论文部分内容阅读
摘要：急性肝损伤是肝脏对刺激性损伤进行自我修复的一种病理过程，若不及时治疗可能会发展为慢性肝炎、肝硬化，甚至肝癌。急性肝损伤是一个复杂的病变过程，主要由核转录因子（nuclear transcription fator-kappa B，NF-κB）信号转导通路控制。因此深入探索NF-κB信号转导通路与肝损伤的关系，有望找到有效防治肝损伤的途径。
1、肝损伤
肝脏疾病是影响人类健康的常见疾病之一。近年随着临床用药种类的迅速增加、患者自行服药及随意加大药物剂量、农药的广泛使用和环境污染，急性肝损伤的发生率呈逐年增加的趋势。急性肝炎是肝炎感染的初级阶段，一般病程不超过6个月，治疗及时得当可以完全治愈。急性肝炎超过半年以上，就可能会转化成慢性肝炎。慢性肝炎是一种多因素介导的严重进行性疾病，持续时间可长达数年，甚至数十年，虽然不产生明显的病理变化，但持续的炎症会缓慢地损伤肝脏，最终导致肝硬化和肝衰竭[1]。其发展过程大致表示如下：
因此，在急性肝炎期进行治疗是非常关键的，切断急性肝炎向慢性肝炎的转化，才能有效的减少对肝细胞的破坏，控制慢性肝病的发展。
2、NF-κB信号转导通路
NF-κB最初是从B淋巴细胞核提取物中检测到的一种能与免疫球蛋白κ轻链基因增强子κB序列特异性结合的核蛋白因子。NF-κB含有Rel同源区RHR功能结构域，与DNA及抑制蛋白IκB结合，RHR同时含有核定位信号（NLS），负责活化的NF-κB入核调节下游靶基因表达。NF-κB在细胞中通常和IκB结合，以非活性的状态存在，NF-κB上的NLS位点被掩盖，使NF-κB停留在细胞质中。IκB蛋白家族包括IκB-α、IκB-β、IκB-γ等成员，IκB通过这些重叠的螺旋结构与NF-κB的RHR结合。IκB在接受TNF-α刺激后被降解，在IKK激酶复合体的作用下，IκB-α分子中Ser32和Ser36或IκB-β中Ser19和Ser23位点被磷酸化，磷酸化的IκB-α或IκB-β亚基被泛素连接酶识别，使其泛素化，后被S26蛋白酶复合体识别并迅速降解，使得与之结合的NF-κB的NLS暴露，从而转位入核起始转录，调节下游靶基因的表达[2]。
NF-κB调控下游靶基因有：1） 细胞因子：TNF-α、TNF-β、IL-Iβ、IL-2、IL-6等；2） 趋化因子：IL-8、TANTE、MCP-1；3） 粘附分子：ICAM-1、VCAM-1等；4） 急性期蛋白：C2反应蛋白、补体因子Bf、补体C3等；5） 生长因子：IL-3、GM-CSF、G-CSF、M-CSF；6） 免疫受体：免疫球蛋白к链、MHC复合体、T细胞受体β链等；7） 酶类：一氧化氮合酶、环加氧酶、12-脂加氧酶、磷脂酶A2；8） 转录因子：IкB-α、p105、p100、C-Rel等。
3、NF-κB信号通路与肝损伤
NF-κB作为炎症反应的重要转录因子，广泛存在于机体各种细胞中，调节细胞因子、生长因子、趋化因子和转录因子等多种因子的表达，与免疫应激、细胞增殖、生长分化、细胞周期及凋亡有密切联系，可调控细胞因子、急性反应蛋白、趋化因子及生长因子等的表达，参与了炎症的全过程。
有研究报道NF-κB在肝损伤中起着重要的作用。Nanji等[3]发现酒精性肝损伤的大鼠肝脏中Kupffer细胞、肝细胞及肝窦内皮细胞中NF-κB活性明显增高，其增高的程度同肝脏的损伤程度呈正相关。肝组织中NF-κB活性增加，会引起肝脏TNF-α及IL-1β表达增加导致肝损伤；用NF-κB抑制剂使NF-κB活性及其下游基因表达减少后，肝损伤则相应减轻。枸杞多糖、金属硫蛋白、荞麦花叶黄酮等可通过调控NF-κB信号通路，影响整个炎症反应网络，从而对肝损伤起保护作用[4]。马跃峰等认为大鼠肝脏移植后缺血预处理对于供肝的保护作用可能是通过抑制再灌注早期NF-κB的活性，减少了TNF-α和ICAM-1炎症介质的释放，从而减轻了移植物再灌注早期的炎症反应实现的[5]。
4、结语
综上所述，NF-κB的激活是肝损伤发生发展过程中重要的一个节点，它在一定程度上的激活是机体生理需要和防御反应的表现，但过度激活则促进肝损伤的重症化及各种并发症的发生。但NF-κB对肝损伤的调节机制尚不完全清楚，进一步探讨NF-κB信号通路的转导途径，并将NF-κB作为一个肝损伤的治疗靶点必将对肝损伤发病机制及其防治产生深远影响。
参考文献：
[1]MALHI H， etal. Cellular and molecular mechanismsof liver injury[J]. Gastroenterology， 2008，134（6）：1641- 54.
[2]Zandi E， et al. Direct phosphorylation of IκB by IKKα and IKKβ： discrimination between free and NF-κB-bound substrate. Science. 1998.281：1360- 1363.
[3]Nanji AA， et al. Activation ofnuclear factor kappa B and cytokine imbalance in experimentalalcoholic liver disease in the rat [J] . Hepatology， 1999； 30（4）：934.
[4]郭隽等. NF-κB在金属硫蛋白对LPS致肝脏炎症损伤保护效应中的作用[J]. 中国药理学与毒理学杂志. 2013. 3：499-500.
[5]马跃峰等. 缺血预处理对大鼠肝脏移植物再灌注早期NF-κB活性的影响及意義[J]. 中国普外基础与临床杂志， 2006； 13（5） ：531.
作者简介：孙晓明，女，1983.05，副教授，山东日照人。
基金项目：山东省中医药管理局科技发展计划项目（2015-311）。
1、肝损伤
肝脏疾病是影响人类健康的常见疾病之一。近年随着临床用药种类的迅速增加、患者自行服药及随意加大药物剂量、农药的广泛使用和环境污染，急性肝损伤的发生率呈逐年增加的趋势。急性肝炎是肝炎感染的初级阶段，一般病程不超过6个月，治疗及时得当可以完全治愈。急性肝炎超过半年以上，就可能会转化成慢性肝炎。慢性肝炎是一种多因素介导的严重进行性疾病，持续时间可长达数年，甚至数十年，虽然不产生明显的病理变化，但持续的炎症会缓慢地损伤肝脏，最终导致肝硬化和肝衰竭[1]。其发展过程大致表示如下：
因此，在急性肝炎期进行治疗是非常关键的，切断急性肝炎向慢性肝炎的转化，才能有效的减少对肝细胞的破坏，控制慢性肝病的发展。
2、NF-κB信号转导通路
NF-κB最初是从B淋巴细胞核提取物中检测到的一种能与免疫球蛋白κ轻链基因增强子κB序列特异性结合的核蛋白因子。NF-κB含有Rel同源区RHR功能结构域，与DNA及抑制蛋白IκB结合，RHR同时含有核定位信号（NLS），负责活化的NF-κB入核调节下游靶基因表达。NF-κB在细胞中通常和IκB结合，以非活性的状态存在，NF-κB上的NLS位点被掩盖，使NF-κB停留在细胞质中。IκB蛋白家族包括IκB-α、IκB-β、IκB-γ等成员，IκB通过这些重叠的螺旋结构与NF-κB的RHR结合。IκB在接受TNF-α刺激后被降解，在IKK激酶复合体的作用下，IκB-α分子中Ser32和Ser36或IκB-β中Ser19和Ser23位点被磷酸化，磷酸化的IκB-α或IκB-β亚基被泛素连接酶识别，使其泛素化，后被S26蛋白酶复合体识别并迅速降解，使得与之结合的NF-κB的NLS暴露，从而转位入核起始转录，调节下游靶基因的表达[2]。
NF-κB调控下游靶基因有：1） 细胞因子：TNF-α、TNF-β、IL-Iβ、IL-2、IL-6等；2） 趋化因子：IL-8、TANTE、MCP-1；3） 粘附分子：ICAM-1、VCAM-1等；4） 急性期蛋白：C2反应蛋白、补体因子Bf、补体C3等；5） 生长因子：IL-3、GM-CSF、G-CSF、M-CSF；6） 免疫受体：免疫球蛋白к链、MHC复合体、T细胞受体β链等；7） 酶类：一氧化氮合酶、环加氧酶、12-脂加氧酶、磷脂酶A2；8） 转录因子：IкB-α、p105、p100、C-Rel等。
3、NF-κB信号通路与肝损伤
NF-κB作为炎症反应的重要转录因子，广泛存在于机体各种细胞中，调节细胞因子、生长因子、趋化因子和转录因子等多种因子的表达，与免疫应激、细胞增殖、生长分化、细胞周期及凋亡有密切联系，可调控细胞因子、急性反应蛋白、趋化因子及生长因子等的表达，参与了炎症的全过程。
有研究报道NF-κB在肝损伤中起着重要的作用。Nanji等[3]发现酒精性肝损伤的大鼠肝脏中Kupffer细胞、肝细胞及肝窦内皮细胞中NF-κB活性明显增高，其增高的程度同肝脏的损伤程度呈正相关。肝组织中NF-κB活性增加，会引起肝脏TNF-α及IL-1β表达增加导致肝损伤；用NF-κB抑制剂使NF-κB活性及其下游基因表达减少后，肝损伤则相应减轻。枸杞多糖、金属硫蛋白、荞麦花叶黄酮等可通过调控NF-κB信号通路，影响整个炎症反应网络，从而对肝损伤起保护作用[4]。马跃峰等认为大鼠肝脏移植后缺血预处理对于供肝的保护作用可能是通过抑制再灌注早期NF-κB的活性，减少了TNF-α和ICAM-1炎症介质的释放，从而减轻了移植物再灌注早期的炎症反应实现的[5]。
4、结语
综上所述，NF-κB的激活是肝损伤发生发展过程中重要的一个节点，它在一定程度上的激活是机体生理需要和防御反应的表现，但过度激活则促进肝损伤的重症化及各种并发症的发生。但NF-κB对肝损伤的调节机制尚不完全清楚，进一步探讨NF-κB信号通路的转导途径，并将NF-κB作为一个肝损伤的治疗靶点必将对肝损伤发病机制及其防治产生深远影响。
参考文献：
[1]MALHI H， etal. Cellular and molecular mechanismsof liver injury[J]. Gastroenterology， 2008，134（6）：1641- 54.
[2]Zandi E， et al. Direct phosphorylation of IκB by IKKα and IKKβ： discrimination between free and NF-κB-bound substrate. Science. 1998.281：1360- 1363.
[3]Nanji AA， et al. Activation ofnuclear factor kappa B and cytokine imbalance in experimentalalcoholic liver disease in the rat [J] . Hepatology， 1999； 30（4）：934.
[4]郭隽等. NF-κB在金属硫蛋白对LPS致肝脏炎症损伤保护效应中的作用[J]. 中国药理学与毒理学杂志. 2013. 3：499-500.
[5]马跃峰等. 缺血预处理对大鼠肝脏移植物再灌注早期NF-κB活性的影响及意義[J]. 中国普外基础与临床杂志， 2006； 13（5） ：531.
作者简介：孙晓明，女，1983.05，副教授，山东日照人。
基金项目：山东省中医药管理局科技发展计划项目（2015-311）。