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面对他汀的抵抗、他汀的不耐受和家族性高胆固醇血脂等情况，我们拥有“他汀 依折麦布”和“他汀 PCSK9抑制剂”等更多的选择。
当今，非传染性疾病是威胁人类健康的主要疾病，其中心血管疾病又是全球范围内第一位致死、致残原因。对于心血管疾病第一危险因素胆固醇干预最有效的药物，不得不提到他汀。他汀是全球范围内当之无愧的第一心血管疾病处方用药。而今天我们要说的PCSK9 抑制剂，它将成为大剂量他汀治疗强有力的挑战者和潜在的颠覆者。
今年3月17日，在第66届美国心脏病学会科学年会上，公布了一项PCSK9抑制剂的III期临床试验：随机、对照、双盲、大规模、国际多中心临床协作试验（FOURIER）。对于这项研究结果，人们翘首以盼。
PCSK9 抑制剂是什么？它到底比他汀“高”在哪里？好在哪里？要想更加了解PCSK9 抑制剂，还是要从他汀说起。
“一枝独秀”的他汀
他汀的主要作用是抑制肝脏内源性合成胆固醇，而没有内源性胆固醇，就没有动脉粥样硬化，就没有冠心病。在二级预防的1000例患者中（二级预防就是指对已经确诊的患者早发现、早诊断、早治疗，目的是改善症状，防止病情进展，改善预后），可以多挽救29条生命。
在“他汀时代”，我们虽然也有其他几类降脂药可以不同程度地降低LCL-C（低密度脂蛋白胆固醇），同时有不同程度升高HDL-C（高密度脂蛋白胆固醇）的作用，遗憾的是，单独应用这些药物，均不能降低主要心血管事件。包括后面我们要提到的依折麦布，离开他汀单独应用，无得益。包括本文的主角PCSK9，目前对主要不良心血管事件的得益，也是建立在他汀基础上的。
依折麦布——大剂量他汀的终结者
他汀并非完美，他汀面临以下瓶颈问题：
第一，相当一部分患者，单独应用他汀血脂控制不达标。
第二，有些患者不能耐受他汀的副作用，尤其是肌痛、肌病和个别严重的横纹肌溶解症。
第三，在初始剂量基础上，他汀类药物剂量翻倍，降脂得益仅增加6%。同时，随他汀类药物剂量的增加，药物副作用也明显增加。
第四，对家族性遗传性高胆固醇血症患者，特别是纯合子患者，他汀类药物的作用有限。
這里要特别提一下中国患者。中国患者的胆固醇水平显著低于欧美患者，大多数中国患者不需大剂量他汀。中国和日本患者不耐受他汀明显多于欧美国家。在同一项大规模研究中有1万多例中国大陆心血管病患者和1.8万例欧洲患者，使用同样剂量（中等剂量），中国患者发生不良反应是欧洲患者的10倍。用同样剂量的瑞舒伐他汀或阿托伐他汀，中国和日本患者血浓度明显高于欧美国家患者。
基于他汀类药物在心血管疾病二级预防中的巨大得益，美国心脏协会和心脏学院2013年在其指南中取消了降脂的目标，强调大剂量、高强度的他汀。这在业内引起巨大争议。不久，“大剂量他汀”就遇到一个现实的终结者。
2014年底，美国心脏学会科学年会上公布，在初始剂量基础上加倍的他汀，降脂疗效仅增加6%；而同样基础上，加常规剂量、无肝毒性和耐受非常好的依折麦布，可使LDL-C进一步下降20%。同时，安全性良好，不增加不良反应的风险。
PCSK9研发的故事
2003年，法国Necker-Enfants Malades儿童医院的科学家们报道，他们在一个法国家庭里发现了一个人类全新的遗传性高胆固醇血症家系，与传统的家族性高胆固醇血症不同，这个家系的高胆固醇血症并非因胆固醇受体缺陷，而是PCSK9基因功能增益所致。PCSK9，全称为proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，即前蛋白转换酶枯草溶菌素9。
与此同时，大西洋彼岸美国达拉斯的乔纳森·科恩和海伦·霍布斯，站在“人类基因组计划”成果基础上，敏锐地意识到，这正是他们要找的东西：如果PCSK9基因突变的增益，是这个法国家庭的悲剧所在，那么，如果PCSK9的缺失突变，情况又会怎样呢？
新药的研发引起了华尔街投资者的关注，大型制药公司辉瑞、礼来、安进和赛诺菲也迅速跟进。
大剂量他汀治疗的强力挑战者
药物的研发和临床试验是一个次第推进的过程。
2012年，在少数健康志愿者中检验PCSK9抑制剂安全性的I期临床试验结束，同时获得了PCSK9抑制剂的药代动力学和药效学资料。
2014年在小规模患者身上进行的II期临床试验结束，获取了PCSK9抑制剂的疗效、最佳剂量和副作用等资料。
这些研究一致表明，单独PCSK9抑制剂，或在“他汀 依折麦布”基础上加用PCSK9抑制剂，可使LDL-C水平下降50%或更多。PCSK9抑制剂为他汀类不耐受、抵抗和家族遗传性高胆固醇血症患者带来了解决方案。
2015年3月15日，第64届美国心脏病学会科学年会上公布了当年最重磅的临床研究：在他汀基础上加PCSK9抑制剂（Evolocumab）140mg每月两次或420mg每月一次，患者胆固醇持续降低，降低幅度高达61%。更重要的是，1年后，和单独“他汀”组相比，“他汀 Evolocumab”组主要不良心血管事件发生率明显降低。
2015年，PCSK9抑制剂Repatha（Evolocumab）和Praluent（Alirocumab）先后获得欧洲与美国上市应用的批准。
2016年权威试验进一步表明，PCSK-9抑制剂在降低胆固醇的基础上使动脉粥样硬化斑块体积百分比明显降低，使斑块消退患者的百分比增高。
而文章开头所说的研究，历时5年、平均随访26个月，全球49个国家和地区、1242多个心脏中心参与、随机入选27，564例患者的“在危险性增加的患者中PCSK9抑制剂进一步心血管预后研究试验（FOURIER）”初步结果表明，在他汀或“他汀 依折麦布”的基础上，PCSK9抑制剂Evolocumab在随访168周过程中，一致性地平均进一步降低59%的LDL-C水平；在他汀基础上，PCSK9抑制剂Evolocumab降低15%的主要终点事件，降低20%的心血管病死亡、心肌梗死和卒中；包括在高强度他汀治疗、低LCL-C水平患者中，PCSK9抑制剂Evolocumab仍然有一致的得益；PCSK9抑制剂Evolocumab长期的得益与他汀类药物降低LDL-C所带来的得益一致；不劣于他汀类药物的良好安全性和耐受性。 至此，PCSK9抑制剂“1 2”的循证过程已经成立，已然迈进“后他汀时代”。“后他汀时代”理念有二。第一，以初始剂量加倍、以更大副作用、以严重降低患者服药依从性而换取的“降脂效果增加6%”的治疗方案已经Out。第二，面对他汀的抵抗、他汀的不耐受和家族性高胆固醇血脂等情况，我们拥有“他汀 依折麦布”和“他汀 PCSK9抑制剂”等更多的选择。
血脂，降到多少合适
大多数临床试验结果和指南推荐，对所有成人，理想的LCL-C水平应该在100mg/d以下；10年动脉粥样硬化心血管疾病风险大于7.5%即应开始他汀类药物治疗。美国“国家胆固醇教育计划”特别推荐：在成人，如果没有或只有一个危险因素，LCL-C≥160mg/dL，就应该开始降胆固醇治疗；如果有兩个或两个以上危险因素，LCL-C治疗的目标值应该是≤130mg/dL；冠心病（或等同危险因素如糖尿病）患者，LDL-C治疗的目标值应该是≤100mg/dL；对极高危患者，既冠心病合并额外的危险因素，比如冠心病合并糖尿病患者，应考虑把LCL-C降到≤70mg/dL水平。
临床试验的结果表明：冠心病患者将LDL-C继续降低到50mg/dL左右，可进一步将少10%“心血管死亡 心肌梗死 卒中”联合复合终点事件。
新进的流行病学资料和回顾性分析结果也表明，将LDL-C水平降低到40mg/dL～50mg/dL左右，是安全的。
以上证据和结果，会促使在有多种危险因素的人群中，推荐更积极的胆固醇降低目标值。
人在刚出生时LDL-C水平是30mg/dL左右，在这个人生最重要的生长发育时期，以上胆固醇水平已经能够满足需要。有理由推测，LDL-C的目标值在30mg/dL左右是安全和健康的。
PCSK9抑制剂开辟的新篇章，为大幅度强力降脂治疗带来了更现实的可能性。按照目前科学发展的速度，“剿灭”胆固醇只是时间上的问题。
然而，一代辩证法大师黑格尔说过：“存在即合理”。与糖类、蛋白质一样，脂类也是人类所必需的三大营养物质之一。脂类是构成细胞膜的重要成份，脂类也是体内类固醇激素合成的基质。不断强化的降脂治疗，也引起了人们一定程度上的担忧。这些越来越低的降脂目标，特别是降LDL-C水平值对我们来说健康和安全吗？从理论上推断，降脂治疗，特别是降LCL-C的极限是多少？
“后他汀时代”，在强力降低胆固醇时候，我们需要记住以下三个事实：
第一，英国上世纪末通过其雄厚的生物工程技术，把制奶产业推进到了前所未闻的高度。基因改造的结果，奶牛的产奶量大大增加，但也使得经过遗传学改造的奶牛暴露在朊蛋白的攻击之下，带来了疯牛病。可见，通过现有的生物工程技术去过度征服自然，其结局不一定都是好的。
第二，黑种人容易患镰刀细胞性贫血，其分子生物学基础是患者的血红蛋白β-亚基上N端的第六个氨基酸残基谷氨酸残基被缬氨酸取代。但正是这个突变，大大增加了黑人抵抗疟疾的能力。这也是“存在即合理”的一个佐证。
第三，乔纳森·科恩和海伦·霍布斯研究的家系成员中，有个中年黑人女性莎琳·翠西，她有个先天缺陷：由于PCSK9基因的缺失突变，她体内不存在PCSK9蛋白。相应地，她的LDL-C水平为14mg/dl，不到生化报告单上“正常”高限的九分之一。莎琳·翠西不但拥有健康的身体，还是健身房的专职教练。这是自然突变、自然选择的结果，并不是人为的药物干预结果。
我们可以去探索真理、适度改变自然，但别想去征服自然、“剿灭”胆固醇。
“后他汀时代”，还有很长的路要走
犹如要证实“哥特巴赫猜想”一样，“后他汀时代”，PCSK9抑制剂在调脂治疗道路上完成最后的征程，必须证实以下“1 1”。
第一，进行PCSK9抑制剂的IV期临床试验，证明PCSK9制剂长期的安全性和得益。
第二，他汀基础上加PCSK9抑制剂，或单独的PCSK9抑制剂，能否降低全因死亡。这才是最硬的临床试验终点。
PCSK9抑制剂目前还有很不完美的地方，正因为不完美，科学才要继续前行。
胡大一 ：主任医师、教授、博士生导师，国际欧亚科学院院士。卫生部健康教育首席专家，国家重点学科心血管内科负责人。现任北京大学人民医院心血管疾病研究所所长、介入中心主任。世界心脏联盟理事，国际心血管药物治疗学会主席，中国控烟协会会长，中国心脏联盟主席，中华预防医学会副会长，中国康复医学会心脏康复主委会主任委员。
当今，非传染性疾病是威胁人类健康的主要疾病，其中心血管疾病又是全球范围内第一位致死、致残原因。对于心血管疾病第一危险因素胆固醇干预最有效的药物，不得不提到他汀。他汀是全球范围内当之无愧的第一心血管疾病处方用药。而今天我们要说的PCSK9 抑制剂，它将成为大剂量他汀治疗强有力的挑战者和潜在的颠覆者。
今年3月17日，在第66届美国心脏病学会科学年会上，公布了一项PCSK9抑制剂的III期临床试验：随机、对照、双盲、大规模、国际多中心临床协作试验（FOURIER）。对于这项研究结果，人们翘首以盼。
PCSK9 抑制剂是什么？它到底比他汀“高”在哪里？好在哪里？要想更加了解PCSK9 抑制剂，还是要从他汀说起。
“一枝独秀”的他汀
他汀的主要作用是抑制肝脏内源性合成胆固醇，而没有内源性胆固醇，就没有动脉粥样硬化，就没有冠心病。在二级预防的1000例患者中（二级预防就是指对已经确诊的患者早发现、早诊断、早治疗，目的是改善症状，防止病情进展，改善预后），可以多挽救29条生命。
在“他汀时代”，我们虽然也有其他几类降脂药可以不同程度地降低LCL-C（低密度脂蛋白胆固醇），同时有不同程度升高HDL-C（高密度脂蛋白胆固醇）的作用，遗憾的是，单独应用这些药物，均不能降低主要心血管事件。包括后面我们要提到的依折麦布，离开他汀单独应用，无得益。包括本文的主角PCSK9，目前对主要不良心血管事件的得益，也是建立在他汀基础上的。
依折麦布——大剂量他汀的终结者
他汀并非完美，他汀面临以下瓶颈问题：
第一，相当一部分患者，单独应用他汀血脂控制不达标。
第二，有些患者不能耐受他汀的副作用，尤其是肌痛、肌病和个别严重的横纹肌溶解症。
第三，在初始剂量基础上，他汀类药物剂量翻倍，降脂得益仅增加6%。同时，随他汀类药物剂量的增加，药物副作用也明显增加。
第四，对家族性遗传性高胆固醇血症患者，特别是纯合子患者，他汀类药物的作用有限。
這里要特别提一下中国患者。中国患者的胆固醇水平显著低于欧美患者，大多数中国患者不需大剂量他汀。中国和日本患者不耐受他汀明显多于欧美国家。在同一项大规模研究中有1万多例中国大陆心血管病患者和1.8万例欧洲患者，使用同样剂量（中等剂量），中国患者发生不良反应是欧洲患者的10倍。用同样剂量的瑞舒伐他汀或阿托伐他汀，中国和日本患者血浓度明显高于欧美国家患者。
基于他汀类药物在心血管疾病二级预防中的巨大得益，美国心脏协会和心脏学院2013年在其指南中取消了降脂的目标，强调大剂量、高强度的他汀。这在业内引起巨大争议。不久，“大剂量他汀”就遇到一个现实的终结者。
2014年底，美国心脏学会科学年会上公布，在初始剂量基础上加倍的他汀，降脂疗效仅增加6%；而同样基础上，加常规剂量、无肝毒性和耐受非常好的依折麦布，可使LDL-C进一步下降20%。同时，安全性良好，不增加不良反应的风险。
PCSK9研发的故事
2003年，法国Necker-Enfants Malades儿童医院的科学家们报道，他们在一个法国家庭里发现了一个人类全新的遗传性高胆固醇血症家系，与传统的家族性高胆固醇血症不同，这个家系的高胆固醇血症并非因胆固醇受体缺陷，而是PCSK9基因功能增益所致。PCSK9，全称为proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，即前蛋白转换酶枯草溶菌素9。
与此同时，大西洋彼岸美国达拉斯的乔纳森·科恩和海伦·霍布斯，站在“人类基因组计划”成果基础上，敏锐地意识到，这正是他们要找的东西：如果PCSK9基因突变的增益，是这个法国家庭的悲剧所在，那么，如果PCSK9的缺失突变，情况又会怎样呢？
新药的研发引起了华尔街投资者的关注，大型制药公司辉瑞、礼来、安进和赛诺菲也迅速跟进。
大剂量他汀治疗的强力挑战者
药物的研发和临床试验是一个次第推进的过程。
2012年，在少数健康志愿者中检验PCSK9抑制剂安全性的I期临床试验结束，同时获得了PCSK9抑制剂的药代动力学和药效学资料。
2014年在小规模患者身上进行的II期临床试验结束，获取了PCSK9抑制剂的疗效、最佳剂量和副作用等资料。
这些研究一致表明，单独PCSK9抑制剂，或在“他汀 依折麦布”基础上加用PCSK9抑制剂，可使LDL-C水平下降50%或更多。PCSK9抑制剂为他汀类不耐受、抵抗和家族遗传性高胆固醇血症患者带来了解决方案。
2015年3月15日，第64届美国心脏病学会科学年会上公布了当年最重磅的临床研究：在他汀基础上加PCSK9抑制剂（Evolocumab）140mg每月两次或420mg每月一次，患者胆固醇持续降低，降低幅度高达61%。更重要的是，1年后，和单独“他汀”组相比，“他汀 Evolocumab”组主要不良心血管事件发生率明显降低。
2015年，PCSK9抑制剂Repatha（Evolocumab）和Praluent（Alirocumab）先后获得欧洲与美国上市应用的批准。
2016年权威试验进一步表明，PCSK-9抑制剂在降低胆固醇的基础上使动脉粥样硬化斑块体积百分比明显降低，使斑块消退患者的百分比增高。
而文章开头所说的研究，历时5年、平均随访26个月，全球49个国家和地区、1242多个心脏中心参与、随机入选27，564例患者的“在危险性增加的患者中PCSK9抑制剂进一步心血管预后研究试验（FOURIER）”初步结果表明，在他汀或“他汀 依折麦布”的基础上，PCSK9抑制剂Evolocumab在随访168周过程中，一致性地平均进一步降低59%的LDL-C水平；在他汀基础上，PCSK9抑制剂Evolocumab降低15%的主要终点事件，降低20%的心血管病死亡、心肌梗死和卒中；包括在高强度他汀治疗、低LCL-C水平患者中，PCSK9抑制剂Evolocumab仍然有一致的得益；PCSK9抑制剂Evolocumab长期的得益与他汀类药物降低LDL-C所带来的得益一致；不劣于他汀类药物的良好安全性和耐受性。 至此，PCSK9抑制剂“1 2”的循证过程已经成立，已然迈进“后他汀时代”。“后他汀时代”理念有二。第一，以初始剂量加倍、以更大副作用、以严重降低患者服药依从性而换取的“降脂效果增加6%”的治疗方案已经Out。第二，面对他汀的抵抗、他汀的不耐受和家族性高胆固醇血脂等情况，我们拥有“他汀 依折麦布”和“他汀 PCSK9抑制剂”等更多的选择。
血脂，降到多少合适
大多数临床试验结果和指南推荐，对所有成人，理想的LCL-C水平应该在100mg/d以下；10年动脉粥样硬化心血管疾病风险大于7.5%即应开始他汀类药物治疗。美国“国家胆固醇教育计划”特别推荐：在成人，如果没有或只有一个危险因素，LCL-C≥160mg/dL，就应该开始降胆固醇治疗；如果有兩个或两个以上危险因素，LCL-C治疗的目标值应该是≤130mg/dL；冠心病（或等同危险因素如糖尿病）患者，LDL-C治疗的目标值应该是≤100mg/dL；对极高危患者，既冠心病合并额外的危险因素，比如冠心病合并糖尿病患者，应考虑把LCL-C降到≤70mg/dL水平。
临床试验的结果表明：冠心病患者将LDL-C继续降低到50mg/dL左右，可进一步将少10%“心血管死亡 心肌梗死 卒中”联合复合终点事件。
新进的流行病学资料和回顾性分析结果也表明，将LDL-C水平降低到40mg/dL～50mg/dL左右，是安全的。
以上证据和结果，会促使在有多种危险因素的人群中，推荐更积极的胆固醇降低目标值。
人在刚出生时LDL-C水平是30mg/dL左右，在这个人生最重要的生长发育时期，以上胆固醇水平已经能够满足需要。有理由推测，LDL-C的目标值在30mg/dL左右是安全和健康的。
PCSK9抑制剂开辟的新篇章，为大幅度强力降脂治疗带来了更现实的可能性。按照目前科学发展的速度，“剿灭”胆固醇只是时间上的问题。
然而，一代辩证法大师黑格尔说过：“存在即合理”。与糖类、蛋白质一样，脂类也是人类所必需的三大营养物质之一。脂类是构成细胞膜的重要成份，脂类也是体内类固醇激素合成的基质。不断强化的降脂治疗，也引起了人们一定程度上的担忧。这些越来越低的降脂目标，特别是降LDL-C水平值对我们来说健康和安全吗？从理论上推断，降脂治疗，特别是降LCL-C的极限是多少？
“后他汀时代”，在强力降低胆固醇时候，我们需要记住以下三个事实：
第一，英国上世纪末通过其雄厚的生物工程技术，把制奶产业推进到了前所未闻的高度。基因改造的结果，奶牛的产奶量大大增加，但也使得经过遗传学改造的奶牛暴露在朊蛋白的攻击之下，带来了疯牛病。可见，通过现有的生物工程技术去过度征服自然，其结局不一定都是好的。
第二，黑种人容易患镰刀细胞性贫血，其分子生物学基础是患者的血红蛋白β-亚基上N端的第六个氨基酸残基谷氨酸残基被缬氨酸取代。但正是这个突变，大大增加了黑人抵抗疟疾的能力。这也是“存在即合理”的一个佐证。
第三，乔纳森·科恩和海伦·霍布斯研究的家系成员中，有个中年黑人女性莎琳·翠西，她有个先天缺陷：由于PCSK9基因的缺失突变，她体内不存在PCSK9蛋白。相应地，她的LDL-C水平为14mg/dl，不到生化报告单上“正常”高限的九分之一。莎琳·翠西不但拥有健康的身体，还是健身房的专职教练。这是自然突变、自然选择的结果，并不是人为的药物干预结果。
我们可以去探索真理、适度改变自然，但别想去征服自然、“剿灭”胆固醇。
“后他汀时代”，还有很长的路要走
犹如要证实“哥特巴赫猜想”一样，“后他汀时代”，PCSK9抑制剂在调脂治疗道路上完成最后的征程，必须证实以下“1 1”。
第一，进行PCSK9抑制剂的IV期临床试验，证明PCSK9制剂长期的安全性和得益。
第二，他汀基础上加PCSK9抑制剂，或单独的PCSK9抑制剂，能否降低全因死亡。这才是最硬的临床试验终点。
PCSK9抑制剂目前还有很不完美的地方，正因为不完美，科学才要继续前行。
胡大一 ：主任医师、教授、博士生导师，国际欧亚科学院院士。卫生部健康教育首席专家，国家重点学科心血管内科负责人。现任北京大学人民医院心血管疾病研究所所长、介入中心主任。世界心脏联盟理事，国际心血管药物治疗学会主席，中国控烟协会会长，中国心脏联盟主席，中华预防医学会副会长，中国康复医学会心脏康复主委会主任委员。