奥希替尼的合成工艺改进

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以2-甲氧基-4-氟苯胺(2)为原料,用硝酸铵代替硝酸钾进行硝化反应得2-氟-4-甲氧基-5-硝基苯胺(3),进而与丙烯酰氯进行酰胺化反应得N-(2-氟-4-甲氧基-5-硝基)苯基-2-丙烯酰胺(4)。4与N,N,N-三甲基乙二胺进行亲核取代反应时,加入阻聚剂对羟基苯甲醚,成功地降低了副反应Michael加成反应的发生,得到N-[2-[[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基]-4-甲氧基-5-硝基]苯基-2-丙烯酰胺(5)。用锌粉、无水氯化钙代替Pd/C催化对5的还原反应,产物不经纯化直接与3-(2-氯嘧啶-
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