉综合征方面其效果基本无明显差异；②在出血发生率方面进行比较发现，两组之间差异显著，具有统计学意义，磺达肝癸钠较依诺肝素治疗的患者出血率明显降低。依诺肝素组出血发生率（34.62%）明显高于磺达肝癸钠组（4.44%），并且发生严重出血的患者未同时应用Ⅱb、Ⅲa受体拮抗剂替罗非班或虽联用替罗非班但停用后出血不停止；而磺达肝癸钠组1例患者在PCI术后联合应用替罗非班，出现咯血症状，停用替罗非班后咯血消失。分析磺达肝癸钠可以通过对Xa因子的抑制作用使凝血级联反应受到不同程度的影响，这样就使凝血酶以及血栓的形成、发展受到一定程度的抑制，此外，它与血小板没有相互作用，也不影响出血时间，进而减少了出血风险。
ACC/AHA指南中[10]，无论保守或介入治疗的ACS患者，磺达肝癸钠均为Ⅰb类建议，同时强调磺达肝癸钠应该作为对出血高风险患者的首选。ESC指南建议[11]，在非紧急情况下，如早期介入或者保守治疗情况时，磺达肝癸钠可以作为Ⅰa类建议，这是因为其具有更加安全、有效的特点。综上所述，磺达肝癸钠应用于老年ACS患者，有效性及安全性得到了肯定，值得推广。
参考文献
1 Eikelboom JW，Mehta SR，Anand SS，et al.Adverse impact of bleeding on prognosis in patients with acute coronary syndromes.Circulation，2006，114：774-782.
2 杨超，李彦，杨永忠.磺达肝癸钠对非ST段抬高急性冠脉综合征的疗效与安全性的研究[J].药物与临床，2013，10（3）：91-95.
3 Bassand JP，Hamm CW，Ardissino D，et al.Guidelines for the diagnosis and treatment of non-ST-segment elevation acute coronary syndromes.Eur Heart，2007，28：1598-1660.
4 Rao A K，Pratt C，Berke A，et al.Thrombolysis in Myocardial Infarction（TIMI）Trial-phase Ⅰ：hemorrhagic manifestations and changes in plasma fibrinogen and the fibrinolytic system in patients treated withrecombinant tissue plasminogen activator and streptokinase[J].J Am Coll Cardiol，1988，11（1）：1-11.
5 李德云.急性冠脉综合征的诊断与治疗进展[J].国外医学：老年医学分册，2007，4（28）：173-177.
6 杨庆辉，刘晓霞，张畅，等.磺达肝癸钠在65岁以上急性心肌梗死患者中的临床应用研究[J].现代生物医学进展，2013，13（5）：879-881.
7 Blick SK，Orman JS，Wagstaff AJ，et al.Spotlight on fondaparinux sodium inacute coronary syndromes[J].BioDrugs，2008，22（6）：413-
415.
8 Yusuf S，Mehta S R，Chrolavicius S，et al.Comparison of fondaparinux and enoxaparin in acute coronary syndromes[J].N Engl J Med，2006，35（14）：1464-1476.
9 van Rees Vellinga TE，Peters RJ，Yusuf S，et al.Efficacy and safety of fondaparinux in patients with ST-segment elevation myocardial infarction across the age spectrum.Results from the Organization for the Assessment of Strategies for Ischemic Syndromes 6 （OASIS-6）[J].Am Heart J，2010，160（6）：1049-1055.
10 Anderson J L，Adams C D，Antman E M，et al.ACC/AHA 2007 guidelines for the management of patients with unstable angina/non ST-elevation myocardial infarction：a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines developed in collaboration with the American College of Emergency Physicians.the Society for Cardiovascular Angiography and Interventions.and the Society of Thoracic Surgeons：endorsed by the American Association of Cardiovascular and Pulmonary Rehabilitation and the Society for Academic Emergency Medicine[J].J Am Coll Cardiol，2007，50（7）：1-157.
11 Bassand J P，Hamm C W，Ardissino D，et al.Guidelines for the diagnosis and treatment of non-ST-segment elevation acute coronary syndromes[J].Eur Heart J，2007，28（13）：1598
-1660.
摘 要 目的：讨论磺达肝癸钠治疗老年急性冠脉综合征的疗效及安全性。方法：收治急性冠脉综合征患者168例，随机分成实验组和对照组，两组均给予阿司匹林、他汀类药物、β受体阻滞剂、氯吡格雷、血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂、硝酸酯类等基础药物治疗，实验组给予皮下注射磺达肝癸钠2.5mg，1次/日，对照组给予皮下注射依诺肝素1mg/kg，1次/12小时，最多连用8天或直至出院。观察两组患者30天内终点事件和出血事件的发生情况。结果：磺达肝癸钠组与依诺肝素组终点事件发生率比较差异无统计学意义（P>0.05），30天内出血事件的发生率，磺达肝癸钠组明显低于依诺肝素组（P<0.05）。结论：应用磺达肝癸钠治疗老年急性冠脉综合征疗效于依诺肝素相当，出血反应少，安全性好。
关键词 磺达肝癸钠 急性冠脉综合征 老年 依诺肝素 抗凝
急性冠脉综合征（ACS）是目前临床上常见的急危重症之一，是冠心病的严重类型，老年人发病率较高。冠状动脉粥样硬化斑块破裂、血小板黏附聚集导致的血栓形成是急性冠脉综合征的主要发病机制，因此积极的抗凝、抗血小板治疗尤为重要。然而抗凝治疗在临床获益的同时也大大增加了出血的风险。有研究显示出血是心肌梗死、脑卒中、死亡的重要预测因素[1]，出血的发生大大减低了抗凝及抗血小板治疗的临床获益。有研究表明[2]，磺达肝癸钠作为一种新型的抗凝药物Xa选择性抑制剂，抗凝效果显著并且出血的风险较低。而本研究目的就是为了评价磺达肝癸钠在老年ACS患者治疗中的作用。
资料与方法
2012年3月～2013年3月收治确急性冠脉综合征患者168例，根据欧洲心脏病学会制定的标准确诊[3]，其中男86例，女82例，年龄均>65岁，均接受PCI。排除标准：①对磺达肝癸钠、依诺肝素过敏者；②具有临床意义的活动性出血者；③患有急性感染性心内膜炎者；④患有严重肝功能不全者；⑤患有出血性疾病及出血体质，血小板减少症；⑥肌酐清除率<20ml/分者；⑦接受冠状动脉旁路移植术的患者。将168例患者随机分配到实验组和对照组，实验组（磺达肝癸钠组）90例，对照组（依诺肝素组）78例。
给药方法：实验组和对照组的所有患者均接受阿司匹林、他汀类药物、β受体阻滞剂、氯吡格雷、血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂、硝酸酯类等基础药物治疗。所有患者均行冠状动脉造影或PCI治疗。在综合治疗基础上，实验组90例患者给予磺达肝癸钠2.5mg，1次/日，采用皮下注射的方式，每位患者最多连用8天或直至出院；对照组78例患者给予依诺肝素1mg/kg，每12小时1次，皮下注射，最多连用8天或直至出院。
研究终点及安全评估：①终点事件：随访30天内主要不良心血管事件（MACE）的发生，包括新发心肌梗死、顽固性心绞痛及心源性死亡。新发心肌梗死标准：新的胸痛持续时间>30分钟；并且伴有新发和持续性ST-T改变或新的Q波，或两者均有；肌酸激酶同工酶升高和肌钙蛋白升高。顽固性心绞痛的标准：反复发生胸痛，每次持续3～5分钟，并且伴有ST-T缺血性的改变。②安全评估：住院期间出血事件的发生作为主要观察指标。根据TIMI分级标准[4]，将出血分为3级：TIMI重度出血（Ⅰ级）：①血红蛋白下降>50g/L或压积下降>15%（已知或未知出血部位，CABG围手术期者除外）；②颅内出血；③心脏压塞；④大器官自发出血（消化道或泌尿道）或非自发出血（血管穿刺或消化道插管引起）。TIMI轻度出血（Ⅱ级）：①自发肉眼血尿、呕血或咯血、血红蛋白下降<30g/L；②已知出血部位，血红蛋白下降>30g/L，但≤50g/L或压积>10%；③未知出血部位，血红蛋白下降>40g/L，但≤50g/L或压积下降>12%，但<15%。无显著意义出血并发症（Ⅲ级）。
统计学处理：采用SPASS18.0统计软件进行数据的分析。分类变量采用例数和百分数（n，%）来表示，采用χ2检验进行两组之间率的比较；计量资料的统计描述采用（x±s），采用u检验。检验水准α=0.05。
结 果
实验组和对照组之间一般特征的比较结果：年龄、高血压患病率、糖尿病患病率、吸烟及饮酒等特征在两组患者之间的分布差异均无统计学意义（P>0.05），说明两组之间具有可比性，见表1。
两组治疗30天内终点事件发生情况：磺达肝癸钠组心源性死亡、新发心肌梗死及顽固性心绞痛例数与依诺肝素组相比，差异无统计学意义（P>0.05），见表2。
两组出血事件发生情况：磺达肝癸钠组出血发生率明显低于依诺肝组，差异有统计学意义（P<0.05），见表3。
讨 论
据统计，全世界每年约有2000万人死于心脏疾病，其中ACS是心源性死亡的主要原因之一[5]。在我国随着人口老龄化的加剧，老年人ACS患病率逐年上升，ACS已成为威胁老年人生命和健康的最常见的疾病。但是老年ACS患者本身所具有的特点，如病情严重、合并症多、对药物的治疗反应不同等，导致其预后较差，尤其是联合应用抗血小板、抗凝药物大大增加了其大出血的风险。大出血往往增加患者死亡率及再发缺血事件，影响临床预后[6]。
磺达肝癸钠是选择性Xa抑制剂，为人工合成的新一代抗凝药物，其戊糖结构是发挥抗凝作用的结构基础。磺达肝癸钠具有生物利用度高，起效迅速的特点，其半衰期长达17小时，2.5mg/日即可达到有效治疗量。同时磺达肝癸钠对Ha不具有灭活的作用，其不影响血小板功能，故一般情况下不会出现血小板减少症；研究发现，在推荐剂量下对纤溶活性以及出血时间基本不造成影响，并且与其它药物之间的相互作用罕见[7]。OASIS-5研究中发现[8]，在NSTE-ACS患者中，在降低9天时缺血事件的危险性方面磺达肝癸钠和LMWH作用基本没有什么明显差异，但是在降低严重出血事件的发生以及远期发病率方面磺达肝癸钠较LMWH作用显著，并且其在降低病死率方面较LMWH疗效更为显著。在OASIS-6试验发现[9]，磺达肝癸钠较LMWH可显著降低患者病死率与AMI事件的发生，尤其高危患者受益更多。 从本次实验结果可以看出：①分别使用磺达肝癸钠和依诺肝素治疗急性冠脉综合征，30天内两组发生心源性死亡、新发心肌梗死、顽固性心绞痛例数并无明显差异，不具有统计学意义（P>0.05），这表明依诺肝素与磺达肝癸钠在治疗急性冠脉综合征方面其效果基本无明显差异；②在出血发生率方面进行比较发现，两组之间差异显著，具有统计学意义，磺达肝癸钠较依诺肝素治疗的患者出血率明显降低。依诺肝素组出血发生率（34.62%）明显高于磺达肝癸钠组（4.44%），并且发生严重出血的患者未同时应用Ⅱb、Ⅲa受体拮抗剂替罗非班或虽联用替罗非班但停用后出血不停止；而磺达肝癸钠组1例患者在PCI术后联合应用替罗非班，出现咯血症状，停用替罗非班后咯血消失。分析磺达肝癸钠可以通过对Xa因子的抑制作用使凝血级联反应受到不同程度的影响，这样就使凝血酶以及血栓的形成、发展受到一定程度的抑制，此外，它与血小板没有相互作用，也不影响出血时间，进而减少了出血风险。
ACC/AHA指南中[10]，无论保守或介入治疗的ACS患者，磺达肝癸钠均为Ⅰb类建议，同时强调磺达肝癸钠应该作为对出血高风险患者的首选。ESC指南建议[11]，在非紧急情况下，如早期介入或者保守治疗情况时，磺达肝癸钠可以作为Ⅰa类建议，这是因为其具有更加安全、有效的特点。综上所述，磺达肝癸钠应用于老年ACS患者，有效性及安全性得到了肯定，值得推广。
参考文献
1 Eikelboom JW，Mehta SR，Anand SS，et al.Adverse impact of bleeding on prognosis in patients with acute coronary syndromes.Circulation，2006，114：774-782.
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7 Blick SK，Orman JS，Wagstaff AJ，et al.Spotlight on fondaparinux sodium inacute coronary syndromes[J].BioDrugs，2008，22（6）：413-
415.
8 Yusuf S，Mehta S R，Chrolavicius S，et al.Comparison of fondaparinux and enoxaparin in acute coronary syndromes[J].N Engl J Med，2006，35（14）：1464-1476.
9 van Rees Vellinga TE，Peters RJ，Yusuf S，et al.Efficacy and safety of fondaparinux in patients with ST-segment elevation myocardial infarction across the age spectrum.Results from the Organization for the Assessment of Strategies for Ischemic Syndromes 6 （OASIS-6）[J].Am Heart J，2010，160（6）：1049-1055.
10 Anderson J L，Adams C D，Antman E M，et al.ACC/AHA 2007 guidelines for the management of patients with unstable angina/non ST-elevation myocardial infarction：a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines developed in collaboration with the American College of Emergency Physicians.the Society for Cardiovascular Angiography and Interventions.and the Society of Thoracic Surgeons：endorsed by the American Association of Cardiovascular and Pulmonary Rehabilitation and the Society for Academic Emergency Medicine[J].J Am Coll Cardiol，2007，50（7）：1-157.
11 Bassand J P，Hamm C W，Ardissino D，et al.Guidelines for the diagnosis and treatment of non-ST-segment elevation acute coronary syndromes[J].Eur Heart J，2007，28（13）：1598
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