论文部分内容阅读
【摘要】目前，甲基苯丙胺的滥用呈上升趋势，已成为21世纪最广泛滥用的新型毒品。甲基苯丙胺的依赖机制涉及多种神经递质系统，其中主要包括多巴胺、谷氨酸、γ—氨基丁酸、5-羟色胺乙酰胆碱递质等。文中对甲基苯丙胺依赖的相关神经递质系统的研究进展作一综述。
【关键词】甲基苯丙胺；多巴胺；谷氨酸；γ—氨基丁酸；5-羟色胺；乙酰胆碱
【中图分类号】R992【文献标志码】 A【文章编号】1007-8517（2014）12-0023-03
Abstract： Currently， The methamphetamine abuse is rising internationally， It has become a new type of the most widely abused drug in 21st century. The mechanism of methamphetamine-dependent addiction involves various neurotransmitter systems ， including dopamine， serotonin， glutaMETHte， acetylcholine. In this paper， we reviewed the research progress of methamphetamine- dependent addiction related to the neurotransmitter systems in recent years.
Keywords： methamphetamine ；dopamine； serotonin； glutaMETHte； acetylcholine
甲基苯丙胺（ Methamphetamine， METH ）俗称“冰毒”，是一种具有精神活性的新型毒品，属于苯丙胺类兴奋剂，它具有药物依赖性、中枢神经兴奋、致幻、食欲抑制、拟交感等药理、毒理学特性，是联合国精神药品公约管制的精神活性物质。METH滥用可能导致人体出现好动、肌肉不自主收缩、震颤、血压升高等症状以及兴奋、焦虑、幻觉、认知功能和精神活动障碍，甚至死亡[1]，还可引起血脑屏障功能紊乱[2]。近年METH的滥用呈上升趋势，云南由于特殊的地理位置METH滥用日趋严重。METH依赖属于慢性脑病，其毒性主要是中枢神经系统的损伤，多种神经递质系统与甲基苯丙胺的依赖形成相关，包括多巴胺、谷氨酸、γ—氨基丁酸、5-羟色胺、乙酰胆碱等递质系统。
1多巴胺递质系统
多巴胺（Dopamine， DA）是脑内重要的小分子神经递质，成瘾性药物可激活脑内的奖赏系统，其中中脑—边缘多巴胺系统（Mesolimbic dopamine system， MLDS）是其关键的神经结构[3]。
近年来研究表明，多巴胺受体（Dopamine receptor， DAR）1-4都与药物依赖形成有一定关系，D1R和D2R均参与自我给药行为，D2R介导兴奋剂的增强效应，而D1R则发挥允许作用。有学者认为冲动性行为会使人易于对成瘾物质形成依赖，而DAR则介导了冲动行为的形成[4]。Sonntag等[5]人在病毒介导的D1R过表达实验中发现，D1R过表达可导致更强的觅药行为和更多的药物摄取，同时还可以促使立即满足而非延迟满足的冲动行为的发生。王晓峰等[6]通过损毁METH依赖大鼠的NAc观察其对大鼠条件性位置偏爱（Conditioned place preference，CPP）和边缘区D2R的影响，发现给予METH后大鼠CPP效应增强，表明长期给予腹腔注射METH诱发了大鼠的觅药行为；另外原位杂交实验发现METH依赖模型大鼠边缘区D2R阳性细胞率显著升高，NAc毁损组大鼠边缘区D2R阳性细胞率则显著降低，提示NAc立体定向毁损可能是通过调整边缘区内D2R表达而改变了大鼠的药物渴求效应。孔晗等[7]研究发现，METH诱导下D3R敲除小鼠较野生型小鼠更易形成CPP效应， 提示多巴胺D3R对METH依赖形成和复吸具有抑制作用.。另外，G蛋白信号转导调节因子（Regulators of G protein signaling， RGS）作为一种负性调节因子也参与了药物依赖的研究，它可失活Gα亚基并降低并降低G蛋白偶联受体信号。Park等[8]研究结表明：下调纹状体D1R的表达及上调RGS4mmRNA水平可减少METH诱导μ-阿片受体敲除小鼠产生的刻板行为，推测μ-阿片受体系统通过D1R和RGS4参与了METH诱导的行为应答。
DA除了可以作用于DAR外，还可与被多巴胺转运体（Dopamine transporter， DAT）重新摄入突触前膜，以备再次利用。DAT是维系突触前DA合成及储存功能的关键因素，也是许多精神药物的潜在作用靶点[9]。METH对DAT具有高亲和力，能够取代内源性DA进入多巴胺能神经元，消耗囊泡内储存的DA，并通过DAT逆向转运DA，既能抑制DA的重摄取又能促进DA释放。Hadlock[10]等人的研究表明METH不仅可引起DA的耗竭，且能引起DAT结构的修饰，形成高分子复合物；进一步研究还发现，DAT复合物形成具有一定的部位选择性， 其形成与DAT活性呈负相关，D2R介导了METH引起的DAT结构和功能的改变。METH还能导致多巴胺能神经毒性，这与位于突触前膜上的多巴胺转运体DAT和位于DA神经元囊泡上的Ⅱ型单胺囊泡转运体功能改变密切相关[11]。
近年来，研究者们针对METH依赖的治疗对策进行了积极探索，相继发现一些较有前景的治疗药物。如DAR部分激动剂阿立哌唑，DAR拮抗剂利培酮，DAT抑制剂安非他酮、右苯丙胺等。其中，安非他酮是一种有一定兴奋性能的抗抑郁药，其药理作用在于抑制突触间隙DA的重吸收，并能促进DA的神经传递，从而推测其可减轻依赖性药物的戒断症状[12-13]，Reichel等研究发现安非他酮可减少大鼠METH的自我给药[14]。综上所述，DAT在药物依赖的不同阶段发挥不同的作用，所以可以继续以DAR和DAT为靶点进行研究，寻找更为有效的治疗药物或方法。 2谷氨酸递质系统
谷氨酸（GlutaMETHte，Glu）是中枢神经系统中广泛分布的兴奋性神经递质，其与谷氨酸受体（GlutaMETHte receptor， GluR）相互作用而参与脑的很多重要功能调节。
Mark等[15]研究发现METH能诱导增加中脑腹侧被盖（Ventral tegmental area， VTA）谷氨酸能神经元的活性，从而诱发NAc、前额叶皮层（Prefrontal cortex， PFC）DA的释放。Wooters等[16]的研究表明，阻断NMDA受体可增强METH的内感受器刺激特性。近年来研究已证实，谷氨酸递质系统功能紊乱与药物依赖的形成和维持有关。Chesworth等[17]发现给予METH后的mGlu5敲除小鼠需要更强的灭活信号去灭活METH产生的效应，且表现出了对于渴求恢复METH效应的强烈倾向及条件性多动症，表明mGlu5在METH觅药行为的灭活及重建中发挥重要作用。谷氨酸递质系统还参与了METH诱导的神经毒性形成。Gass等[18]的研究表明mGluR5的内源性激活能增强METH的神经毒性作用，而mGluR5拮抗剂则具有神经保护活性。因此，可预测mGluR5拮抗剂在治疗药物依赖造成的神经毒性上有较好的研究价值。李成敏等[19]研究也发现，头孢曲松能激活谷氨酸转运体的表达，使胞外谷氨酸水平降低，减少METH的兴奋性毒性，缓解其神经损伤，这一发现也为神经精神类疾病的新药研发提供了一个新靶点。另外，RGS4也能GluR相互作用，共同参与药物依赖的调节。Schwendt 等[20]通过让RGS4过表达或使用mGluR5拮抗剂MTEP均减弱了由METH引起的ERK磷酸化水平，可防止METH觅药行为的重建。但也有研究发现在METH诱导的行为敏化大鼠的纹状体中，RGS4蛋白表达降低，同时伴随着Gaq/11 and PLCβ1升高，而mGluR5的表达却没有发生改变[21]。
3γ-氨基丁酸递质系统
γ—氨基丁酸（γ—aminobutiric acid，GABA）是中枢神经系统内最重要的抑制性氨基酸，可对中枢神经系统产生普遍而强烈的抑制。
近年来研究认为GABA递质系统参与了药物依赖的形成。Bruummelte[22]等发现早期给予蒙古沙鼠METH处理能触发PFC内GABA能神经元的重新分布，从而干扰PFC内神经网络的信号传导过程，引起PFC功能受损并影响行为活动，如工作记忆和空间记忆等，提示可能与成瘾记忆的形成有关。Voigt等[23]发现通过给予GABA刺激性受体GABAB变构调节剂可以对抗METH损伤GABA能神经元所致的大鼠CPP，并且可以改善METH诱导的认知障碍。Padgett等[24]的研究发现METH可引起慢抑制的突触可塑性改变，这种突触可塑性由GABAB受体及G蛋白门控内向整流K+通道（GIRK）介导，该实验发现，在给予小鼠METH一天后VAT内GABA神经元上由突触触发的GABABR-GIRK电流明显降低，由GABA神经元终端GABABR介导的突触前抑制作用被削弱，蛋白磷酸酶的抑制恢复了METH处理小鼠ATA内GABA神经元的GABABR-GIRK电流，由此推测METH导致了GABABR信号途径损伤，这可能增加了中脑-边缘系统内GABA的传递。
45-羟色胺递质系统
5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）是中枢神经系统中调节情绪的神经递质通过与特异性受体结合发挥生理功能。
5-HT对MLDS的调节可能是5-HT递质系统参与药物依赖形成的主要机制之一，国外有学者发现5-HT3R激动剂发现可提高该NAc区DA的含量，而5-HT3R拮抗剂则可抑制该区DA升高的电活动[25]。5-TH胺摄取位点即5-TH羟色胺转运体（Serotonin transporter， SERT）位于神经末梢突触前膜，其功能是重摄取突触间隙的5-TH，直接影响突触间隙5-TH的浓度，是5-TH信号终止的重要途径。有研究表明，METH可干扰SERT的活性，DAT和SERT是METH的主要结合位点，在METH滥用中均发挥了重要的作用。已有很多研究证实，METH可引起认知功能障碍，Reichel等[26]研究发现给予METH后，大鼠寻找物体的能力下降，表明发生记忆混乱，且其大脑海马中的SERT表达降低，METH引起了SERT的功能改变，这可能是METH引起的记忆缺失发生的基础。国内学者王雪等[27]在对METH亚急性中毒大鼠进行研究时也发现，METH中毒大鼠额叶皮质、海马、纹状体的SERT信使RNA的表达均有一定程度降低，说明METH对广泛脑区的5-TH系统有明显毒性。杨巍等[28]对METH依赖戒断患者在住院期间出现的情绪障碍进行临床观测发现，METH依赖戒断者在脱瘾一周后焦虑、抑郁等情绪障碍明显，这些症状可能与体内5-HT的水平有关，度洛西丁作是一种5-HT/NE再摄取抑制剂，对METH依赖戒断者用度洛西丁进行了6周系统的抗抑郁治疗后，发现度洛西丁对METH依赖者戒断后出现的抑郁、焦虑及躯体疼痛感都能起到很好的改善作用，提示度洛西丁有利于防止METH复吸。
5乙酰胆碱递质系统
乙酰胆碱（Acety1choline，ACh）是存在于脑内的一种重要神经递质，在维持意识的清醒及学习记忆中作用最为突出[29]。
Taguchi等[30]通过腹腔注射单次给予大鼠METH时，发现纹状体内ACh释放增多，当METH给予剂量增加一倍时，纹状体内ACh 释放升高也近乎一倍，表明METH引起的纹状体ACh释放增多，但可被DAR拮抗剂氟哌啶醇抑制，故推测，METH可以导致纹状体内ACh释放水平呈剂量依赖性升高，且ACh的释放与DA系统调节相关联。另外，METH还可以引起纹状体内Glu浓度升高[31]；纹状体内Glu浓度升高又可以激动NMDA受体，使胆碱能神经元释放Ach[32]，由此说明Glu递质系统也参与到了Ach释放的调节过程中。另外研究也发现AChR参与了药物依赖的形成。Lee等[33]通过在急性或重复给予鼠METH7天后，小鼠脑的额叶皮质、海马CA2区M1R mRNA表达升高，这可能与METH引起小鼠兴奋性运动增强有关，实验还推测M1R在METH诱导的精神神经兴奋效应是通过改变小鼠大脑NAc内DA的释放而形成的。此外，Glick等[34]还发现，松果体缰一脚间核通路作为DA通路之外的另一奖赏通路，能释放ACh作用于GABA能神经元上的AChR（α3β4）来激活突触前膜的GABA神经元，对DA的释放产生去抑制作用，从而减少METH依赖大鼠的次数，同时也发现18-MC能抑制METH依赖动物的自我给药行为，与nAChR结合可导致受体失敏，是一种潜在的α3β4 受体抑制剂，有望用于治疗METH依赖。 6小结与展望
在当今社会，以METH为代表的新型毒品泛滥成灾，不仅滥用人数急剧增多，而且滥用人群更趋于低龄化和女性化，所以寻求治疗METH依赖的方法迫在眉睫。METH依赖是一个涉及复杂机制的慢性疾病， 虽然其机制尚未完全阐明， 但是多年来的研究表明， METH依赖与中枢神经系统中的各种递质系统的调控异常有关，且各个递质系统间又存在着紧密的联系，所以，进一步探究它们他们之间的相互作用可为临床针对更特异靶位治疗METH依赖提供理论依据， 也可为研发高效、特效的戒毒药提供新的思路。
参考文献
[1]Kathleen M， Grant ，Tricia D， et al. Methamphetamine-Associated Psychosis[J].J Neuroimmune PharMETHcol，（2012 ）7：113–139.
[2]曾柏瑞，谢云辉. 甲基苯丙胺对血脑屏障毒性作用研究进展[J].中国法医学杂志，2013，28（3）：215-217.
[3]许望超.脑奖赏系统研究进展[J].广州医药，2008，39（2）：1-2.
[4]李生斌，朱永生. 冲动与多巴胺系统在毒品依赖中的作用机制[J].西安交通大学学报（医学版），2012，33（1）：1-4.
[5]Sonntag KC ， Freund N， et al. Viral over-expression of D1 dopamine receptors in the prefrontal cortex increase high-risk behaviors in adults： Comparison with adolescents[J]. PsychopharMETHcology （2014） 231：1615–1626.
[6]王晓峰，刘建新 .伏隔核毁损对大鼠METHP觅药行为及边缘区多巴胺D2受体的影响[J].中国神经精神疾病杂志，2008，34，（2）：122-124.
[7]孔晗， 刘彦玲，等. 甲基苯丙胺诱导的小鼠条件性位置偏爱及多巴胺D3受体的调制作用[J]. 中国药物依赖性杂志， 2009， 18（3）：175-179.
[8]Park SW， Shen X. Methamphetamine-induced changes in the striatal dopamine pathway in μ-opioid receptor knockout mice. [J]. Journal of Biomedical Science， 2011，18 （83） ：1-10.
[9]邵福源，王 宇.分子神经药理学[M].上海：上海科学技术出版社，2005：231-233，201-215，164-170，132-140，124-128.
[10]Hadlock GC， Baucum AJ， King J L， et al. Mechanisms underlying methamphetamine-induced dopamine transporter complex forMETHtion[J]. J PharMETHcol Exp Ther， 2009，329（1）：169-174.
[11]曾晓锋，李桢.甲基苯丙胺致多巴胺能神经元毒性机制的研究进展[J].中国法医学杂志，2010，25，（1）：33-35.
[12]杨梅，郝伟.甲基苯丙胺依赖药物治疗的研究进展[J].中国药物依赖性杂志，2010，19，（1）：10-14.
[13]崔巍，韩怡凡.苯丙胺类依赖的药物治疗现状和展望[J].中国药理学与毒理学杂志，2012，26，（3）：383-88.
[14] Reichel CM，Murray JE，Bevins RA，et a1.Bupropion attenuates methamphetamine self—administration in adult METHle rats[J]. Drug Alcohol Depend，2009，100（2）：54-62.
[15]Mark KA，Quinton MS，Russek SJ.Dynam ic changes in vesieular glutaMETHte transporter 1 function and expression related to methamphetamine—induced glutaMETHte release[J]. J Neurosci，2007，27（25）：6823—6831.
[16]Wooters TE， Dwoskin LP. Discriminative stimulus effects of NMDA， AMPA and mGluR5 glutaMETHte receptor ligands in methamphetamine-trained rats[J]. Behav PharMETHcol， 2011， 22（5-6）： 516–524.
[17]Chesworth R， Brown RM. The Metabotropic GlutaMETHte 5 Receptor Modulates Extinction and Reinstatement of Methamphetamine-Seeking in Mice[J]. PLoS ONE， 2013， 8（7）： e68371.
[18]Gass JT，Osborne MP，Watson NL，et al. mGluR5 antagonism attenuates methamphetamine reinforcement and prevents reinstatement of methamphetamine-seeking behavior in rats[J].NeuropsychopharMETHcology， 2009，34（ 4） ： 820 - 833. [19]李成敏，颜慧.头孢曲松对甲基苯丙胺致大鼠伏隔核神经元和谷氨酸转运体改变的影响[J].中国药理学通报，2013，29（1）：53-58.
[20]Schwendt M ，Jacqueline F.et al. RGS4 overexpression in the rat dorsal striatum modulates mGluR5- and amphetamine-mediated behavior and signaling[J]. PsychopharMETHcology （2012） 221：621–635.
[21]Schwendt M， Mcginty J.F，et al. Regulator of G-Protein Signaling 4 Interacts with Metabotropic Glutamate Receptor Subtype 5 in Rat Striatum： Relevance to Amphetamine Behavioral Sensitization [J]. The Journal of Phamacology and Experimental Therapeutics. 2007， 323（2）： 650–657.
[22]Brummelte S， Neddens J，et al . Alteration in the GABAergic network of the prefrontal cortex in a potential aniMETHl model of psychosis[J]. J Neural Transm （2007） 114： 539–547.
[23]Voigt RM，Herrold AA，Riddle JL ，et al . Administration of GABA（B）receptor positive allosteric modulators inhibit the expression of previously established methamphetamine –induced conditioned place preference[J]. Behav Brain Res，2011，216（1）： 419—423.
[24]Padgett CL， Lalive AL. Methamphetamine-evoked depression of GABAB receptor signaling in GABA neurons of the VTA[J]. Neuron， 2012 ， 73（5）： 978–989.
[25]Proudnikov D，LaForge KS ，Hofflich H，et al . Association analysis of polymorphisms inserotonin1 B receptor （ HTR1 B ） gene with heroin addiction ： a comparison of molecular and statistically estiMETHted haplotypes[J]. PharMETHcogenetics and Genomics，2006，16（1） ： 25 -36.
[26]Reichel CM， Ramsey L A. Methamphetamine-induced changes in the object recognition memory circuit[J]. NeuropharMETHcology， 2012，62 （2） ：1119-1126.
[27]王雪，祝三平.甲基苯丙胺的神经毒性及5一羟色胺转运体信使RNA的表达[J].中国临床康复，2006，10（10）：118-120.
[28]杨巍，陈绘景.度洛西丁对甲基苯丙胺依赖者情绪障碍的疗效观察[J].中国药物依赖性杂志，2013，22（1）ll-13.
[29]于萍，渠春环.脑内乙酰胆碱与认知活动的关系[J].心理科学进展，2008，16（3）：453—457.
[30]Taguchi K， Atobe J， et al. The effect of methamphetamine on the release of acetylcholine in the rat striatum[J].European Journal of PharMETHcology， 1998，360：131-137.
[31]Nash JF， YaMETHmoto BK. Methamphetamine neurotoxicity and striatal glutaMETHte release： Comparison to 3，4-methyl-enedioxymethamphetamine [J]. Brain Res， 1992，581：237-243.
[32]Bickerdike MJ， Abercrombie ED. Enhanced acetylcholine release in striatum after chronic amphetamine is NMDA-dependent [J].NeuroReport， 1999，10 （1） ：77-80.
[33]Lee KW， Tian YH， et al. Blockade of M1 muscarinic acetylcholine receptors modulates the methamphetamine-induced psychomotor stimulant effect [J]. Neuroscience， 2008，153：1235-1244.
[34]Glick SD，Sell EM，METHisonneuve IM，et a1.Brain regions mediating a3β4 nicotinic antagonist efectsof 18-MC on methamphetamine and sucrose self—administration[J]. European Journal of PharMETHcology， 2008，599：91-95.
（收稿日期：20140425）
【关键词】甲基苯丙胺；多巴胺；谷氨酸；γ—氨基丁酸；5-羟色胺；乙酰胆碱
【中图分类号】R992【文献标志码】 A【文章编号】1007-8517（2014）12-0023-03
Abstract： Currently， The methamphetamine abuse is rising internationally， It has become a new type of the most widely abused drug in 21st century. The mechanism of methamphetamine-dependent addiction involves various neurotransmitter systems ， including dopamine， serotonin， glutaMETHte， acetylcholine. In this paper， we reviewed the research progress of methamphetamine- dependent addiction related to the neurotransmitter systems in recent years.
Keywords： methamphetamine ；dopamine； serotonin； glutaMETHte； acetylcholine
甲基苯丙胺（ Methamphetamine， METH ）俗称“冰毒”，是一种具有精神活性的新型毒品，属于苯丙胺类兴奋剂，它具有药物依赖性、中枢神经兴奋、致幻、食欲抑制、拟交感等药理、毒理学特性，是联合国精神药品公约管制的精神活性物质。METH滥用可能导致人体出现好动、肌肉不自主收缩、震颤、血压升高等症状以及兴奋、焦虑、幻觉、认知功能和精神活动障碍，甚至死亡[1]，还可引起血脑屏障功能紊乱[2]。近年METH的滥用呈上升趋势，云南由于特殊的地理位置METH滥用日趋严重。METH依赖属于慢性脑病，其毒性主要是中枢神经系统的损伤，多种神经递质系统与甲基苯丙胺的依赖形成相关，包括多巴胺、谷氨酸、γ—氨基丁酸、5-羟色胺、乙酰胆碱等递质系统。
1多巴胺递质系统
多巴胺（Dopamine， DA）是脑内重要的小分子神经递质，成瘾性药物可激活脑内的奖赏系统，其中中脑—边缘多巴胺系统（Mesolimbic dopamine system， MLDS）是其关键的神经结构[3]。
近年来研究表明，多巴胺受体（Dopamine receptor， DAR）1-4都与药物依赖形成有一定关系，D1R和D2R均参与自我给药行为，D2R介导兴奋剂的增强效应，而D1R则发挥允许作用。有学者认为冲动性行为会使人易于对成瘾物质形成依赖，而DAR则介导了冲动行为的形成[4]。Sonntag等[5]人在病毒介导的D1R过表达实验中发现，D1R过表达可导致更强的觅药行为和更多的药物摄取，同时还可以促使立即满足而非延迟满足的冲动行为的发生。王晓峰等[6]通过损毁METH依赖大鼠的NAc观察其对大鼠条件性位置偏爱（Conditioned place preference，CPP）和边缘区D2R的影响，发现给予METH后大鼠CPP效应增强，表明长期给予腹腔注射METH诱发了大鼠的觅药行为；另外原位杂交实验发现METH依赖模型大鼠边缘区D2R阳性细胞率显著升高，NAc毁损组大鼠边缘区D2R阳性细胞率则显著降低，提示NAc立体定向毁损可能是通过调整边缘区内D2R表达而改变了大鼠的药物渴求效应。孔晗等[7]研究发现，METH诱导下D3R敲除小鼠较野生型小鼠更易形成CPP效应， 提示多巴胺D3R对METH依赖形成和复吸具有抑制作用.。另外，G蛋白信号转导调节因子（Regulators of G protein signaling， RGS）作为一种负性调节因子也参与了药物依赖的研究，它可失活Gα亚基并降低并降低G蛋白偶联受体信号。Park等[8]研究结表明：下调纹状体D1R的表达及上调RGS4mmRNA水平可减少METH诱导μ-阿片受体敲除小鼠产生的刻板行为，推测μ-阿片受体系统通过D1R和RGS4参与了METH诱导的行为应答。
DA除了可以作用于DAR外，还可与被多巴胺转运体（Dopamine transporter， DAT）重新摄入突触前膜，以备再次利用。DAT是维系突触前DA合成及储存功能的关键因素，也是许多精神药物的潜在作用靶点[9]。METH对DAT具有高亲和力，能够取代内源性DA进入多巴胺能神经元，消耗囊泡内储存的DA，并通过DAT逆向转运DA，既能抑制DA的重摄取又能促进DA释放。Hadlock[10]等人的研究表明METH不仅可引起DA的耗竭，且能引起DAT结构的修饰，形成高分子复合物；进一步研究还发现，DAT复合物形成具有一定的部位选择性， 其形成与DAT活性呈负相关，D2R介导了METH引起的DAT结构和功能的改变。METH还能导致多巴胺能神经毒性，这与位于突触前膜上的多巴胺转运体DAT和位于DA神经元囊泡上的Ⅱ型单胺囊泡转运体功能改变密切相关[11]。
近年来，研究者们针对METH依赖的治疗对策进行了积极探索，相继发现一些较有前景的治疗药物。如DAR部分激动剂阿立哌唑，DAR拮抗剂利培酮，DAT抑制剂安非他酮、右苯丙胺等。其中，安非他酮是一种有一定兴奋性能的抗抑郁药，其药理作用在于抑制突触间隙DA的重吸收，并能促进DA的神经传递，从而推测其可减轻依赖性药物的戒断症状[12-13]，Reichel等研究发现安非他酮可减少大鼠METH的自我给药[14]。综上所述，DAT在药物依赖的不同阶段发挥不同的作用，所以可以继续以DAR和DAT为靶点进行研究，寻找更为有效的治疗药物或方法。 2谷氨酸递质系统
谷氨酸（GlutaMETHte，Glu）是中枢神经系统中广泛分布的兴奋性神经递质，其与谷氨酸受体（GlutaMETHte receptor， GluR）相互作用而参与脑的很多重要功能调节。
Mark等[15]研究发现METH能诱导增加中脑腹侧被盖（Ventral tegmental area， VTA）谷氨酸能神经元的活性，从而诱发NAc、前额叶皮层（Prefrontal cortex， PFC）DA的释放。Wooters等[16]的研究表明，阻断NMDA受体可增强METH的内感受器刺激特性。近年来研究已证实，谷氨酸递质系统功能紊乱与药物依赖的形成和维持有关。Chesworth等[17]发现给予METH后的mGlu5敲除小鼠需要更强的灭活信号去灭活METH产生的效应，且表现出了对于渴求恢复METH效应的强烈倾向及条件性多动症，表明mGlu5在METH觅药行为的灭活及重建中发挥重要作用。谷氨酸递质系统还参与了METH诱导的神经毒性形成。Gass等[18]的研究表明mGluR5的内源性激活能增强METH的神经毒性作用，而mGluR5拮抗剂则具有神经保护活性。因此，可预测mGluR5拮抗剂在治疗药物依赖造成的神经毒性上有较好的研究价值。李成敏等[19]研究也发现，头孢曲松能激活谷氨酸转运体的表达，使胞外谷氨酸水平降低，减少METH的兴奋性毒性，缓解其神经损伤，这一发现也为神经精神类疾病的新药研发提供了一个新靶点。另外，RGS4也能GluR相互作用，共同参与药物依赖的调节。Schwendt 等[20]通过让RGS4过表达或使用mGluR5拮抗剂MTEP均减弱了由METH引起的ERK磷酸化水平，可防止METH觅药行为的重建。但也有研究发现在METH诱导的行为敏化大鼠的纹状体中，RGS4蛋白表达降低，同时伴随着Gaq/11 and PLCβ1升高，而mGluR5的表达却没有发生改变[21]。
3γ-氨基丁酸递质系统
γ—氨基丁酸（γ—aminobutiric acid，GABA）是中枢神经系统内最重要的抑制性氨基酸，可对中枢神经系统产生普遍而强烈的抑制。
近年来研究认为GABA递质系统参与了药物依赖的形成。Bruummelte[22]等发现早期给予蒙古沙鼠METH处理能触发PFC内GABA能神经元的重新分布，从而干扰PFC内神经网络的信号传导过程，引起PFC功能受损并影响行为活动，如工作记忆和空间记忆等，提示可能与成瘾记忆的形成有关。Voigt等[23]发现通过给予GABA刺激性受体GABAB变构调节剂可以对抗METH损伤GABA能神经元所致的大鼠CPP，并且可以改善METH诱导的认知障碍。Padgett等[24]的研究发现METH可引起慢抑制的突触可塑性改变，这种突触可塑性由GABAB受体及G蛋白门控内向整流K+通道（GIRK）介导，该实验发现，在给予小鼠METH一天后VAT内GABA神经元上由突触触发的GABABR-GIRK电流明显降低，由GABA神经元终端GABABR介导的突触前抑制作用被削弱，蛋白磷酸酶的抑制恢复了METH处理小鼠ATA内GABA神经元的GABABR-GIRK电流，由此推测METH导致了GABABR信号途径损伤，这可能增加了中脑-边缘系统内GABA的传递。
45-羟色胺递质系统
5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）是中枢神经系统中调节情绪的神经递质通过与特异性受体结合发挥生理功能。
5-HT对MLDS的调节可能是5-HT递质系统参与药物依赖形成的主要机制之一，国外有学者发现5-HT3R激动剂发现可提高该NAc区DA的含量，而5-HT3R拮抗剂则可抑制该区DA升高的电活动[25]。5-TH胺摄取位点即5-TH羟色胺转运体（Serotonin transporter， SERT）位于神经末梢突触前膜，其功能是重摄取突触间隙的5-TH，直接影响突触间隙5-TH的浓度，是5-TH信号终止的重要途径。有研究表明，METH可干扰SERT的活性，DAT和SERT是METH的主要结合位点，在METH滥用中均发挥了重要的作用。已有很多研究证实，METH可引起认知功能障碍，Reichel等[26]研究发现给予METH后，大鼠寻找物体的能力下降，表明发生记忆混乱，且其大脑海马中的SERT表达降低，METH引起了SERT的功能改变，这可能是METH引起的记忆缺失发生的基础。国内学者王雪等[27]在对METH亚急性中毒大鼠进行研究时也发现，METH中毒大鼠额叶皮质、海马、纹状体的SERT信使RNA的表达均有一定程度降低，说明METH对广泛脑区的5-TH系统有明显毒性。杨巍等[28]对METH依赖戒断患者在住院期间出现的情绪障碍进行临床观测发现，METH依赖戒断者在脱瘾一周后焦虑、抑郁等情绪障碍明显，这些症状可能与体内5-HT的水平有关，度洛西丁作是一种5-HT/NE再摄取抑制剂，对METH依赖戒断者用度洛西丁进行了6周系统的抗抑郁治疗后，发现度洛西丁对METH依赖者戒断后出现的抑郁、焦虑及躯体疼痛感都能起到很好的改善作用，提示度洛西丁有利于防止METH复吸。
5乙酰胆碱递质系统
乙酰胆碱（Acety1choline，ACh）是存在于脑内的一种重要神经递质，在维持意识的清醒及学习记忆中作用最为突出[29]。
Taguchi等[30]通过腹腔注射单次给予大鼠METH时，发现纹状体内ACh释放增多，当METH给予剂量增加一倍时，纹状体内ACh 释放升高也近乎一倍，表明METH引起的纹状体ACh释放增多，但可被DAR拮抗剂氟哌啶醇抑制，故推测，METH可以导致纹状体内ACh释放水平呈剂量依赖性升高，且ACh的释放与DA系统调节相关联。另外，METH还可以引起纹状体内Glu浓度升高[31]；纹状体内Glu浓度升高又可以激动NMDA受体，使胆碱能神经元释放Ach[32]，由此说明Glu递质系统也参与到了Ach释放的调节过程中。另外研究也发现AChR参与了药物依赖的形成。Lee等[33]通过在急性或重复给予鼠METH7天后，小鼠脑的额叶皮质、海马CA2区M1R mRNA表达升高，这可能与METH引起小鼠兴奋性运动增强有关，实验还推测M1R在METH诱导的精神神经兴奋效应是通过改变小鼠大脑NAc内DA的释放而形成的。此外，Glick等[34]还发现，松果体缰一脚间核通路作为DA通路之外的另一奖赏通路，能释放ACh作用于GABA能神经元上的AChR（α3β4）来激活突触前膜的GABA神经元，对DA的释放产生去抑制作用，从而减少METH依赖大鼠的次数，同时也发现18-MC能抑制METH依赖动物的自我给药行为，与nAChR结合可导致受体失敏，是一种潜在的α3β4 受体抑制剂，有望用于治疗METH依赖。 6小结与展望
在当今社会，以METH为代表的新型毒品泛滥成灾，不仅滥用人数急剧增多，而且滥用人群更趋于低龄化和女性化，所以寻求治疗METH依赖的方法迫在眉睫。METH依赖是一个涉及复杂机制的慢性疾病， 虽然其机制尚未完全阐明， 但是多年来的研究表明， METH依赖与中枢神经系统中的各种递质系统的调控异常有关，且各个递质系统间又存在着紧密的联系，所以，进一步探究它们他们之间的相互作用可为临床针对更特异靶位治疗METH依赖提供理论依据， 也可为研发高效、特效的戒毒药提供新的思路。
参考文献
[1]Kathleen M， Grant ，Tricia D， et al. Methamphetamine-Associated Psychosis[J].J Neuroimmune PharMETHcol，（2012 ）7：113–139.
[2]曾柏瑞，谢云辉. 甲基苯丙胺对血脑屏障毒性作用研究进展[J].中国法医学杂志，2013，28（3）：215-217.
[3]许望超.脑奖赏系统研究进展[J].广州医药，2008，39（2）：1-2.
[4]李生斌，朱永生. 冲动与多巴胺系统在毒品依赖中的作用机制[J].西安交通大学学报（医学版），2012，33（1）：1-4.
[5]Sonntag KC ， Freund N， et al. Viral over-expression of D1 dopamine receptors in the prefrontal cortex increase high-risk behaviors in adults： Comparison with adolescents[J]. PsychopharMETHcology （2014） 231：1615–1626.
[6]王晓峰，刘建新 .伏隔核毁损对大鼠METHP觅药行为及边缘区多巴胺D2受体的影响[J].中国神经精神疾病杂志，2008，34，（2）：122-124.
[7]孔晗， 刘彦玲，等. 甲基苯丙胺诱导的小鼠条件性位置偏爱及多巴胺D3受体的调制作用[J]. 中国药物依赖性杂志， 2009， 18（3）：175-179.
[8]Park SW， Shen X. Methamphetamine-induced changes in the striatal dopamine pathway in μ-opioid receptor knockout mice. [J]. Journal of Biomedical Science， 2011，18 （83） ：1-10.
[9]邵福源，王 宇.分子神经药理学[M].上海：上海科学技术出版社，2005：231-233，201-215，164-170，132-140，124-128.
[10]Hadlock GC， Baucum AJ， King J L， et al. Mechanisms underlying methamphetamine-induced dopamine transporter complex forMETHtion[J]. J PharMETHcol Exp Ther， 2009，329（1）：169-174.
[11]曾晓锋，李桢.甲基苯丙胺致多巴胺能神经元毒性机制的研究进展[J].中国法医学杂志，2010，25，（1）：33-35.
[12]杨梅，郝伟.甲基苯丙胺依赖药物治疗的研究进展[J].中国药物依赖性杂志，2010，19，（1）：10-14.
[13]崔巍，韩怡凡.苯丙胺类依赖的药物治疗现状和展望[J].中国药理学与毒理学杂志，2012，26，（3）：383-88.
[14] Reichel CM，Murray JE，Bevins RA，et a1.Bupropion attenuates methamphetamine self—administration in adult METHle rats[J]. Drug Alcohol Depend，2009，100（2）：54-62.
[15]Mark KA，Quinton MS，Russek SJ.Dynam ic changes in vesieular glutaMETHte transporter 1 function and expression related to methamphetamine—induced glutaMETHte release[J]. J Neurosci，2007，27（25）：6823—6831.
[16]Wooters TE， Dwoskin LP. Discriminative stimulus effects of NMDA， AMPA and mGluR5 glutaMETHte receptor ligands in methamphetamine-trained rats[J]. Behav PharMETHcol， 2011， 22（5-6）： 516–524.
[17]Chesworth R， Brown RM. The Metabotropic GlutaMETHte 5 Receptor Modulates Extinction and Reinstatement of Methamphetamine-Seeking in Mice[J]. PLoS ONE， 2013， 8（7）： e68371.
[18]Gass JT，Osborne MP，Watson NL，et al. mGluR5 antagonism attenuates methamphetamine reinforcement and prevents reinstatement of methamphetamine-seeking behavior in rats[J].NeuropsychopharMETHcology， 2009，34（ 4） ： 820 - 833. [19]李成敏，颜慧.头孢曲松对甲基苯丙胺致大鼠伏隔核神经元和谷氨酸转运体改变的影响[J].中国药理学通报，2013，29（1）：53-58.
[20]Schwendt M ，Jacqueline F.et al. RGS4 overexpression in the rat dorsal striatum modulates mGluR5- and amphetamine-mediated behavior and signaling[J]. PsychopharMETHcology （2012） 221：621–635.
[21]Schwendt M， Mcginty J.F，et al. Regulator of G-Protein Signaling 4 Interacts with Metabotropic Glutamate Receptor Subtype 5 in Rat Striatum： Relevance to Amphetamine Behavioral Sensitization [J]. The Journal of Phamacology and Experimental Therapeutics. 2007， 323（2）： 650–657.
[22]Brummelte S， Neddens J，et al . Alteration in the GABAergic network of the prefrontal cortex in a potential aniMETHl model of psychosis[J]. J Neural Transm （2007） 114： 539–547.
[23]Voigt RM，Herrold AA，Riddle JL ，et al . Administration of GABA（B）receptor positive allosteric modulators inhibit the expression of previously established methamphetamine –induced conditioned place preference[J]. Behav Brain Res，2011，216（1）： 419—423.
[24]Padgett CL， Lalive AL. Methamphetamine-evoked depression of GABAB receptor signaling in GABA neurons of the VTA[J]. Neuron， 2012 ， 73（5）： 978–989.
[25]Proudnikov D，LaForge KS ，Hofflich H，et al . Association analysis of polymorphisms inserotonin1 B receptor （ HTR1 B ） gene with heroin addiction ： a comparison of molecular and statistically estiMETHted haplotypes[J]. PharMETHcogenetics and Genomics，2006，16（1） ： 25 -36.
[26]Reichel CM， Ramsey L A. Methamphetamine-induced changes in the object recognition memory circuit[J]. NeuropharMETHcology， 2012，62 （2） ：1119-1126.
[27]王雪，祝三平.甲基苯丙胺的神经毒性及5一羟色胺转运体信使RNA的表达[J].中国临床康复，2006，10（10）：118-120.
[28]杨巍，陈绘景.度洛西丁对甲基苯丙胺依赖者情绪障碍的疗效观察[J].中国药物依赖性杂志，2013，22（1）ll-13.
[29]于萍，渠春环.脑内乙酰胆碱与认知活动的关系[J].心理科学进展，2008，16（3）：453—457.
[30]Taguchi K， Atobe J， et al. The effect of methamphetamine on the release of acetylcholine in the rat striatum[J].European Journal of PharMETHcology， 1998，360：131-137.
[31]Nash JF， YaMETHmoto BK. Methamphetamine neurotoxicity and striatal glutaMETHte release： Comparison to 3，4-methyl-enedioxymethamphetamine [J]. Brain Res， 1992，581：237-243.
[32]Bickerdike MJ， Abercrombie ED. Enhanced acetylcholine release in striatum after chronic amphetamine is NMDA-dependent [J].NeuroReport， 1999，10 （1） ：77-80.
[33]Lee KW， Tian YH， et al. Blockade of M1 muscarinic acetylcholine receptors modulates the methamphetamine-induced psychomotor stimulant effect [J]. Neuroscience， 2008，153：1235-1244.
[34]Glick SD，Sell EM，METHisonneuve IM，et a1.Brain regions mediating a3β4 nicotinic antagonist efectsof 18-MC on methamphetamine and sucrose self—administration[J]. European Journal of PharMETHcology， 2008，599：91-95.
（收稿日期：20140425）