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【摘 要】肿瘤的发生、发展是一个复杂的过程,生命科学如此发展也没有完全了解它的发生发展规律。近年来,随着对细胞功能的深入研究,细胞小器官在肿瘤发生、发展中的作用日益受到人们的关注。细胞小器官中细胞赖以生存的能量来源器官是线粒体。线粒体在细胞内能量代谢、自由基产生、衰老、凋亡等生命活动中起重要作用。肿瘤细胞线粒体的基因突变、呼吸链缺陷、线粒体膜的改变、能量代谢异常等因素均会影响肿瘤组织局部或整体微环境的功能,从而增强肿瘤发生和转移。许多研究表明,传统蒙药能够影响线粒体功能改变组织微环境的作用。现在现代医学也试图改变肿瘤微环境来达到治疗肿瘤的目的,不过因多种因素结果不是理想。我们利用传统蒙药的调控局部或整体微环境线粒体功能的作用做了治疗肿瘤的新的研究设想。
【关键词】肿瘤;线粒体;微环境;蒙药
随着人类社会文明的发展,人们发现越来越多新的严重疾病在不断出现,包括各种肿瘤、癌症、心血管疾病、糖尿病等等,这些疾病的共同特征是它们与人体外部的细菌、病毒无关,而是因为人体局部和整体微环境生理机能的失调或功能的紊乱所致。这些疾病无法靠杀菌、消炎来进行治疗,因为这些疾病的根源来自人体本身各种微环境的平衡紊乱[1-2]。因此,疾病的治疗上现代医学的“对抗疾病治疗理念”受到限制。相反,肿瘤等重大疾病的治疗上传统医学的“局部和整体平衡治疗理念”渐渐被人们重视;而且,现代医学也在重大疾病的治疗问题上在传统医学里边找新的突破点。传统医学的特点就是多因素、多环节、多层次、多靶点来平衡疾病与整体的微环境和整体的平衡。近年,人们利用传统医药与线粒体功能的调控机能研究肿瘤的新的治疗方法。
1 线粒体功能
线粒体是哺乳动物细胞里的重要器官之一,主要功能之一是能量生产,合成三磷酸腺苷(ATP)和进行氧化磷酸化反应。细胞利用线粒体生成能量来进行细胞存活和必须的生命活动。值得注意的另一个重要功能是线粒体在细胞凋亡中的作用。细胞老化死亡或者因接触有毒的伤害,机械损伤时通过一个有序的过程细胞死亡,称为程序性细胞死亡或凋亡。人体生存过程中,体内老化细胞或多余的细胞发生程序性死亡。细胞凋亡也发生在感染病毒,癌症的发生,或各种疾病的免疫反应里[8]。
通常情况下,氧气的消耗和ATP的产生成反比。在异常状态,如发烧,肿瘤,或中风,或发生功能障碍时,在线粒体内,更多的氧气被消耗生成ATP。线粒体内氧化过程中产生高度活性氧自由基。当自由基的产生压垮线粒体的能力“解毒”时多余的自由基损伤线粒体功能,改变线粒体DNA,蛋白质和线粒体膜。随着这个过程的继续可诱导细胞发生凋亡。基于线粒体功能障碍的细胞死亡异常可以影响组织器官功能。线粒体的功能还包括:细胞的构建,崩溃,细胞正常功能所需的产品回收;合成类固醇;调节细胞膜电位;细胞分化的监测,生长发育;神经元细胞信号转导等。还有很多线粒体的功能没被发现,如线立体的分裂等功能[2-3]。
2 线粒体功能异常与肿瘤的发生
线粒体在细胞内进行多个关键功能。线粒体产生大部分细胞的能量,调节细胞的氧化还原状态,产生的细胞内活性氧簇(ROS),缓冲液细胞Ca2 +和启动细胞凋亡[17]。很多研究表明,线粒体的功能异常导致肿瘤等很多疾病的产生。近年来,随着对细胞功能的深入研究,细胞小器官在肿瘤发生、发展中的作用日益受到人们的关注。细胞小器官中细胞赖以生存的能量来源器官是线粒体。线粒体在细胞内能量代谢、自由基产生、衰老、凋亡等生命活动中起重要作用。线粒体缺陷长期被怀疑癌症发生和发展中的重要作用。70多年前,Warburg等人提出线粒体呼吸功能异常导致致癌过程。在他的一系列出版物里,他推测,肿瘤的发生与发展中“呼吸机械损伤,导致有氧糖酵解ATP产量的增加。最终,恶性肿瘤细胞会通过糖酵解产生的ATP来满足它的能源需求,而不是通过氧化磷酸化的机制。由于有氧糖酵解ATP固有的低效率,这是一个恶性细胞的很独特的代谢状态,需要大量葡萄糖来实现细胞的能量要求[5]。
肿瘤的生长一般细胞增殖和细胞磨损之间的不平衡导致。在肿瘤细胞中的自适应机制包括抵抗和逃避细胞生长抑制,细胞的活动明显受氧化应激。细胞内活性氧(ROS)使线粒体DNA的损伤,甚至突变。很多研究表明mtDNA突变在肿瘤发生中潜在作用。活性氧(ROS)的主要来源于线粒体氧化磷酸化过程中。解偶联蛋白2(UCP2)是最近发现的线粒体内膜阴离子载体,这是新兴的ROS生产的负调节因子[5]。在不同的细胞类型,UCP2作为线粒体氧化应激的一个传感器,可以激活超氧化物或随后形成的脂质过氧化产物。UCP2功能的损失可能会导致ROS生成增加[5-9],而通过UCP2表达保护细胞氧化损伤的各种组织。因此,UCP2似乎是一个局部反馈控制机制的线粒体ROS生产的一个重要组成部分[15-16]。我们推测UCP2表达增加是一个自适应机制,导致肿瘤细胞的氧化应激。
线粒体解耦联蛋白2(uncoupling protein 2, UCP2)是UCP家族的成员之一,有效反应线粒体功能。它的主要功能是允许质子进入线粒体基质,所耗散的质子梯度和,随后,降低膜电位生产的活性氧物种(ROS)。由于其在能源效率和氧化应激之间的交叉作用举足轻重,UCPs正在被人们逐渐关注肿瘤微环境的潜在作用。
3 线粒体功能与肿瘤微环境的影响
肿瘤的发生和转移与肿瘤细胞所处的内外环境有着密切关系(微环境)。它不仅包括肿瘤所在组织的结构、功能和代谢,而且亦与肿瘤细胞自身的内在环境有关。肿瘤细胞可以通过自分泌和旁分泌,改变和维持自身生存和发展的条件,促进肿瘤的生长和发展。全身和局部组织亦可通过代谢、分泌、免疫、结构和功能的改变,限制和影响肿瘤的发生和发展。肿瘤与周围微环境,两者既是相互依存,相互促进,又是相互拮抗,相互斗争的。它是现代肿瘤生物学的一个关键和核心的问题[3、9、10]。近年来由于肿瘤细胞学和分子生物学的进展,人们对于肿瘤和微环境的相互关系有了更加深入的了解。这不仅对于认识肿瘤的发生、发展、转移等有着重要的意义,而且对于肿瘤的诊断、防治和预后亦有着重要的作用[12]。 肿瘤的生存微环境一般有缺氧微环境,炎症微环境,酸性微环境等。主要影响肿瘤生存微环境的因素有肿瘤细胞线粒体和周围组织的线粒体。它们调控细胞的呼吸功能,能量代谢等功能。主要影响线粒体功能的有UCP-2和ROS等。解偶联蛋白2 (uncoupling protein 2,UCP2)是线粒体内膜上参与质子转运的蛋白质,是线粒体阴离子载体蛋白(mitochondrial anion carrier protein,MACP)家族中的一个亚族中的成员之一,在脑、肺、脾、肾、肝、脂肪和心脏等各组织以及免疫细胞,包括中性粒细胞、单核细胞和巨噬细胞中都有表达。它通过消散线粒体内膜的质子梯度调节线粒体的功能,包括线粒体内膜电位、三磷酸腺苷(adenosine triphosphate,ATP)合成、呼吸链活性氧(reactive oxygen species, ROS)产生、线粒体钙库的存储和释放等。线粒体内膜上的电子传递链在氧化底物的同时将质子泵到线粒体内外膜间隙,从而形成跨内膜质子梯度,由此产生质子势能导致质子在通过ATP 合成酶回流到线粒体基质的同时驱动ATP合成酶将ADP 转化成ATP。而UCP2 可以提供一条质子回流基质的旁路途径而使其不产生ATP。UCP2 发挥解偶联的主要作用并不是导致产热,而是调控ROS,尤其是超氧阴离子的产生[16,17,18]。
近年来研究发现,肿瘤细胞通过重建能量代谢模式适应恶劣的微环境,例如营养供求障碍、缺氧、氧化应激压力等。恶性肿瘤由于组织增生过快造成局部组织严重缺氧,但处于缺氧状态的肿瘤细胞仍能不断增殖和浸润,主要原因之一是缺氧引起肿瘤细胞的一些基因和蛋白的表达发生改变,例如解偶联蛋白2 (uncoupling protein 2,UCP2)和呼吸链活性氧(reactive oxygen species, ROS)在肿瘤微环境里基因表达发生改变。最近有关研究结果表明,UCP2 在人结肠癌细胞中明显增加,并且癌细胞的恶化程度与UCP2 的含量有正相关性[15,19,20]。
4 蒙药调控肿瘤微环境的研究进展
20世纪开始到21世纪进入,世界各地投入大量的人力、物力在从现代医学,传统医学,生命科学,化学,物理等等各个角度甚至有的学者从哲学角度研究肿瘤这世界第一“杀手”。现如今,已经过去一个世纪,还没有研究明白肿瘤的奥秘。很多科学家对这件事情产生质疑,为什么科学这么发达,还是攻克不了肿瘤?21世纪进入以来很多科学家慢慢发现治疗肿瘤的难点不在于技术上,而在治疗肿瘤的理念问题上。至今,好多治疗肿瘤的技术都是根据现代医学的“对抗”理念,想法设法杀死癌细胞。治疗肿瘤时大量用化疗,放疗反而出现治疗过度等问题把人给“治死”。近年来,有些人们利用纳米技术治疗肿瘤,这也是对抗治疗。前段所述是整体对抗的话,纳米技术就是局部对抗,虽然进步了不少可还是摆脱不了旧的理念。稍微有超前思维的人都知道利用对抗理念治疗了一个世纪都没攻克的疾病在继续也是无济于事。
治疗肿瘤必须改变方法和理念。其实,我们中华民族有5000年的传统医学文明,一直贡献人类到至今没有被历史淘汰,而且贡献极大,被人们称之为“东方医学”。蒙医学是我国传统医学的主要组成部分之一,在心脑血管疾病、肾脏疾病、血液病以及肿瘤、骨伤科等领域都有良好的治疗效果和独到之处。它们的共同特点是把人体看做是一个整体,然后在整体里分很多系统,把各个脏腑当作这些系统中的中专纽带。认为任何一个部位发生病变会影响整个系统。因此,治疗疾病的时候从整体性和系统性去考虑,保持整体与局部的生理平衡。这种传统医学的独特的治疗理念逐渐进入伟大科学家们的视野里。近年来,逐渐出来“多因素﹑多靶点治疗”,“微环境调控治疗”等新兴的治疗方法崛起。其实,这就是平衡治疗的开始。本次课题主要提倡的是肿瘤微环境的调控治疗理念。肿瘤的发生发展跟它的微环境有直接的关系。
线粒体是重要的细胞器之一,其对肿瘤细胞的生存起着重要的作用,因此调控线粒体从而干预肿瘤细胞的微环境,防止肿瘤细胞的发生和发展,成为治疗肿瘤的重要靶点。传统蒙药具有多环节、多层次、多靶点等特点,在肿瘤的治疗中起着日益重要的角色。蒙药治疗恶性肿瘤组织时基于调控微环境的改善缺氧缺糖损伤所致的线粒体氧化磷酸化功能障碍,调节细胞能量代谢的作用,使乳酸脱氢酶的释放细胞Ca2+离子水平、降低细胞凋亡及坏死的百分率,调控肿瘤微环境抑制肿瘤细胞的增长及其保护缺血性,缺氧损伤的组织细胞。目前很多研究表明,蒙药丹参,黄芪,葛根提取物对线粒体脂质过氧化的作用,随着提取物浓度增加,同一时刻内线粒体反应液MDA 产生逐减少,SOD活性逐渐升高,而调控MDA和SOD的是解偶联蛋白2(uncoupling protein 2,UCP2)[9,11]。最近的研究表明蒙药质子提取物Genipin在胰岛细胞中,通过直接作用于UCP2,上调细胞线粒体的膜电位,提高细胞内ATP水平,有效地抑制了UCP2导致的质子渗漏[ 1 1 ]。
5 总结
综上所述,线粒体在组织微环境中起着调控作用,它在肿瘤等重大疾病的发生发展以及治疗上有重要的作用。肿瘤微环境的调控治疗逐渐被人们关注。人们想通过调节肿瘤局部微环境而抑制肿瘤的发生发展,防止肿瘤的转移。
目前针对肿瘤的治疗的主导理念是现代医学的“对抗”治疗理念。对抗治疗就是想法设法杀死癌细胞,因此,治疗肿瘤时大量用化疗,放疗反而出现治疗过度等问题把人给“治死”。近年来,有些人利用纳米技术治疗肿瘤,这也是对抗治疗。前段所述是整体对抗的话,纳米技术就是局部对抗,虽然进步了不少可还是摆脱不了旧的理念。稍微有超前思维的人都知道利用对抗理念治疗了一个世纪都没攻克的疾病在继续也是无济于事。21世纪进入以来很多科学家慢慢发现现代医学的局限性。人们一致认为治疗肿瘤的难点不在于技术上,而在治疗肿瘤的理念问题上。
传统蒙医药具有多环节、多层次、多靶点来调控肿瘤微环境的“平衡”治疗理念的特点,在肿瘤的治疗中起着日益重要的作用。我们利用传统蒙药的基于线粒体功能调控肿瘤微环境的作用,调控肿瘤的生存微环境保持肿瘤与正常组织的平衡,防止肿瘤的发生和转移。由此,开拓肿瘤治疗的新的方法和新治疗理念。 参考文献
[1]特格喜白音,张青山. 蒙医基础理论的分子化研究设想[J].中国民族民间医药,2012,21(10):3-5.
[2]Wu Y, Garmire LX, Fan R. Inter-cellular signaling network reveals a mechanistic transition in tumor microenvironment. Integr Biol(Camb).2012 Nov19;4(12): 1478-86.
[3]Zhang Y, Daquinag AC, Amaya-Manzanares F, Sirin O, Tseng C, Kolonin MG.Stromal Progenitor Cells from Endogenous Adipose Tissue Contribute to Pericytes and Adipocytes That Populate the Tumor Microenvironment. Cancer Res. 2012 Oct 15;72(20): 5198-208.
[4]仲萍萍. 微环境对肿瘤细胞恶性生物学行为的影响[J].广东医学,2006,27(1):137- 139.
[5]Klingenberg, M. Uncoupling protein--a useful energy dissipator. J. Bioenerg. Biomembr. 1999;31, 419-430.
[6]Lenaz, G. Role of mitochondria in oxidative stress and ageing. Biochim. Biophys. Acta 1998;1366, 53-67.
[7]范平生. 肿瘤微环境对肿瘤免疫的影响[J]. 安徽医药,2005,9(9):641- 643.
[8]王宜宗,顾科. 肿瘤乏氧检测方法研究进展[J]. 肿瘤防治研究,2007,34(9):724- 726.
[9]刘锦蓉,叶松柏. 川芎嗪抗肿瘤转移作用及其机理[J]. 中国药理学与毒理学杂志,1993,7(2):149- 152.
[10]王 勉. 线粒体与肿瘤关系的研究进展[J]. 承 德 医 学 院 学报,2009,26(3):320-324.
[11]21. Zhen HZ, Dong ZH, She J.Modern Study of Traditional Chinese Medicine (中药现代化研究)[M]. Vol.4. Beijing: Xue Yuan Press, 1998.3166-3187.
[12]王 萍,汪丽燕。山栀对胆囊收缩的实验研究[J].安徽医学,1993,14(6):46.
[13]朱振家,钱之玉,陆莉华,等.栀子提取物京尼平苷和西红花苷利胆作用的研究[J]. 中草药,1999,30(11):841.
[14]董兰兰. 乏氧诱导因子促进肿瘤侵袭转移的研究进展[J]. 中国肿瘤生物治疗杂志,2006,(5):62- 63.
[15]Liu, D.Q., et al., Uncoupling protein-2 negatively regulates polymorphonuclear leukocytes .
[16]chemotaxis via modulating [Ca2+] influx. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2010. 30(3): p. 575-81.
[17]Tseng TH, HuangJM, ChuCY,et al.Crocetin protects against oxidation damage in rat primary hepatocytes[J]. Cnacer Lett, 1995,97:61-67.
[18]Gotoh M, Sakamoto M,Kanetaka K, et al. Overexpression of osteopontin in hepatocelluar carcinoma[J]. Pathol Int,2002,52: 19-24.
[19]Wu H, Haag D, Muley T. Tumor-microenvironment interactions studied by zonal transcriptional profiling of squamous cell lung carcinoma. Genes Chromosomes Cancer. 2012 Oct 17.
[20]Fleury C, Neverova M, Collins S, Raimbault S, Champigny O, Levi-Meyrueis C, Bouillaud F, Seldin MF, Surwit RS, Ricquier D, Warden CH. Uncoupling protein-2: a novel gene linked to obesity and hyperinsulinemia. Nat Genet. 1997; 15: 269-272.
【关键词】肿瘤;线粒体;微环境;蒙药
随着人类社会文明的发展,人们发现越来越多新的严重疾病在不断出现,包括各种肿瘤、癌症、心血管疾病、糖尿病等等,这些疾病的共同特征是它们与人体外部的细菌、病毒无关,而是因为人体局部和整体微环境生理机能的失调或功能的紊乱所致。这些疾病无法靠杀菌、消炎来进行治疗,因为这些疾病的根源来自人体本身各种微环境的平衡紊乱[1-2]。因此,疾病的治疗上现代医学的“对抗疾病治疗理念”受到限制。相反,肿瘤等重大疾病的治疗上传统医学的“局部和整体平衡治疗理念”渐渐被人们重视;而且,现代医学也在重大疾病的治疗问题上在传统医学里边找新的突破点。传统医学的特点就是多因素、多环节、多层次、多靶点来平衡疾病与整体的微环境和整体的平衡。近年,人们利用传统医药与线粒体功能的调控机能研究肿瘤的新的治疗方法。
1 线粒体功能
线粒体是哺乳动物细胞里的重要器官之一,主要功能之一是能量生产,合成三磷酸腺苷(ATP)和进行氧化磷酸化反应。细胞利用线粒体生成能量来进行细胞存活和必须的生命活动。值得注意的另一个重要功能是线粒体在细胞凋亡中的作用。细胞老化死亡或者因接触有毒的伤害,机械损伤时通过一个有序的过程细胞死亡,称为程序性细胞死亡或凋亡。人体生存过程中,体内老化细胞或多余的细胞发生程序性死亡。细胞凋亡也发生在感染病毒,癌症的发生,或各种疾病的免疫反应里[8]。
通常情况下,氧气的消耗和ATP的产生成反比。在异常状态,如发烧,肿瘤,或中风,或发生功能障碍时,在线粒体内,更多的氧气被消耗生成ATP。线粒体内氧化过程中产生高度活性氧自由基。当自由基的产生压垮线粒体的能力“解毒”时多余的自由基损伤线粒体功能,改变线粒体DNA,蛋白质和线粒体膜。随着这个过程的继续可诱导细胞发生凋亡。基于线粒体功能障碍的细胞死亡异常可以影响组织器官功能。线粒体的功能还包括:细胞的构建,崩溃,细胞正常功能所需的产品回收;合成类固醇;调节细胞膜电位;细胞分化的监测,生长发育;神经元细胞信号转导等。还有很多线粒体的功能没被发现,如线立体的分裂等功能[2-3]。
2 线粒体功能异常与肿瘤的发生
线粒体在细胞内进行多个关键功能。线粒体产生大部分细胞的能量,调节细胞的氧化还原状态,产生的细胞内活性氧簇(ROS),缓冲液细胞Ca2 +和启动细胞凋亡[17]。很多研究表明,线粒体的功能异常导致肿瘤等很多疾病的产生。近年来,随着对细胞功能的深入研究,细胞小器官在肿瘤发生、发展中的作用日益受到人们的关注。细胞小器官中细胞赖以生存的能量来源器官是线粒体。线粒体在细胞内能量代谢、自由基产生、衰老、凋亡等生命活动中起重要作用。线粒体缺陷长期被怀疑癌症发生和发展中的重要作用。70多年前,Warburg等人提出线粒体呼吸功能异常导致致癌过程。在他的一系列出版物里,他推测,肿瘤的发生与发展中“呼吸机械损伤,导致有氧糖酵解ATP产量的增加。最终,恶性肿瘤细胞会通过糖酵解产生的ATP来满足它的能源需求,而不是通过氧化磷酸化的机制。由于有氧糖酵解ATP固有的低效率,这是一个恶性细胞的很独特的代谢状态,需要大量葡萄糖来实现细胞的能量要求[5]。
肿瘤的生长一般细胞增殖和细胞磨损之间的不平衡导致。在肿瘤细胞中的自适应机制包括抵抗和逃避细胞生长抑制,细胞的活动明显受氧化应激。细胞内活性氧(ROS)使线粒体DNA的损伤,甚至突变。很多研究表明mtDNA突变在肿瘤发生中潜在作用。活性氧(ROS)的主要来源于线粒体氧化磷酸化过程中。解偶联蛋白2(UCP2)是最近发现的线粒体内膜阴离子载体,这是新兴的ROS生产的负调节因子[5]。在不同的细胞类型,UCP2作为线粒体氧化应激的一个传感器,可以激活超氧化物或随后形成的脂质过氧化产物。UCP2功能的损失可能会导致ROS生成增加[5-9],而通过UCP2表达保护细胞氧化损伤的各种组织。因此,UCP2似乎是一个局部反馈控制机制的线粒体ROS生产的一个重要组成部分[15-16]。我们推测UCP2表达增加是一个自适应机制,导致肿瘤细胞的氧化应激。
线粒体解耦联蛋白2(uncoupling protein 2, UCP2)是UCP家族的成员之一,有效反应线粒体功能。它的主要功能是允许质子进入线粒体基质,所耗散的质子梯度和,随后,降低膜电位生产的活性氧物种(ROS)。由于其在能源效率和氧化应激之间的交叉作用举足轻重,UCPs正在被人们逐渐关注肿瘤微环境的潜在作用。
3 线粒体功能与肿瘤微环境的影响
肿瘤的发生和转移与肿瘤细胞所处的内外环境有着密切关系(微环境)。它不仅包括肿瘤所在组织的结构、功能和代谢,而且亦与肿瘤细胞自身的内在环境有关。肿瘤细胞可以通过自分泌和旁分泌,改变和维持自身生存和发展的条件,促进肿瘤的生长和发展。全身和局部组织亦可通过代谢、分泌、免疫、结构和功能的改变,限制和影响肿瘤的发生和发展。肿瘤与周围微环境,两者既是相互依存,相互促进,又是相互拮抗,相互斗争的。它是现代肿瘤生物学的一个关键和核心的问题[3、9、10]。近年来由于肿瘤细胞学和分子生物学的进展,人们对于肿瘤和微环境的相互关系有了更加深入的了解。这不仅对于认识肿瘤的发生、发展、转移等有着重要的意义,而且对于肿瘤的诊断、防治和预后亦有着重要的作用[12]。 肿瘤的生存微环境一般有缺氧微环境,炎症微环境,酸性微环境等。主要影响肿瘤生存微环境的因素有肿瘤细胞线粒体和周围组织的线粒体。它们调控细胞的呼吸功能,能量代谢等功能。主要影响线粒体功能的有UCP-2和ROS等。解偶联蛋白2 (uncoupling protein 2,UCP2)是线粒体内膜上参与质子转运的蛋白质,是线粒体阴离子载体蛋白(mitochondrial anion carrier protein,MACP)家族中的一个亚族中的成员之一,在脑、肺、脾、肾、肝、脂肪和心脏等各组织以及免疫细胞,包括中性粒细胞、单核细胞和巨噬细胞中都有表达。它通过消散线粒体内膜的质子梯度调节线粒体的功能,包括线粒体内膜电位、三磷酸腺苷(adenosine triphosphate,ATP)合成、呼吸链活性氧(reactive oxygen species, ROS)产生、线粒体钙库的存储和释放等。线粒体内膜上的电子传递链在氧化底物的同时将质子泵到线粒体内外膜间隙,从而形成跨内膜质子梯度,由此产生质子势能导致质子在通过ATP 合成酶回流到线粒体基质的同时驱动ATP合成酶将ADP 转化成ATP。而UCP2 可以提供一条质子回流基质的旁路途径而使其不产生ATP。UCP2 发挥解偶联的主要作用并不是导致产热,而是调控ROS,尤其是超氧阴离子的产生[16,17,18]。
近年来研究发现,肿瘤细胞通过重建能量代谢模式适应恶劣的微环境,例如营养供求障碍、缺氧、氧化应激压力等。恶性肿瘤由于组织增生过快造成局部组织严重缺氧,但处于缺氧状态的肿瘤细胞仍能不断增殖和浸润,主要原因之一是缺氧引起肿瘤细胞的一些基因和蛋白的表达发生改变,例如解偶联蛋白2 (uncoupling protein 2,UCP2)和呼吸链活性氧(reactive oxygen species, ROS)在肿瘤微环境里基因表达发生改变。最近有关研究结果表明,UCP2 在人结肠癌细胞中明显增加,并且癌细胞的恶化程度与UCP2 的含量有正相关性[15,19,20]。
4 蒙药调控肿瘤微环境的研究进展
20世纪开始到21世纪进入,世界各地投入大量的人力、物力在从现代医学,传统医学,生命科学,化学,物理等等各个角度甚至有的学者从哲学角度研究肿瘤这世界第一“杀手”。现如今,已经过去一个世纪,还没有研究明白肿瘤的奥秘。很多科学家对这件事情产生质疑,为什么科学这么发达,还是攻克不了肿瘤?21世纪进入以来很多科学家慢慢发现治疗肿瘤的难点不在于技术上,而在治疗肿瘤的理念问题上。至今,好多治疗肿瘤的技术都是根据现代医学的“对抗”理念,想法设法杀死癌细胞。治疗肿瘤时大量用化疗,放疗反而出现治疗过度等问题把人给“治死”。近年来,有些人们利用纳米技术治疗肿瘤,这也是对抗治疗。前段所述是整体对抗的话,纳米技术就是局部对抗,虽然进步了不少可还是摆脱不了旧的理念。稍微有超前思维的人都知道利用对抗理念治疗了一个世纪都没攻克的疾病在继续也是无济于事。
治疗肿瘤必须改变方法和理念。其实,我们中华民族有5000年的传统医学文明,一直贡献人类到至今没有被历史淘汰,而且贡献极大,被人们称之为“东方医学”。蒙医学是我国传统医学的主要组成部分之一,在心脑血管疾病、肾脏疾病、血液病以及肿瘤、骨伤科等领域都有良好的治疗效果和独到之处。它们的共同特点是把人体看做是一个整体,然后在整体里分很多系统,把各个脏腑当作这些系统中的中专纽带。认为任何一个部位发生病变会影响整个系统。因此,治疗疾病的时候从整体性和系统性去考虑,保持整体与局部的生理平衡。这种传统医学的独特的治疗理念逐渐进入伟大科学家们的视野里。近年来,逐渐出来“多因素﹑多靶点治疗”,“微环境调控治疗”等新兴的治疗方法崛起。其实,这就是平衡治疗的开始。本次课题主要提倡的是肿瘤微环境的调控治疗理念。肿瘤的发生发展跟它的微环境有直接的关系。
线粒体是重要的细胞器之一,其对肿瘤细胞的生存起着重要的作用,因此调控线粒体从而干预肿瘤细胞的微环境,防止肿瘤细胞的发生和发展,成为治疗肿瘤的重要靶点。传统蒙药具有多环节、多层次、多靶点等特点,在肿瘤的治疗中起着日益重要的角色。蒙药治疗恶性肿瘤组织时基于调控微环境的改善缺氧缺糖损伤所致的线粒体氧化磷酸化功能障碍,调节细胞能量代谢的作用,使乳酸脱氢酶的释放细胞Ca2+离子水平、降低细胞凋亡及坏死的百分率,调控肿瘤微环境抑制肿瘤细胞的增长及其保护缺血性,缺氧损伤的组织细胞。目前很多研究表明,蒙药丹参,黄芪,葛根提取物对线粒体脂质过氧化的作用,随着提取物浓度增加,同一时刻内线粒体反应液MDA 产生逐减少,SOD活性逐渐升高,而调控MDA和SOD的是解偶联蛋白2(uncoupling protein 2,UCP2)[9,11]。最近的研究表明蒙药质子提取物Genipin在胰岛细胞中,通过直接作用于UCP2,上调细胞线粒体的膜电位,提高细胞内ATP水平,有效地抑制了UCP2导致的质子渗漏[ 1 1 ]。
5 总结
综上所述,线粒体在组织微环境中起着调控作用,它在肿瘤等重大疾病的发生发展以及治疗上有重要的作用。肿瘤微环境的调控治疗逐渐被人们关注。人们想通过调节肿瘤局部微环境而抑制肿瘤的发生发展,防止肿瘤的转移。
目前针对肿瘤的治疗的主导理念是现代医学的“对抗”治疗理念。对抗治疗就是想法设法杀死癌细胞,因此,治疗肿瘤时大量用化疗,放疗反而出现治疗过度等问题把人给“治死”。近年来,有些人利用纳米技术治疗肿瘤,这也是对抗治疗。前段所述是整体对抗的话,纳米技术就是局部对抗,虽然进步了不少可还是摆脱不了旧的理念。稍微有超前思维的人都知道利用对抗理念治疗了一个世纪都没攻克的疾病在继续也是无济于事。21世纪进入以来很多科学家慢慢发现现代医学的局限性。人们一致认为治疗肿瘤的难点不在于技术上,而在治疗肿瘤的理念问题上。
传统蒙医药具有多环节、多层次、多靶点来调控肿瘤微环境的“平衡”治疗理念的特点,在肿瘤的治疗中起着日益重要的作用。我们利用传统蒙药的基于线粒体功能调控肿瘤微环境的作用,调控肿瘤的生存微环境保持肿瘤与正常组织的平衡,防止肿瘤的发生和转移。由此,开拓肿瘤治疗的新的方法和新治疗理念。 参考文献
[1]特格喜白音,张青山. 蒙医基础理论的分子化研究设想[J].中国民族民间医药,2012,21(10):3-5.
[2]Wu Y, Garmire LX, Fan R. Inter-cellular signaling network reveals a mechanistic transition in tumor microenvironment. Integr Biol(Camb).2012 Nov19;4(12): 1478-86.
[3]Zhang Y, Daquinag AC, Amaya-Manzanares F, Sirin O, Tseng C, Kolonin MG.Stromal Progenitor Cells from Endogenous Adipose Tissue Contribute to Pericytes and Adipocytes That Populate the Tumor Microenvironment. Cancer Res. 2012 Oct 15;72(20): 5198-208.
[4]仲萍萍. 微环境对肿瘤细胞恶性生物学行为的影响[J].广东医学,2006,27(1):137- 139.
[5]Klingenberg, M. Uncoupling protein--a useful energy dissipator. J. Bioenerg. Biomembr. 1999;31, 419-430.
[6]Lenaz, G. Role of mitochondria in oxidative stress and ageing. Biochim. Biophys. Acta 1998;1366, 53-67.
[7]范平生. 肿瘤微环境对肿瘤免疫的影响[J]. 安徽医药,2005,9(9):641- 643.
[8]王宜宗,顾科. 肿瘤乏氧检测方法研究进展[J]. 肿瘤防治研究,2007,34(9):724- 726.
[9]刘锦蓉,叶松柏. 川芎嗪抗肿瘤转移作用及其机理[J]. 中国药理学与毒理学杂志,1993,7(2):149- 152.
[10]王 勉. 线粒体与肿瘤关系的研究进展[J]. 承 德 医 学 院 学报,2009,26(3):320-324.
[11]21. Zhen HZ, Dong ZH, She J.Modern Study of Traditional Chinese Medicine (中药现代化研究)[M]. Vol.4. Beijing: Xue Yuan Press, 1998.3166-3187.
[12]王 萍,汪丽燕。山栀对胆囊收缩的实验研究[J].安徽医学,1993,14(6):46.
[13]朱振家,钱之玉,陆莉华,等.栀子提取物京尼平苷和西红花苷利胆作用的研究[J]. 中草药,1999,30(11):841.
[14]董兰兰. 乏氧诱导因子促进肿瘤侵袭转移的研究进展[J]. 中国肿瘤生物治疗杂志,2006,(5):62- 63.
[15]Liu, D.Q., et al., Uncoupling protein-2 negatively regulates polymorphonuclear leukocytes .
[16]chemotaxis via modulating [Ca2+] influx. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2010. 30(3): p. 575-81.
[17]Tseng TH, HuangJM, ChuCY,et al.Crocetin protects against oxidation damage in rat primary hepatocytes[J]. Cnacer Lett, 1995,97:61-67.
[18]Gotoh M, Sakamoto M,Kanetaka K, et al. Overexpression of osteopontin in hepatocelluar carcinoma[J]. Pathol Int,2002,52: 19-24.
[19]Wu H, Haag D, Muley T. Tumor-microenvironment interactions studied by zonal transcriptional profiling of squamous cell lung carcinoma. Genes Chromosomes Cancer. 2012 Oct 17.
[20]Fleury C, Neverova M, Collins S, Raimbault S, Champigny O, Levi-Meyrueis C, Bouillaud F, Seldin MF, Surwit RS, Ricquier D, Warden CH. Uncoupling protein-2: a novel gene linked to obesity and hyperinsulinemia. Nat Genet. 1997; 15: 269-272.